新冠病毒的3D模擬圖。https://phil.cdc.gov/Details.aspxCC BY-SA 4.0隨著新冠肺炎疫情的發(fā)展，關(guān)于新冠肺炎易感人群的討論正越來越多。一個廣受關(guān)注的問題是，亞洲人比歐美人更易感嗎？1月26日，上海同濟(jì)醫(yī)學(xué)院學(xué)者左為等人在預(yù)印本網(wǎng)站 bioRxiv 發(fā)表了一篇論文，指亞洲人的細(xì)胞中ACE2基因表達(dá)比白人和非裔美國人更高，表明亞洲人相比于其他人種可能對于新冠肺炎病毒更易感 [1]。一時間引起廣泛熱議。ACE2是控制細(xì)胞表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）的基因，此前已有科學(xué)家通過模擬蛋白質(zhì)的相互作用和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證明了ACE2是新冠病毒與人體細(xì)胞結(jié)合的受體 [2]。需要注意的是，左為等人的這項(xiàng)研究僅基于8個樣本的分析，而且其中只有一名亞洲男性。顯而易見，樣本量太小讓這一結(jié)論很難站得住腳。
2月5日，美國南卡羅來納大學(xué)阿諾德公共衛(wèi)生學(xué)院（Arnold School of Public Health）助理教授 Cai Guoshuai 發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站 medRxiv的另外一篇論文用更大樣本的分析，反駁了亞洲人對于新冠病毒更易感的說法 [2]。為了驗(yàn)證亞洲人是否對新冠病毒更加易感，Cai 利用不同數(shù)據(jù)庫中已有的數(shù)據(jù)集，分析了54位白人（采自TCGA數(shù)據(jù)集）和77位亞洲人（采自GSE40419數(shù)據(jù)集）肺部組織的RNA測序數(shù)據(jù)，以及60位亞洲人（采自GSE 19804數(shù)據(jù)集）和33位白人（采自GSE10072數(shù)據(jù)集）的表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)。這名研究者分析了種族與ACE2基因表達(dá)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞洲人和白人肺部組織中的ACE2基因表達(dá)沒有顯著差異。盡管不同人種對新冠病毒易感性是否相同仍待進(jìn)一步的研究，但Cai的研究結(jié)果表明，前述亞洲人比其他人種更易感的研究結(jié)論并不靠譜。我們也可以通過另一數(shù)據(jù)來參考，根據(jù)《時代》（Time）2月17日的報道，此前隔離在“鉆石公主”號郵輪上的3700人中，有454人新冠病毒檢測為陽性，感染率為12.3%；船上大約有400位美國人，其中至少有44人新冠病毒檢測為陽性，感染率為11%。[3]除了種族，Cai還分析了年齡、性別、吸煙狀態(tài)與ACE2基因表達(dá)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同性別和年齡組（大于60歲和小于60歲）的ACE2基因表達(dá)也沒有顯著差異。所有因素中，唯一存在顯著差異是吸煙狀態(tài)。
研究者發(fā)現(xiàn)在吸煙者的肺部組織中，ACE2基因表達(dá)顯著高于非吸煙者。
吸煙者和非吸煙者與ACE2基因的表達(dá)關(guān)系復(fù)雜
除了分析ACE2基因表達(dá)的影響因素，Cai還利用兩個單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)集，分析了不同人群ACE2基因的細(xì)胞表達(dá)差異。結(jié)果顯示，在吸煙者中，ACE2基因主要在杯狀細(xì)胞中表達(dá)；而在非吸煙者中，ACE2基因主要在棒狀細(xì)胞中表達(dá)，這意味著新冠病毒可能在吸煙者和非吸煙者中會感染不同的支氣管上皮細(xì)胞。綜合前面的分析，Cai認(rèn)為吸煙者尤其是曾經(jīng)有過吸煙史的人群可能更易受到新冠病毒的感染，且感染路徑可能與非吸煙者不同。因此，吸煙史在辨識易感人群方面可能能夠提供有價值的信息。但西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘研究員鄭厚峰認(rèn)為，此項(xiàng)研究的樣本量小，且不同組別之間不能相互驗(yàn)證，因此此論文提供的論據(jù)還不足以直接得出結(jié)論 “吸煙者和戒煙者更容易感染新冠病毒”，其研究結(jié)果只能僅供參考。
在論文中，Cai也強(qiáng)調(diào)了其研究存在一些局限。這項(xiàng)研究使用的數(shù)據(jù)來自患有肺腺癌患者的正常肺組織，可能與健康人的肺組織有所不同。其次，由于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集的樣本量較少，因此在討論多因素問題方面說服力有限。另外，盡管已有的研究表明ACE2是人體細(xì)胞與新冠病毒結(jié)合的受體，但目前仍不清楚ACE2是否是新冠病毒的唯一或主要受體。在接受《知識分子》采訪時，鄭厚峰認(rèn)為樣本量過小不足以支撐Cai這篇論文給出的結(jié)論，他同時給出了如下評論：此文下載了多個數(shù)據(jù)庫的ACE2基因表達(dá)數(shù)據(jù)，包括TCGA數(shù)據(jù)庫的RNA-seq數(shù)據(jù)54個歐洲人數(shù)據(jù)，GEO數(shù)據(jù)庫（GSE10072）33個歐洲人表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)，GEO數(shù)據(jù)庫（GSE40419）77個亞洲人RNA-seq數(shù)據(jù)，GEO數(shù)據(jù)庫（GSE19804）60個亞洲人表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)（全都是不吸煙的女性）。1）每個dataset樣本量小，在分組時，每一組的樣本量更小，特別是在分三組（吸煙，戒煙，不吸煙）和四組（吸煙，戒煙超過15年，戒煙小于15年，不吸煙）時候，有些組可能是個位數(shù)的樣本量（文中未給出每組樣本量）。而本文的主要結(jié)論來源于分組分析。2）共四個datasets，結(jié)論并不能相互驗(yàn)證。從GSE40419數(shù)據(jù)分析中可以看出，吸煙者的ACE2表達(dá)高于戒煙者，戒煙者高于非吸煙者；TCGA數(shù)據(jù)分析得出，戒煙者（特別是戒煙小于15年者）ACE2基因表達(dá)高于吸煙者和非吸煙者。而GSE10072數(shù)據(jù)分析沒有顯著性。3）就GSE40419數(shù)據(jù)分析與TCGA數(shù)據(jù)分析的結(jié)果不一致，作者試圖解釋，亞洲吸煙者比歐洲吸煙者的ACE2基因表達(dá)高，但是結(jié)果沒有顯著性差異。另外，這兩個數(shù)據(jù)雖然都是RNA-seq數(shù)據(jù)，但不同批次的數(shù)據(jù)可能有批次效應(yīng)。4）所以，論文結(jié)果 “戒煙者比非吸煙者ACE2表達(dá)高，亞洲人吸煙者比非吸煙者ACE2表達(dá)高” 是只有數(shù)十個樣本數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，而且沒有相互驗(yàn)證。另外，單純ACE2基因表達(dá)高是否易感病毒，病毒入侵細(xì)胞是否還有其他蛋白參與，還需機(jī)制研究。5）所以，此論文提供的論據(jù)還不足以直接得出結(jié)論：“吸煙者和戒煙者更容易感染新冠病毒”。研究結(jié)果僅供參考。
[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1.full
[2]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020107v2
[3]https://time.com/5785034/americans-covid-19-japan-cruise-ship/
