革命性麻醉藥物的曲折問世路
導(dǎo)語：2018年拉斯克?德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎授予約翰（伊恩）?貝爾德?格倫（John(Iain) Baird Glen），以表彰他發(fā)現(xiàn)了異丙酚——一種靜脈麻醉藥。這種麻醉藥具有快速起效，無殘留副作用的特點，目前在全球都得到了廣泛使用。
編譯 | 儲勤軍 徐薇
編輯 | 楊小慢
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拉斯克?德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎旨在表彰那些為推動醫(yī)學(xué)進步作出卓越貢獻的個人。2018年，阿爾伯特與瑪麗-拉斯克基金會將這一榮譽授予約翰（伊恩）?貝爾德?格倫博士, 以表彰他在麻醉實踐方面的貢獻。
格倫領(lǐng)銜開發(fā)了一種靜脈麻醉藥——異丙酚，這是麻醉界廣泛認(rèn)可的最具變革性的藥物；他還開發(fā)了標(biāo)準(zhǔn)化麻醉給藥的輸液系統(tǒng)，成為麻醉領(lǐng)域的另一突破性進展。這兩者的出現(xiàn)，讓人們對麻醉的精確性、安全性和耐受性有了更多信心和希望。
尋找全憑靜脈麻醉藥物
麻醉藥物的故事可以一直追溯到19世紀(jì)40年代，美國牙科醫(yī)生威廉姆. 莫頓等人在波士頓首次公開演示了在手術(shù)中使用乙醚進行全身麻醉成功地為麻醉狀態(tài)下的患者實施了手術(shù)，這是首次有文獻記載的實施麻醉的外科手術(shù)。其實早在1840年，Davy已經(jīng)觀察到氧化亞氮的鎮(zhèn)痛作用，Wells于1844年將其應(yīng)用于無痛牙科。在隨后半個多世紀(jì)里，全身麻醉的使用持續(xù)穩(wěn)步增長。
首次有文獻記載的實施麻醉的外科手術(shù)（圖源：Massachusetts General Hospital）
早期的麻醉幾乎完全依賴吸入麻醉劑，包括乙醚、氯仿和笑氣。但這些藥物具有明顯的缺點，如起效慢，意識恢復(fù)慢且術(shù)后常伴有不良反應(yīng)。此外，某些患者，如易患惡性高熱人群，在有些情況下并不適用吸入麻醉。迄今，吸入麻醉劑仍被廣泛用于麻醉維持，但通常會先給予靜脈麻醉劑以使患者更迅速地進入無意識狀態(tài)。
靜脈麻醉藥具有吸入麻醉藥無可比擬的優(yōu)點：起效更快。在20世紀(jì)30年代，梅奧診所的約翰?倫迪（John Lundy）首先將靜脈麻醉藥“硫噴妥鈉”應(yīng)用于臨床。在當(dāng)時，人們發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉靜脈注射液是一種強效的巴比妥類藥物，它的麻醉誘導(dǎo)迅速并且具有良好治療指數(shù)（安全性高），但代謝緩慢導(dǎo)致麻醉維持的效果并不好，并且多次使用硫噴妥鈉會顯著增加患者麻醉恢復(fù)時間和不良反應(yīng)的風(fēng)險。
硫噴妥鈉（圖源：wikimedia commons）
盡管硫噴妥鈉有明顯的缺陷，但因其具備能夠使患者快速喪失意識而不伴有興奮性不良反應(yīng)的特點，在整個20世紀(jì)60年代，它仍然是麻醉誘導(dǎo)的首選藥物，并且與新型吸入劑聯(lián)合使用，進行麻醉維持。與此同時，很多研究者都在尋找能夠?qū)嵤┤珣{靜脈麻醉的藥物。
格倫發(fā)現(xiàn)異丙酚
伊恩?格倫的創(chuàng)新生涯始于格拉斯哥大學(xué)的獸醫(yī)課題研究。1963年畢業(yè)后，格倫在內(nèi)羅畢大學(xué)當(dāng)了一年獸醫(yī)外科醫(yī)生。這時，他意識到自己的興趣是從事學(xué)術(shù)研究，而不是繼續(xù)做一名獸醫(yī)。1965年，他在母校的小動物外科系獲得了講師職位，這使得他有機會進行獸醫(yī)研究。
為了提升自己的教學(xué)能力，格倫攻讀了格拉斯哥大學(xué)皇家獸醫(yī)學(xué)院新創(chuàng)建的獸醫(yī)麻醉專業(yè)。期間，他接受了專業(yè)訓(xùn)練，不僅保證了教授獸醫(yī)麻醉課程的專業(yè)性，也最終改變了他畢生的研究興趣。格倫對研究幾種新開發(fā)的麻醉藥尤其感興趣，其中包括：阿法沙龍及其甾體混合物、鎮(zhèn)靜劑甲苯噻嗪和氟哌利多。最后，他把博士學(xué)位的研究重點轉(zhuǎn)向了可注射麻醉劑的藥理學(xué)研究。
1972年，格倫加入了英國帝國化學(xué)工業(yè)公司（ICI，后來兼并成為阿斯利康制藥公司），成為麻醉藥研究團隊的一員。該團隊旨在尋找一種與硫噴妥鈉的麻醉誘導(dǎo)速度相當(dāng)，但能夠快速代謝的藥物，從而在重復(fù)注射或輸注此藥來維持麻醉時不會發(fā)生蘇醒延遲。
盡管ICI的化學(xué)家正在生產(chǎn)和已知麻醉劑結(jié)構(gòu)類似的新型化合物，但格倫和當(dāng)時的化學(xué)家羅杰?詹姆斯意見一致——他們認(rèn)為應(yīng)該重新審視ICI現(xiàn)有的化合物。之前研究的一些化合物由于水溶性差（靜脈注射必備條件）而被中途摒棄。
“這是個進退兩難的窘?jīng)r，”格倫解釋道，“你需要一個脂溶性分子進入大腦，但化合物若是脂溶性，就不能溶于水溶液中，而尷尬的是血液又是親水性的?！?/p>
實現(xiàn)這一目的的一種方法是制備弱酸或堿的水溶性鹽，它能夠在血中解離成游離酸或堿。格倫領(lǐng)導(dǎo)的團隊最初專注于研究許多結(jié)構(gòu)多樣的弱有機堿，預(yù)計它們的非離子形式具有相對親脂性，但并沒有尋找到候選化合物。
幸運的是，格倫在格拉斯哥大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間研究的甾體麻醉藥，正是用一種名為“聚氧乙烯蓖麻油”的表面活性劑配置而成的，而聚氧乙烯蓖麻油能夠?qū)⒅苄苑肿尤苡谒芤骸Ｖ?，格倫和詹姆斯篩選出了2,6-二乙基苯酚。這種化合物具有麻醉活性，但是無論其麻醉效力，還是麻醉誘導(dǎo)速度都不足以與硫噴妥鈉抗衡。
然而，這一發(fā)現(xiàn)將他們的注意力轉(zhuǎn)向了一系列類似受阻酚類化合物，為相關(guān)的烷基取代酚的系統(tǒng)評估提供了一個線索。在這種思路的指導(dǎo)下，測試的前3個化合物中，2,6-二異丙基苯酚（異丙酚）就名列其中。
異丙酚（圖源：wikimedia commons）
這項尋找化合物的化學(xué)研究一直持續(xù)到1976年，研究人員對3000多種候選化合物進行了麻醉活性測試，包括300種酚類化合物，但是沒有發(fā)現(xiàn)一種化合物的效果優(yōu)于異丙酚。異丙酚能夠在保證藥效的同時，平衡對機體呼吸循環(huán)的影響。
早期的挑戰(zhàn)
異丙酚和硫噴妥鈉的治療指數(shù)相似，但比硫噴妥鈉更有優(yōu)勢：與硫噴妥鈉相比，異丙酚可以重復(fù)注射給藥而不延長恢復(fù)時間，沒有硫噴妥鈉產(chǎn)生的“宿醉”效應(yīng)。給予異丙酚的小鼠能夠在恢復(fù)意識3分鐘后保持平衡，而服用硫噴妥鈉的小鼠需要40分鐘以上達到相同的狀態(tài)。此外，異丙酚作用更強，術(shù)后惡心的風(fēng)險更低；并且由于異丙酚代謝迅速，在重復(fù)給藥期間，恢復(fù)潛伏期也更短。
盡管如此，格倫告訴《臨床調(diào)查雜志》，“要使公司相信異丙酚的價值并進行新藥開發(fā)，并不是容易的事情。”
ICI制藥公司對異丙酚的商業(yè)潛力的預(yù)測是悲觀的，但格倫堅信這個化合物擁有美好前景。
“我不得不去找技術(shù)主管談?wù)?，努力向他解釋異丙酚不是硫噴妥鈉的翻版。異丙酚由于代謝迅速，是一種可能會被更廣泛使用的藥物?！彼f道。
最終，他成功地讓公司相信，異丙酚更適合多種治療用途，包括：麻醉維持、ICU患者鎮(zhèn)靜和區(qū)域麻醉或局部麻醉聯(lián)合鎮(zhèn)靜。
由于純異丙酚是一種油劑，尋找合適的配方導(dǎo)致新藥劑的上市延遲了13年。在新藥開發(fā)的最初試驗中，他們將異丙酚溶解于聚氧乙烯蓖麻油，但這種配方并不理想。格倫和同事們利用豬模型進行了一系列的試驗，對含有聚氧乙烯蓖麻油的藥劑進行了系統(tǒng)的評估，發(fā)現(xiàn)聚氧乙烯蓖麻油是導(dǎo)致阿法沙龍、阿法多龍和其他藥物相關(guān)的類過敏反應(yīng)的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
他們隨后花了2年的時間尋找一種適合臨床使用的替代表面活性物質(zhì)的配方，最終將注意力轉(zhuǎn)向了乳劑。早期生產(chǎn)乳劑制劑的嘗試失敗了，但是隨著乳劑制造技術(shù)的改進，1981年生物學(xué)小組與肯特在醫(yī)藥部門達成協(xié)議，進行合作，重新開始乳劑制劑的開發(fā)工作。經(jīng)研究證實，利用含有大豆油和純化卵磷脂的配方來乳化異丙酚，不僅保留了異丙酚的理想性質(zhì)，而且在豬模型中具有良好的耐受性，這一結(jié)果使得該產(chǎn)品能夠進入臨床實驗階段。
格倫和同事們（圖源：THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION）
異丙酚臨床應(yīng)用開發(fā)
臨床試驗最初在比利時進行。但因為使用了以聚氧乙烯蓖麻油為基礎(chǔ)的配方，再加上用藥并無一致性，記錄也不完整，導(dǎo)致試驗結(jié)果有些混亂。
“一些早期的試驗結(jié)果真的很令人困惑，”格倫說，“我記得一次例會，我們以5票對4票決定繼續(xù)開發(fā)異丙酚。當(dāng)異丙酚沒有得到開發(fā)團隊各方廣泛支持的時候，（我們）有必要為了它而斗爭。”面對公司日益低落的熱情，格倫仍在堅持，他提出并成功地對異丙酚進行了乳劑配方的改進。
1983年，格倫從研究部門轉(zhuǎn)到醫(yī)療事務(wù)部，加入了斯塔克領(lǐng)導(dǎo)的小組，協(xié)助同事羅恩?斯塔克和凱蒂?霍普金斯對乳劑配方進行國際試驗和臨床藥理學(xué)研究。他對一些特殊患者群特別感興趣，包括頭、頸部或氣道需要手術(shù)的患者，以及易患惡性高熱人群。當(dāng)他們不便于使用吸入麻醉藥，或使用吸入麻醉藥會危及生命時，格倫便積極推動他們采用異丙酚進行麻醉維持。
隨后的臨床試驗取得了成功。1986年，異丙酚以得“普利麻（Diprivan）”這一商品名進入英國臨床市場，首次在麻醉誘導(dǎo)和麻醉短期維持中應(yīng)用。隨后美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）又批準(zhǔn)此藥可用于長期麻醉維持、重癥監(jiān)護鎮(zhèn)靜、用于兒童或區(qū)域麻醉鎮(zhèn)靜。
此時，商業(yè)化的技術(shù)也使得連續(xù)、實時的生理監(jiān)測成為可能，這些生理監(jiān)測正是我們現(xiàn)在麻醉期間和恢復(fù)期間監(jiān)護的標(biāo)準(zhǔn)。這些生理監(jiān)測結(jié)合藥代動力學(xué)， 有助于指導(dǎo)用藥，使藥物最大限度地發(fā)揮治療效果，并促進合理用藥。自20世紀(jì)60年代以來，藥代動力學(xué)模型的準(zhǔn)確度日益增加，并得到應(yīng)用，不斷完善著安全、有效的用藥指導(dǎo)。
隨著研究人員開始利用藥代動力學(xué)模型，開發(fā)用于最佳麻醉給藥的計算機算法，格倫覺察到提高異丙酚在外科手術(shù)中的應(yīng)用有了新契機。
他組織了一次全世界研究小組間的會議，以確定ICI是否應(yīng)該為異丙酚開發(fā)一種以藥代動力學(xué)模型為驅(qū)動的輸液設(shè)備。
“在會議結(jié)束時，我確信靶控輸注（target-controlled infusion，TCI），會讓靜脈麻醉的維持更加容易。我又花費了幾年的時間來說服ICI進行這一領(lǐng)域的開發(fā)?！彼f。
目標(biāo)控制輸注技術(shù)（TCI）于1981年被提出，是一種由計算機根據(jù)藥代動力學(xué)自動計算并控制輸注速率，從而實現(xiàn)所需麻醉深度的技術(shù)。
得普利麻（異丙酚）（圖源：藥械網(wǎng)）
之后，格倫與加文?肯尼和馬丁?懷特合作，負(fù)責(zé)TCI系統(tǒng)的開發(fā)和臨床評價。該系統(tǒng)基于異丙酚藥物代謝動力學(xué)，能夠安全地進行麻醉誘導(dǎo)和維持。1992年ICI同意開發(fā)得普利麻靶控輸注（Diprifusor TCI）模塊，該模塊可安裝在任何兼容的商用注射器輸液泵上，用來控制異丙酚在血液中達到目標(biāo)藥物濃度并促進調(diào)節(jié)麻醉深度, 以確保不同手術(shù)中的性能一致性。自1996年開始，得普利麻（異丙酚）和得普利麻輸注系統(tǒng)的商業(yè)營銷聯(lián)合，在全球范圍內(nèi)都得到了廣泛應(yīng)用。
格倫的創(chuàng)新杰作
伊恩.格倫對異丙酚廣泛應(yīng)用的預(yù)測是正確的：今天，異丙酚仍然是許多不同醫(yī)療操作（包括醫(yī)療檢查和手術(shù)）首選的麻醉藥物。盡管他指出異丙酚也有缺點，如部分患者的注射部位可能會疼痛以及原始的乳劑配方易受細菌污染，但整體來講，他對異丙酚的成功很滿意。
“異丙酚值得獲此殊榮，就麻醉恢復(fù)質(zhì)量而言，我認(rèn)為那些早期使用過硫噴妥鈉的異丙酚麻醉患者能切身感受到二者的差異?！彼f。
格倫也很樂觀認(rèn)為異丙酚將在麻醉實踐中得到進一步發(fā)展。一方面，得普利麻靶控輸注系統(tǒng)還未在美國獲批，但他認(rèn)為，伴隨異丙酚作為非專利藥物問世，接下來，相應(yīng)的設(shè)備很可能能夠在美國上市。另一方面，異丙酚的藥物代謝動力學(xué)研究仍在進行，尤其是針對兒科患者的研究，這些成果將會持續(xù)改善麻醉方式和患者預(yù)后。
格倫說，獲得拉斯克?德貝基獎是一項“巨大的榮譽和一個巨大驚喜，我認(rèn)為偶然收獲在最初的發(fā)現(xiàn)中起著重要作用。我明白我在尋找什么，我做的就是堅持不懈以及克服困難，努力讓藥物上市。其實，這個獎是屬于異丙酚的，它值得獲此榮譽。”
（圖源：THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION）
格倫認(rèn)識到異丙酚這種藥物的特性會帶來麻醉實踐的革命性變化。他堅持不懈地推動異丙酚的臨床開發(fā)，并將其擴展至多個治療領(lǐng)域，這是他的關(guān)鍵性創(chuàng)新。這種創(chuàng)新極大地改善了每年接受手術(shù)的數(shù)百萬人的全身麻醉質(zhì)量。由于這些對麻醉學(xué)革命性的貢獻，拉斯克基金會向伊恩.格雷博士頒發(fā)2018年拉斯克.德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎。
參考資料
[1] Elyse Dankoski. The 2018 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award recognizes John Baird Glen for the discovery of propofol. The Journal of Clinical Investigation. 2018 ;128(10):4198-4200. https://doi.org/10.1172/JCI124375.
[2] John Baird(lain) Glen. The Discovery and Development of Propofol Anesthesia: The 2018 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award. JAMA. 2018;320(12):1235-1236. doi:10.1001/jama.2018.12756
文章頭圖及封面圖片來源：KEVIN HACKERT/bigthink.com
