好消息 | 17種抗癌新藥進(jìn)入醫(yī)保，最大價格降幅超70%
撰文 | 菠蘿因子
今天一早就得到好消息，國家醫(yī)療保障局發(fā)文，17種抗癌藥物納入醫(yī)保。全文如下：
從8月17日國家醫(yī)保局宣布抗癌藥物納入醫(yī)保談判起，菠蘿就一直和大家關(guān)注著這一事件的最新進(jìn)展，相信現(xiàn)在大家最關(guān)心的就是價格，這次醫(yī)保談判的結(jié)果確實非常給力，很多藥物的降幅超過50%，最高達(dá)到71%，菠蘿特意整理了一份表格供大家參考：
（點擊圖片可放大閱讀）
關(guān)于這17個藥物，菠蘿之前曾經(jīng)逐一詳解，今天重新整理，將17種藥物按照適應(yīng)癥排序（肺癌，其它實體瘤，非實體瘤三類）。其中一些新藥我專門寫過，想了解詳情可以點擊每段介紹后的“延伸閱讀”。
肺 癌
1. 安羅替尼
從很多方面來看，安羅替尼和索拉非尼等都有相似之處。但安羅替尼適應(yīng)癥主要是非小細(xì)胞肺癌，軟組織肉瘤等。
對于非小細(xì)胞肺癌患者，一線和二線治療都比較明確，如果有敏感的EGFR或ALK突變等，就可以用靶向藥物，如果沒有，主流就是化療或免疫療法。但是對于晚期患者，化療和靶向藥一段時間后都會出現(xiàn)耐藥的情況，這時候通常就沒有什么好辦法了。安羅替尼的上市，給這些耐藥患者帶來了新希望。
安羅替尼針對非小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗結(jié)果，上個月剛發(fā)表在權(quán)威的《美國醫(yī)學(xué)會雜志.腫瘤學(xué)》上。研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼的中位總生存期比對照組更好（9.6個月 vs 6.3個月），中位無進(jìn)展生存期也更長（5.4個月 vs 1.4個月）
除了肺癌，安羅替尼在軟組織肉瘤上也開始展現(xiàn)一些療效。今年在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布的雙盲對照數(shù)據(jù)顯示，它作為二線用藥，對軟組織肉瘤有明顯的治療效果。
當(dāng)然，和其它多靶點藥物一樣，使用安羅替尼需要注意副作用。通常，靶點多的藥物起效范圍更廣，但副作用也更加復(fù)雜，需要嚴(yán)格監(jiān)控。必要的時候要做劑量調(diào)整甚至停藥。
下一步，希望安羅替尼能做更多的聯(lián)合用藥研究，尤其是和免疫藥物聯(lián)用。大分子抗血管生成藥（比如安維汀）和免疫藥物聯(lián)用已經(jīng)取得了一些積極效果，安羅替尼這種小分子抗血管生成的藥物，是否也能進(jìn)一步提高免疫療法效果，提高受益患者比例，延長起效時間？我們拭目以待。
參考文獻(xiàn):
Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Aug 9.
延伸閱讀
2. 奧希替尼
2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章顯示，泰瑞沙用于治療由于EGFR T790M突變而耐藥的肺癌患者，效果顯著好于化療藥?？陀^緩解率大幅提高（71%對31%），中位無進(jìn)展生存時間是10.1個月對4.4個月，而且顯著副作用比例小很多（23%對47%）。
2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表3期臨床試驗結(jié)果顯示，泰瑞沙用于一線治療EGFR敏感突變肺癌患者，顯著比一代藥物好。比如中位無進(jìn)展生存時間是18.9個月對10.2個月，提高了整整8.7個月，整體降低了54%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，同時副作用也要更小一些。
延伸閱讀
參考文獻(xiàn)：
1：Osimertinibin Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med.2018 Jan 11;378(2):113-125.
2：OsimertiniborPlatinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016
3. 克唑替尼
克唑替尼是精準(zhǔn)醫(yī)療的杰出代表，研發(fā)過程非常經(jīng)典，由于找對了最對癥的患者，臨床試驗速度驚人：2011年在美國被加速批準(zhǔn)上市，2013年就在中國上市，是從美國來到中國最快的抗癌藥物之一。值得一提的是，它的發(fā)明人之一是菠蘿好友，華裔科學(xué)家崔景榮博士。
2014年12月 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布3期臨床試驗結(jié)果證實，ALK融合突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌一線使用克唑替尼，效果顯著優(yōu)于常規(guī)化療?？陀^緩解率是74%對45%，而中位無進(jìn)展生存是10.9個月對7個月，同時其副作用也低于化療。
很多人只知道克唑替尼治療ALK陽性肺癌不錯，其實它對ROS1融合突變肺癌效果也很好，FDA也早已批準(zhǔn)了它上市治療這類患者。主要數(shù)據(jù)發(fā)表在2014年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，研究中客觀響應(yīng)率高達(dá)72%，中位無進(jìn)展生存達(dá)到19.2個月。這些數(shù)據(jù)和ALK融合突變肺癌的很像，也顯著好于歷史上肺癌患者使用化療的效果。
這個結(jié)果最近在中國患者身上也被證明，由吳一龍主任牽頭并于今年發(fā)表在權(quán)威刊物《臨床腫瘤學(xué)雜志》的研究發(fā)現(xiàn)，中國ROS1陽性患者使用克唑替尼后，客觀響應(yīng)率是72%，其它主要結(jié)果也和其它國家結(jié)果一致。下面這張瀑布圖非常驚艷。
延伸閱讀
參考文獻(xiàn)：
1：First-LineCrizotinib versus Chemotherapy in ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-2177
2：Crizotinib inROS1-rearranged non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 371:1963-1971,2014.
3：Phase II Study ofCrizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non–Small-CellLung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411.
4. 阿法替尼
阿法替尼是二代靶向藥物，屬于不可逆抑制劑，和1代的可逆性抑制靶向藥比如易瑞沙或凱美納相比，無論理論上還是臨床數(shù)據(jù)上，有展現(xiàn)出一些不同的地方。理論上，它抑制EGFR靶點活性更強，可以對付一些對一代耐藥的腫瘤，甚至是一代藥物無效的腫瘤。
臨床試驗數(shù)據(jù)也很有意思，比如它看起來能延長EGFR19號外顯子缺失突變患者的總生存期。2015年的《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志公布的3期臨床試驗結(jié)果顯示，和化療相比，阿法替尼把攜帶EGFR19號外顯子缺失突變患者的中位存活期延長了整整一年（33個月 vs 21個月）。但奇怪的是它對L858R突變患者卻沒有優(yōu)勢，為啥兩類EGFR突變患者用阿法替尼效果差別這么大，背后的科學(xué)還不是特別清楚。
阿法替尼也能治療部分對一代靶向藥效果不敏感的罕見EGFR突變，包括18號外顯子突變患者（尤其是G719x突變）。多個臨床報道顯示18號外顯子突變患者對阿法替尼敏感，可以考慮單獨使用，或者作為手術(shù)前的新輔助治療使用，幫助縮小腫瘤，提高手術(shù)成功率。
參考文獻(xiàn)：
1：Afatinib versuscisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma(LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from tworandomised, phase 3 trials. The Lancet Oncology. 16 (2): 141–51.
2：EGFR Exon 18Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity toAfatinib or Neratinib as Compared with First- or Third-Generation TKIs. ClinCancer Res. 21 (23): 5305–13.
5. 塞瑞替尼
塞瑞替尼最近剛剛在中國獲批上市！這個藥和我關(guān)系很近，不僅前老板李南欣博士是主要參與者，更重要的，這是我的好友Tom Marsilje博士親自合成的藥物。
塞瑞替尼在中國上市是用于二線治療，針對的是使用一代靶向藥物克唑替尼后出現(xiàn)進(jìn)展或不耐受的患者?？诉蛱婺嵊?013年在中國上市，效果很好，對75%左右ALK 突變肺癌患者有效。但它也面臨耐藥性問題，患者通常使用1年左右就會出現(xiàn)。
二代ALK靶向藥塞瑞替尼應(yīng)運而生！塞瑞替尼對ALK的抑制能力比一代藥物克唑替尼強很多，大約是20倍。加上塞瑞替尼能抑制新的ALK耐藥突變腫瘤細(xì)胞，因此它能逆轉(zhuǎn)耐藥。
2014年發(fā)表的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》論文顯示，塞瑞替尼能讓56%的耐藥患者腫瘤再次顯著縮小。
值得一提的是，塞瑞替尼能穿過血腦屏障，能顯著緩解腦轉(zhuǎn)癥狀。對克唑替尼耐藥的腦轉(zhuǎn)移患者中，使用塞瑞替尼后，腦轉(zhuǎn)移病灶的控制率達(dá)到65.3%！
延伸閱讀
參考文獻(xiàn)
1：Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2014 Mar 27;370(13):1189-97
2：Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity WithCeritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer PreviouslyTreated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol.2016 Aug 20;34(24):2866-73.
其它實體瘤
6. 維莫非尼
黑色素瘤是一種來源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。歐美黑色素瘤通常和喜歡暴曬有關(guān)，但中國發(fā)病原因更為復(fù)雜。在以往，中國患者基本都只能靠化療或干擾素治療，比如達(dá)卡巴嗪，效果不好。
對黑色素瘤的基因檢測提供了新的思路。研究發(fā)現(xiàn)，在中國患者中，大約1/4存在BRAF基因突變，最普遍的就是BRAF V600E。這個基因突變會導(dǎo)致細(xì)胞生長信號持續(xù)強勁，最終導(dǎo)致癌變。因此，使用能抑制BRAF基因的藥物，就可能控制癌細(xì)胞生長，達(dá)到更好的效果。維莫非尼等BRAF靶向藥就此出現(xiàn)。
維莫非尼由于效果明顯，比化療響應(yīng)率高很多倍，因此早在2011年就在美國上市。在針對BRAF V600E突變，晚期黑色素瘤患者的3期臨床試驗中，用藥一年的時候，84%用維莫非尼的患者還活著，化療組只有64%。更驚人的是，維莫非尼組有48%的患者腫瘤顯著縮小，而化療的有效率只有5%。
近年來，研究主要集中在維莫非尼的組合療法上，尤其是和MEK抑制劑（比如Cobimetinib，考比替尼）一起。BRAF和MEK屬于同一條信號通路，1+1>2，兩個靶向藥一起用的時候，效果比單獨使用維莫非尼更好。3期臨床試驗顯示，組合療法比維莫非尼單藥進(jìn)一步延長了無進(jìn)展生存期（12.3個月vs 7.2個月），其它關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括總生存期，客觀緩解率等，都是組合療法更好。
2015年，美國FDA批準(zhǔn)了維莫非尼和考比替尼的組合療法，用于治療晚期黑色素瘤。我們也期待這個組合能盡快在中國獲批。
參考文獻(xiàn)：
1：Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med2011;364:2507-2516
2：Combined Vemurafeniband Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867-1876
7. 西妥昔單抗
西妥昔單抗是針對EGFR蛋白的抗體藥物，能阻止EGFR信號通路活性，從而控制癌細(xì)胞生長。但是它和肺癌里常用的EGFR靶向藥物，比如易瑞沙和泰瑞沙，非常不同。
一方面，它是大分子抗體藥物，必須注射使用，而肺癌靶向藥物是小分子，可以口服。另一方面，西妥昔單抗雖然也是EGFR抑制劑，但它并不能有效抑制EGFR突變的癌細(xì)胞，這點和專門用于EGFR突變肺癌患者的靶向藥物完全相反。這些不同，既和兩類抑制劑迥然不同的起效機理有關(guān)，也和肺癌/結(jié)直腸癌細(xì)胞的生物學(xué)有關(guān)，這里就不展開了。
西妥昔單抗的使用越來越精準(zhǔn)。它最開始被批準(zhǔn)用于所有的晚期結(jié)直腸癌患者，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，它對有些患者有效，但對有些患者完全無效，而且看起來和EGFR基因本身表達(dá)與否無關(guān)，那到底是為啥呢？
隨著科研進(jìn)步，尤其是基因檢測的普及，科學(xué)家終于發(fā)現(xiàn)，原來和另一個基因KRAS有關(guān)。如果結(jié)直腸癌細(xì)胞攜帶KRAS基因突變，那它的生長就完全不依賴EGFR信號通路，因此西妥昔單抗這種EGFR抑制劑就完全無效。相反，如果它沒有KRAS突變，那EGFR信號通路通常就比較重要，西妥昔單抗配合其它藥物聯(lián)合治療就可能起效。
臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表在2008的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，從下面的生存曲線可以明顯看出西妥昔單抗對有沒有KRAS突變的結(jié)直腸癌患者效果是截然不同的。
正因為如此，2009年，F(xiàn)DA修訂了西妥昔單抗的使用標(biāo)準(zhǔn)：只用于無KRAS基因突變的癌癥治療。這是歷史上第一個針對非藥物靶點的基因檢測來指導(dǎo)癌癥用藥的案例。
延伸閱讀
參考文獻(xiàn)：
K-rasMutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer. N Engl JMed 2008; 359:1757-1765
8. 瑞戈非尼
瑞戈非尼在美國被批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌（2012年），胃腸間質(zhì)瘤（2013年）和肝癌（2017年）。
作為新一代多靶點抑制劑，它抑制的靶點功能非常廣，能同時調(diào)節(jié)多個重要的腫瘤功能，包括新血管生成（靶點為VEGFR，TIE2等），腫瘤生長（靶點為KIT，BRAF等），腫瘤微環(huán)境維持（靶點為PDGFR，F(xiàn)GFR等）。
和單靶點藥物比起來，這類多靶點藥物通常受益患者人群更廣，比如這個藥在結(jié)直腸癌，胃腸間質(zhì)瘤和肝癌中都展現(xiàn)出了不錯效果，但一般副作用也會更強，臨床使用的時候需要留意。
晚期結(jié)直腸癌的治療一直選擇不多，除了化療，就是抗血管生成藥物（比如貝伐單抗），EGFR野生型患者還可以選擇對應(yīng)的抗體藥物（比如西妥昔單抗）。2013年《柳葉刀》報道了瑞戈非尼的3期臨床試驗結(jié)果，顯示對標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥的患者，接受瑞戈非尼后，延長了中位總生存期（6.4個月 vs 5個月）。這是少見的能延長耐藥結(jié)直腸癌患者生存時間的藥物。
2017年，瑞戈非尼在肝癌中也取得了好消息。索拉非尼是肝癌的一線用藥，但患者一段時間后通常都會耐藥，這個時候治療就很難了。大家雖然一直在嘗試各種藥物，但從來沒有在大規(guī)模臨床試驗中成功的。直到2017年，瑞戈非尼成了歷史上第一個被證明能延長索拉非尼耐藥患者生命的藥物，也成了10多年來第一個獲批的肝癌新藥。它的3期臨床試驗也發(fā)表在《柳葉刀》上，中位生存期，瑞戈非尼組是10.6個月，而對照安慰劑組是7.8個月。
延伸閱讀
參考文獻(xiàn)
1：Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectalcancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.
2：Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed onsorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
9. 注射用奧曲肽微球
奧曲肽是人工改造天然生長抑素的衍生物，其生理作用與天然生長抑素相似，包括抑制生長激素功能，抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰島素的分泌，減少內(nèi)臟血流量，降低胃腸道運動，等等。胃腸胰分泌腫瘤會分泌出各種各樣的激素，帶來很多臨床癥狀，使用奧曲肽，雖然并不直接殺死癌細(xì)胞，但能顯著緩解分泌腫瘤帶來的各種癥狀，有些時候也是可能救命的。
早在90年代，奧曲肽就開始應(yīng)用于臨床就已經(jīng)出現(xiàn)，因此積累的大量的數(shù)據(jù)，這里僅僅舉一些例子。
血管活性腸肽瘤，它會過量產(chǎn)生血管活性腸肽（VIP），導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉。奧曲肽能緩解腹瀉，從而提高患者的生活質(zhì)量。
胰高糖素瘤，具有特征性的壞死游走性皮疹，多數(shù)患者使用奧曲肽后能得到顯著改善。
胃泌素瘤，會產(chǎn)生慢性胃泌素，它會刺激胃酸分泌過多，從而引起反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍。使用奧曲肽（經(jīng)常與H2受體拮抗劑聯(lián)合使用），能緩解一大半患者的胃酸分泌過多，改善臨床癥狀。
生長激素釋放因子腺瘤，一種罕見的能大量分泌生長激素釋放因子的腫瘤。病人會出現(xiàn)肢端肥大癥。使用奧曲肽能緩解癥狀，甚至讓增大的垂體縮小。
那啥是奧曲肽微球呢？簡單的說，它屬于長效奧曲肽。奧曲肽與其他多肽藥物一樣，在體內(nèi)半衰期非常短，按小時計，因此，要起效就必須一天注射三次。由于它需要長期用藥，每天去醫(yī)院打三針的話，患者依從性很差！
為了解決這個問題，諾華制藥開發(fā)出了奧曲肽微球。微球?qū)儆趧?chuàng)新劑型的一種，它能幫助延長藥物半衰期，提高藥物效果，增強藥物靶向性，降低副作用等。奧曲肽微球也不例外，它極大提高了奧曲肽的半衰期，讓給藥周期，從一天3次，延長到了4周1次，也就是一個月只需要打一針，優(yōu)勢不言而喻！
奧曲肽微球因此成為了一個重磅藥物，2016年全球銷售額達(dá)到16億美金，僅在中國就近億元！但它一萬塊一支的價格，讓中國老百姓承受起來壓力巨大，如果能通過醫(yī)保談判大幅降價，對急需此類藥物的患者將是巨大的福音。
10. 阿昔替尼
《柳葉刀》2011年發(fā)表3期臨床試驗結(jié)果顯示，作為二線治療，阿昔替尼和索拉非尼相比，無進(jìn)展生存時間更長（6.7個月對4.7個月）。對一線治療用細(xì)胞因子療法的患者效果尤其好，不過要注意控制副作用。
參考文獻(xiàn)：Comparative effectiveness of axitinibversus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3trial. Lancet. 2011 Dec 3; 378(9807):1931-9.
11. 舒尼替尼
12. 培唑帕尼
這倆藥無論作用機理，適應(yīng)癥或是臨床效果都很像，因此就一起介紹了。
我們都知道，腫瘤細(xì)胞是生長很快的，這過程需要大量的養(yǎng)料，包括氧氣，葡萄糖，蛋白質(zhì)等等。養(yǎng)料哪里來呢？和身體其它器官一樣，主要來自血液循環(huán)。因此，伴隨著腫瘤生長，就必須不斷有新的血管生成，才能把氧氣，養(yǎng)料等必備資源源源不斷地輸送到腫瘤組織。舒尼替尼和培唑帕尼這樣的抗血管生成靶向藥，能抑制新血管生成，從而控制腫瘤生長。由于腎癌對新血管特別依賴，目前舒尼替尼和培唑帕尼主要戰(zhàn)場就是腎癌治療。
舒尼替尼優(yōu)先上市。2007年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的國際3期臨床試驗結(jié)果顯示，舒尼替尼的中位無進(jìn)展生存期是11個月，而當(dāng)時的標(biāo)準(zhǔn)療法干擾素只有5個月。目前，舒尼替尼是國內(nèi)外指南一致推薦的晚期腎癌一線治療用藥。
培唑帕尼來得晚一點，但同樣效果顯著，數(shù)據(jù)同樣發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。它完勝干擾素，生存期和舒尼替尼不相上下，同時還展示了一些特別的優(yōu)勢，比如疲乏、手足綜合征和血小板減少等副作用更少。這讓它可以連續(xù)口服給藥，中間無需停藥，因而讓用藥更加便捷，患者依從性更高。
延伸閱讀
參考文獻(xiàn)
1：Sunitinib versusinterferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan11;356(2):115-24.
2：Pazopanib versusSunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369:722-731
非實體瘤
13. 伊布替尼
B細(xì)胞是身體里的警察，是抗體的來源。我們對抗很多疾病，尤其是細(xì)菌病毒感染，都離不開它。但是，如果B細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞開始不受控制地生長，也會引起癌癥。
經(jīng)過幾十年的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這樣的癌細(xì)胞，無論生長還是轉(zhuǎn)移都非常依賴一個叫BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）的蛋白。為了控制癌細(xì)胞，伊布替尼這樣的BTK靶向藥應(yīng)運而生。
在臨床試驗中，伊布替尼在多種B細(xì)胞癌癥中都取得了良好效果。比如，用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的時候，完爆了當(dāng)時的標(biāo)準(zhǔn)療法：化療。新藥組的患者98%都存活了超過兩年，整體來看，它讓患者疾病進(jìn)展或死亡的概率下降了84%！
當(dāng)初下面這個生存曲線圖被展示的時候，眾人都震驚了！
除了伊布替尼，目前還有其它的BTK抑制劑正在開發(fā)，包括國內(nèi)知名企業(yè)百濟(jì)神州的Zanubrutinib（代號BGB-3111），效果也非常好，有些指標(biāo)甚至超過了伊布替尼。毫無疑問， BTK抑制劑是過去幾年血液癌癥領(lǐng)域革命性的重大突破，給患者帶來了全新希望。
參考文獻(xiàn)：
Ibrutinib as Initial Therapy for Patientswith Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2015; 373:2425-2437
14. 注射用阿扎胞苷
阿扎胞苷之所以能殺死癌細(xì)胞，是因為它和DNA的重要成分“胞嘧啶”長得很像，屬于胞嘧啶類似物。癌細(xì)胞高速生長的時候需要合成DNA，而這個時候，阿扎胞苷能像間諜一樣，冒充胞嘧啶直接插入新合成的DNA中。但假的畢竟是假的，插入了阿扎胞苷的DNA是無法正常工作的，這就會導(dǎo)致DNA和RNA的進(jìn)一步合成受到抑制，細(xì)胞功能受損，最終引起細(xì)胞死亡。
支持阿扎胞苷效果的3期臨床試驗結(jié)果有好幾個，比如2009年的《柳葉刀.腫瘤學(xué)》上，一個針對中危/高危骨髓增生異常綜合癥患者的大型試驗中，維達(dá)莎歷史上第一次顯著延長了此類患者的中位總生存期！維達(dá)莎組是24.5個月，而傳統(tǒng)療法組（包括支持護(hù)理、低劑量阿糖胞苷或高劑量化療）組的中位總生存期僅為15個月。在2年的時候，維達(dá)莎組有51%的患者還活著，但對照組只有26%。
所以，只要用對地方，化療藥是有效的，千萬別聽謠言，不分青紅皂白就說化療死得更快，甚至直接放棄治療了！
參考文獻(xiàn):
Efficacyof azacitidine compared with that of conventional care regimens in higher-riskmyelodysplastic syndromes: A randomised, open-label, phase III study LancetOncol 10: 223– 232,2009
15. 伊沙佐米
多發(fā)性骨髓瘤是一種主要在老年人中出現(xiàn)，極易被誤診的血液癌癥類型。伊沙佐米的出現(xiàn)，讓多發(fā)性骨髓瘤的混合治療方案（來那度胺+地塞米松+伊沙佐米）首次實現(xiàn)了全口服，不再需要常去醫(yī)院輸液了。這讓用藥方式簡化很多，增加了患者依從性。
2016年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表3期臨床試驗結(jié)果，顯示伊沙佐米+來那度胺+地塞米松的組合療法，療效顯著好于當(dāng)時的標(biāo)準(zhǔn)療法（來那度胺+地塞米松），比如客觀緩解率更高（78% vs 72%），非常顯著緩解比例更高（48% vs 39%），而且加入伊沙佐米沒有增加顯著副作用比例。
值得一提的是，在中國單獨進(jìn)行的試驗顯示加入伊沙佐米后，患者中位生存期達(dá)到25.8個月，標(biāo)準(zhǔn)療法只有15.8個月。
延伸閱讀
又一個抗癌新藥在中國加速上市！適應(yīng)癥，效果，價格詳解！
參考文獻(xiàn)：Oral Ixazomib, Lenalidomide, andDexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;374:1621-34.
16. 尼洛替尼
作為二代Bcr-Abl靶向藥物，屬于大名鼎鼎的伊馬替尼（格列衛(wèi)）的升級版，沒錯，就是電影《我不是藥神》里面的那個藥。格列衛(wèi)對攜帶Bcr-Abl融合突變的慢粒白血病整體效果很好，但有一些患者會因為基因出現(xiàn)新突變而耐藥，還有一些患者對格列衛(wèi)不耐受，因而還需要新藥。
科學(xué)家根據(jù)格列衛(wèi)的弱點進(jìn)行了改進(jìn)，從而生產(chǎn)出了尼洛替尼。在臨床前試驗中，它抑制靶點的能力比格列衛(wèi)強10倍以上，而且33種導(dǎo)致格列衛(wèi)的耐藥新突變中，尼洛替尼對32種依然有效。
臨床試驗也證明了這一點，2006年發(fā)表的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，尼洛替尼確實成功幫助緩解了很多對格列衛(wèi)耐藥的患者。
因此，它2007年就被FDA批準(zhǔn)上市，是目前治療對一線治療（包括格列衛(wèi)）已經(jīng)耐藥或不耐受的慢粒白血病患者的主要選擇。
參考文獻(xiàn)：
Nilotinib in imatinib-resistant CML andPhiladelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51.
17. 培門冬酶
培門冬酶是左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）的升級版。左旋門冬酰胺酶來自大自然，它的抗癌效果已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了60年，主要用于治療兒童和成人急淋白血病，這類白血病在青少年和兒童中發(fā)病率較高，占15歲以下兒童白血病的 70%以上 。
其作用機理簡單而言是“餓死癌細(xì)胞”。急淋白血病細(xì)胞快速生長中需要門冬酰胺來合成蛋白質(zhì)，但它自己不能合成門冬酰胺，主要依賴從血漿中獲取。而左旋門冬酰胺酶是細(xì)菌中提取的一種酶，專門降解門冬酰胺。因此，對患者使用左旋門冬酰胺酶，可以顯著降低血漿中的門冬酰胺濃度，白血病細(xì)胞無法獲得足夠營養(yǎng)，因此就“餓死了”。
但天然的左旋門冬酰胺酶有一些不太理想地方。比如，由于它是來自大腸桿菌的一種蛋白，對身體而言是外來物，很可能引起過敏類免疫反應(yīng)，帶來副作用或失去療效。同時它在血漿中半衰期短，不久就沒了，因此需要多次反復(fù)給藥，患者在醫(yī)院時間長，不太方便。為了降低免疫原性，延長半衰期，藥廠對左旋門冬酰胺酶做了化學(xué)修飾，因而產(chǎn)生了培門冬酶（PEG-Asp）。
最近有研究者整理匯總了歷史上使用培門冬酶的幾十個臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果也證明了它的有效性。整體而言，標(biāo)危急淋白血病患者使用含培門冬酶的化療組合，5年總生存率高達(dá)97.4%，高?；颊咭灿?5.5%。這些數(shù)據(jù)都優(yōu)于使用天然左旋門冬酰胺酶的情況。
延伸閱讀
參考文獻(xiàn)：
Systematic Literature Review Evidence ofPegaspargase for Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 2016128:5155;
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