吳家睿：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，應(yīng)該叫精確醫(yī)學(xué)更好
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導(dǎo)讀：
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和精確醫(yī)學(xué)，雖然只有一字之隔，但是在研究者眼里，二者內(nèi)涵上相去甚遠(yuǎn)。精確醫(yī)學(xué)不是簡(jiǎn)單地尋找個(gè)體間的差異，而是盡可能地綜合個(gè)體身上獲取的各種信息，以形成針對(duì)該個(gè)體復(fù)雜問題的整體解決方案；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則通常希望通過比較不同個(gè)體的有關(guān)信息，從而能夠找到關(guān)鍵的不同點(diǎn)，配置出不同的“鑰匙”。
撰文 | 吳家睿（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員）
責(zé)編 | 葉水送
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“Precision Medicine”是美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬2015年年初在美國(guó)國(guó)會(huì)發(fā)表國(guó)情咨文報(bào)告時(shí)倡導(dǎo)的一個(gè)醫(yī)學(xué)新觀點(diǎn)。這個(gè)新觀點(diǎn)不僅受到美國(guó)醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界的高度關(guān)注，而且遠(yuǎn)渡重洋，在中國(guó)社會(huì)各界也產(chǎn)生了轟動(dòng)效應(yīng)。
作為一個(gè)外來術(shù)語，目前國(guó)內(nèi)有兩種翻譯：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“精確醫(yī)學(xué)”?，F(xiàn)在如果上百度網(wǎng)站搜索，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”條目下找到大約130萬個(gè)結(jié)果，而“精確醫(yī)學(xué)”條目下找到大約70萬個(gè)結(jié)果。一種常見的觀點(diǎn)是，這兩種譯法在表達(dá)英文詞義方面沒有什么區(qū)別，基本等價(jià)。
事實(shí)上，百度網(wǎng)站上這兩個(gè)詞就經(jīng)常被混用，筆者和其他一些作者也曾在其介紹“Precision Medicine”的文章中不加區(qū)別地使用這兩種術(shù)語[1]。隨著對(duì)這個(gè)新觀點(diǎn)進(jìn)一步深入思考，筆者認(rèn)識(shí)到，雖然“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“精確醫(yī)學(xué)”只有一字之差，但二者的內(nèi)涵卻有“千里”之遠(yuǎn)。
1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)到底有多“準(zhǔn)”？
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”專版曾有這樣一段編者按：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種根據(jù)每位患者的個(gè)體特征‘量身定制’的治療方法，隨著傳統(tǒng)藥物開發(fā)途徑的不斷枯竭，基于個(gè)人基因或環(huán)境的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將引領(lǐng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入‘針尖’時(shí)代”。把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)比喻為“針尖”，形象地反映了一種對(duì)“Precision Medicine”的普遍理解；也就是說，“精準(zhǔn)”關(guān)注的是一個(gè)“點(diǎn)”，找到那個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就能夠解決問題。有人這樣描述：“用基因測(cè)序的方法找到癌癥患者基因突變的靶標(biāo)，再輔以有針對(duì)性的化療藥物進(jìn)行‘精確打擊’，然后通過療效監(jiān)控標(biāo)志物精準(zhǔn)跟蹤治療效果，以便隨時(shí)調(diào)整治療方案，這就是現(xiàn)在典型的精準(zhǔn)醫(yī)療治療腫瘤的全過程”[2]。
?美國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃是建立在基因檢測(cè)的基礎(chǔ)上，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。來源：bostonglobe.com
我們要問，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”究竟應(yīng)該 “準(zhǔn)” 到什么程度？或者說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)如果采用“針尖式”的解決方案來抗擊腫瘤等復(fù)雜性疾病，那么這個(gè)“針尖”應(yīng)該有多“細(xì)”？目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究者認(rèn)為，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的特點(diǎn)就是開展個(gè)性化治療。這個(gè)觀點(diǎn)有其合理的一面。
傳統(tǒng)的腫瘤藥物治療方法主要是化療，即采用具有很強(qiáng)細(xì)胞毒性的化學(xué)藥物，專門攻擊增殖速度較快的腫瘤細(xì)胞。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生通常是按照標(biāo)準(zhǔn)的指南制定這些化療藥物的規(guī)范化治療方案，很少考慮患者個(gè)體間差異。
隨著基因檢測(cè)等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的藥物治療逐漸從化療模式進(jìn)入到靶向治療時(shí)代；這些藥物往往針對(duì)一個(gè)特定的基因，例如貝伐珠單抗能夠與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合，使其不能促進(jìn)腫瘤新生血管的生長(zhǎng)；有的靶向藥物甚至針對(duì)攜帶有特定基因突變的腫瘤進(jìn)行治療，例如靶向藥物吉非替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），美國(guó)藥監(jiān)部門2013年批準(zhǔn)該藥作為攜帶一種特定的EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌患者的一線藥物。因此，同樣是非小細(xì)胞肺癌患者，如果攜帶有這種特定的EGFR激活突變，就可以采用吉非替尼進(jìn)行靶向治療；如果沒有攜帶這個(gè)特定的突變，則不能用吉非替尼進(jìn)行治療。
隨著測(cè)序能力的顯著提升和費(fèi)用的迅速降低，研究者已經(jīng)可以開展腫瘤組織里單個(gè)細(xì)胞的基因組或轉(zhuǎn)錄組分析。2016年美國(guó)《科學(xué)》雜志刊發(fā)了一篇文章，報(bào)道了19個(gè)黑色素瘤患者近5000個(gè)單細(xì)胞的RNA表達(dá)的測(cè)序結(jié)果，發(fā)現(xiàn)各個(gè)細(xì)胞之間的RNA表達(dá)譜有著很大的差異，意味著每個(gè)腫瘤細(xì)胞所處的時(shí)空微環(huán)境對(duì)其基因表達(dá)的調(diào)控作用是不一樣的[3]。這項(xiàng)研究工作表明，測(cè)量精度已經(jīng)從個(gè)體水平進(jìn)入到單細(xì)胞水平。這不正是體現(xiàn)了人們所追求的目標(biāo)：“針尖”已經(jīng)變得越來越“細(xì)”！但是，有一點(diǎn)不要忘了，測(cè)量精度和差異性往往是高度相關(guān)的，對(duì)樣本的分析精度越高，不同樣本之間顯現(xiàn)的差異性就越多。當(dāng)“精準(zhǔn)”到量子水平，人們看到了基本粒子是“測(cè)不準(zhǔn)”的；而當(dāng)“精準(zhǔn)”達(dá)到單細(xì)胞水平時(shí)，人們?cè)谀[瘤患者身上將看到什么？
2 腫瘤組織內(nèi)存在高度異質(zhì)性
研究人員很早就認(rèn)識(shí)到，腫瘤患者間廣泛存在著個(gè)體差異（Inter-tumor heterogeneity）。近年來，隨著研究技術(shù)進(jìn)入到了單細(xì)胞水平，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，腫瘤組織的內(nèi)部差異（Intra-tumor heterogeneity）是一個(gè)更普遍、更復(fù)雜的病理現(xiàn)象。英國(guó)《自然》雜志2014年報(bào)道了一項(xiàng)腫瘤組織的單細(xì)胞研究工作：研究者利用他們研發(fā)的測(cè)序技術(shù)，分析了同一個(gè)乳腺癌組織的50個(gè)腫瘤細(xì)胞的基因組序列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒有兩個(gè)腫瘤細(xì)胞的基因組序列是一樣的[4]。
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院在2006年啟動(dòng)了一項(xiàng)名為“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的項(xiàng)目，通過該項(xiàng)目的實(shí)施，已在肺癌、乳腺癌等50種癌癥的上萬個(gè)樣本中發(fā)現(xiàn)了近1千萬種遺傳變異。但是，這些反映出腫瘤患者個(gè)體差異的遺傳突變與腫瘤組織內(nèi)部的遺傳異質(zhì)性相比，只不過是冰山之一角。
中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所的科研人員2015年在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表的一篇文章中指出，腫瘤組織內(nèi)部的遺傳突變數(shù)量可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人們的想象[5]。該研究團(tuán)隊(duì)在一個(gè)直徑大約為3.5厘米的肝癌組織切片的不同位置上，提取了近300個(gè)樣品進(jìn)行測(cè)序分析，并利用群體遺傳學(xué)理論進(jìn)行計(jì)算，得到了一個(gè)令人吃驚的估計(jì)值：在這個(gè)肝癌切片上可能有上億個(gè)遺傳突變，比以往的突變估算值高了數(shù)千倍；而且這些突變?cè)谶@個(gè)切片的不同肝癌細(xì)胞中的分布是不一樣的[5]。
腫瘤組織內(nèi)的遺傳異質(zhì)性使得腫瘤的靶向治療變得更為復(fù)雜。西妥昔單抗是抑制EGFR活性的靶向藥物，通常用于治療結(jié)直腸癌。研究發(fā)現(xiàn)，原癌基因KRAS是EGFR信號(hào)通路下游的效應(yīng)分子；如果KRAS基因突變，其編碼的異常蛋白會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且不受上游EGFR信號(hào)影響。因此，臨床指南規(guī)定，西妥昔單抗通常適用于KRAS基因野生型結(jié)直腸癌患者，而不適用于KRAS基因突變型患者。但是，美國(guó)研究者不久前分析了一例結(jié)直腸癌患者的手術(shù)樣本，發(fā)現(xiàn)在同一個(gè)腫瘤組織樣本上既存在野生型KRAS基因的細(xì)胞，又存在突變型的細(xì)胞。在這樣相互沖突的臨床情況中，醫(yī)生用還是不用西妥昔單抗？我們看到，在解決了原來的不確定性時(shí)又產(chǎn)生了新的不確定性。
傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)關(guān)注點(diǎn)是疾病，一種病一種療法?，F(xiàn)在流行的“循證醫(yī)學(xué)” （Evidence-based medicine, EBM）最能反映這種策略，即通過大規(guī)模人群樣本的臨床研究，找到排除了個(gè)體差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，然后提出相應(yīng)的診療方法。而今天人們已經(jīng)從關(guān)注疾病推進(jìn)到關(guān)注個(gè)體——即使是同一種病的不同個(gè)體，也應(yīng)該考慮給予不同的療法。倡導(dǎo)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的人士正是把“精準(zhǔn)”的尺度放在個(gè)體水平；在他們看來，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的任務(wù)就是為每一位患者定制一把特定的 “鑰匙” 。但是，很少有人討論“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”如何解決個(gè)體內(nèi)部的異質(zhì)性問題。筆者認(rèn)為，這種有意或無意忽略個(gè)體內(nèi)部異質(zhì)性現(xiàn)象反映了倡導(dǎo) “精準(zhǔn)” 人士的思想深處仍然處在還原論觀點(diǎn)指導(dǎo)之下：要解決不同患者的問題，只需要要找到?jīng)Q定不同患者的關(guān)鍵基因或蛋白質(zhì)。此外，這種忽略也許暗示了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的倡導(dǎo)者在面對(duì)個(gè)體內(nèi)部異質(zhì)性挑戰(zhàn)時(shí)的無能為力。
3 精確醫(yī)學(xué)所提倡的個(gè)體全局觀
眾所周知，個(gè)體形成腫瘤等復(fù)雜性疾病的過程涉及到多種遺傳因素和環(huán)境因素，涉及到這些因素之間復(fù)雜的相互作用。在筆者看來，要認(rèn)識(shí)和抗擊復(fù)雜性疾病，應(yīng)該采用系統(tǒng)論觀點(diǎn)指導(dǎo)下的精確醫(yī)學(xué)策略?！熬_”一詞的含義就是對(duì)個(gè)體進(jìn)行全局性的綜合判斷，從而盡可能完整地認(rèn)識(shí)和把握復(fù)雜的病理現(xiàn)象。
近年來，腫瘤診治實(shí)踐倡導(dǎo)一種新型的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式（Multidisciplinary team，MDT），即由腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、介入科、放療科、影像科、病理科等不同科室的醫(yī)生在一起，同時(shí)圍繞著一個(gè)腫瘤病人進(jìn)行病情診斷和討論，并制定出針對(duì)該病人的一套臨床治療方案?？梢哉f，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式就是精確醫(yī)學(xué)的雛形。這種模式從不同的角度提取和分析病人的各種臨床信息，并形成對(duì)于患者病情的全局性判斷。在某些情況下也許兩個(gè)患者之間存在明顯的差別，但綜合分析后仍然給予一樣的治療方案。也就是說，個(gè)性化治療不能簡(jiǎn)單地等同于差異化治療！
“精確醫(yī)學(xué)”與“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”有一個(gè)理念上的重大差別，前者不是簡(jiǎn)單地尋找個(gè)體間的差異，而是盡可能地綜合從單個(gè)個(gè)體身上獲取的各種信息，以形成針對(duì)該個(gè)體復(fù)雜問題的整體解決方案；后者則通常希望通過比較不同個(gè)體的有關(guān)信息能夠找到關(guān)鍵的不同點(diǎn)，從而配置出不同的“鑰匙”。
參考文獻(xiàn)
[1] 吳家睿.建立在系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué).生命科學(xué), 2015, 27(5):558–563.
[2] 袁冰.復(fù)雜性科學(xué)視野下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué).醫(yī)學(xué)與哲學(xué), 2015, 36(12A):3–6.
[3] Tirosh I, Izar B, Prakadan S M, et al. Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq. Science, 2016, 352(6282):189–196.
[4] Wang Y, Waters J, Leung M L, et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing. Nature, 2014, 512(7513):155–160.
[5] Ling S, Hu Z, Yang Z, et al. Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cell evolution. PNAS, 2015, 112(47):E6496–E6505.
本文原載微信公眾號(hào)《吾家睿見》，《知識(shí)分子》獲授權(quán)刊發(fā)，略有修訂。
