邁向精確醫(yī)學(xué)時(shí)代，真實(shí)世界證據(jù)不容忽視 | 解讀
電子健康檔案是真實(shí)世界證據(jù)重要的組成部分，圖片來(lái)自experian.com
導(dǎo)讀：“真實(shí)世界證據(jù)”是當(dāng)前國(guó)際上提出的一個(gè)新概念，主要指從日常醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程的有關(guān)信息中提取的數(shù)據(jù)。真實(shí)世界證據(jù)目前已被美國(guó)政府確定為臨床試驗(yàn)證據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)，用于藥品和醫(yī)療器械的審批決策。由于真實(shí)世界證據(jù)來(lái)自多種臨床實(shí)踐和個(gè)人健康管理方面的數(shù)據(jù)之整合，能夠反映真實(shí)的臨床實(shí)踐情況，因此它還將有助于精確醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步完善。
撰文 | 吳家睿（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員）
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2016年12月7日，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《21世紀(jì)治療法案》（21st Century Cures Act）[1]。該法案的頒布對(duì)美國(guó)乃至世界的生物醫(yī)藥和健康醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。該法案的一個(gè)主要目標(biāo)是，加快藥品和醫(yī)療器械的審批。為了實(shí)現(xiàn)“提速”目標(biāo)，該法案專門(mén)制定了第3022條款，即在美國(guó)食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）的基本法規(guī)《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》的第5章中增加一條修正條款：“利用真實(shí)世界證據(jù)”[1]。
“真實(shí)世界證據(jù)”的特點(diǎn)與用途
“真實(shí)世界證據(jù)”（Real World Evidence, RWE）目前還沒(méi)有公認(rèn)的定義。在《21世紀(jì)治療法案》中，“真實(shí)世界證據(jù)”被明確定義為：“從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Clinical Trials, RCT）以外的其它來(lái)源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”[1]。美國(guó)FDA官員隨后在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇題為《真實(shí)世界證據(jù)——它是什么以及它能告訴我們什么？》的文章，對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的數(shù)據(jù)來(lái)源給出了具體的說(shuō)明：“它是指來(lái)自典型臨床試驗(yàn)以外的其它類(lèi)型的醫(yī)療保健信息，包括電子健康檔案、醫(yī)療保險(xiǎn)理賠與賬單、藥品與疾病的登記單以及從個(gè)人醫(yī)療器械與保健活動(dòng)中收集來(lái)的數(shù)據(jù)”[2]。在英國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院與英國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界協(xié)會(huì)2016年聯(lián)合發(fā)布的會(huì)議報(bào)告《真實(shí)世界證據(jù)》中，歐洲研究人員也給出了與美國(guó)人非常一致的觀點(diǎn)：“真實(shí)世界證據(jù)被定為來(lái)自于傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以外與臨床相關(guān)的數(shù)據(jù)。這種證據(jù)的來(lái)源豐富多樣，如初級(jí)和次級(jí)保健數(shù)據(jù)、日常管理數(shù)據(jù)、患者登記單和社交媒體”[3]。
從上述文字來(lái)看，很容易將真實(shí)世界證據(jù)簡(jiǎn)單地理解為在沒(méi)有隨機(jī)化設(shè)計(jì)（Randomization）以及實(shí)驗(yàn)干預(yù)（Intervention）的條件下獲得的研究證據(jù)。傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的核心是隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即將受試個(gè)體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)分配，以避免個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)的影響；然后對(duì)受試樣本進(jìn)行特定的實(shí)驗(yàn)干預(yù)以獲取臨床試驗(yàn)證據(jù)。但這種對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的理解是不準(zhǔn)確的。FDA專家認(rèn)為，真實(shí)世界證據(jù)與臨床試驗(yàn)證據(jù)的根本區(qū)別在于獲取數(shù)據(jù)的場(chǎng)景不一樣：前者源于實(shí)際醫(yī)療場(chǎng)地或家庭社區(qū)等真實(shí)場(chǎng)景，而后者則來(lái)自嚴(yán)格受控的科研場(chǎng)景[2]。為了避免對(duì)這個(gè)新概念的誤讀，F(xiàn)DA專家特別強(qiáng)調(diào)，“二者間的區(qū)別不應(yīng)該建立在是否存在有計(jì)劃的干預(yù)實(shí)驗(yàn)以及是否采用了隨機(jī)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)這兩種情況之上”[2] 。也就是說(shuō)，真實(shí)世界證據(jù)仍然可以涉及到干預(yù)實(shí)驗(yàn)和隨機(jī)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
為了更深刻地認(rèn)識(shí)真實(shí)世界證據(jù)與臨床試驗(yàn)證據(jù)的差別，我們首先討論一下獲取真實(shí)世界證據(jù)的主要途徑“真實(shí)世界研究”（Real World Study, RWS）。雖然真實(shí)世界證據(jù)是一個(gè)剛剛提出的新概念，但是真實(shí)世界研究很早就已經(jīng)出現(xiàn)并被廣泛用于醫(yī)療領(lǐng)域。一種常見(jiàn)的觀點(diǎn)是，真實(shí)世界研究是一種試驗(yàn)者沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)的觀察型研究（Observational study），“雖然真實(shí)世界研究有多種多樣的形式，但真實(shí)世界研究必須有一個(gè)共同的特點(diǎn)，那就是——非干預(yù)性”[4]。按照這種“非干預(yù)性”觀點(diǎn)，在真實(shí)世界研究中，試驗(yàn)樣本和實(shí)驗(yàn)條件都不應(yīng)該是人為選擇和設(shè)定的。但是，對(duì)此也存在有不同的看法，如FDA專家就認(rèn)為，這種干預(yù)性實(shí)驗(yàn)也可以用于真實(shí)世界研究，“在傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)化設(shè)計(jì)被作為基本工具，用來(lái)平衡不同試驗(yàn)組之間潛在的風(fēng)險(xiǎn)，以降低試驗(yàn)偏倚；這種工具在真實(shí)世界研究中同樣有用、同樣重要”[2]。FDA專家專門(mén)用兩個(gè)案例來(lái)說(shuō)明他們的觀點(diǎn)：1954年美國(guó)病毒學(xué)家索爾克（J. Salk）主持實(shí)施的臨床研究“索爾克脊髓灰質(zhì)炎疫苗試驗(yàn)”（Salk field trial of the polio vaccine），以及2015年由“全國(guó)基于患者的臨床試驗(yàn)研究網(wǎng)絡(luò)”（National Patient-Centered Clinical Research Network）主導(dǎo)的“阿司匹林心血管獲益研究” （Aspirinstudy, ADAPTABLE）, 都屬于采用隨機(jī)化設(shè)計(jì)進(jìn)行干預(yù)性試驗(yàn)的真實(shí)世界研究[2]。
不可否認(rèn)，真實(shí)世界研究中有一大類(lèi)型是屬于觀察型研究，例如，新藥上市以后考察其治療效果和安全性的IV期臨床試驗(yàn)，或者針對(duì)人群的前瞻性調(diào)查研究等。觀察型研究通常不對(duì)受試人群進(jìn)行人為的實(shí)驗(yàn)干預(yù)，只是對(duì)在真實(shí)的臨床實(shí)踐中獲得的結(jié)果做描述性分析，而不像臨床試驗(yàn)?zāi)菢訉?duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)?！爸袊?guó)心血管代謝病系列研究”（CCMR）就是這樣一個(gè)具有代表性的觀察型研究。CCMR在2010年啟動(dòng)了中國(guó)2型糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素（血壓、血脂、血糖；英文簡(jiǎn)稱3B）的全國(guó)性觀察型研究項(xiàng)目，計(jì)劃從華北、華南、華東、華西、華中和東北6個(gè)區(qū)的100家醫(yī)院（包括三甲醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院）中招募大約25000名2型糖尿病患者，旨在提供國(guó)內(nèi)2型糖尿病患者的治療現(xiàn)狀、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素、并發(fā)癥的分布等臨床實(shí)時(shí)實(shí)效數(shù)據(jù)。
筆者注意到，盡管3B研究不采用隨機(jī)性設(shè)計(jì)，但項(xiàng)目設(shè)計(jì)者還是考慮了樣本的隨機(jī)性問(wèn)題，要求醫(yī)院在招募時(shí)必須連續(xù)篩選到門(mén)診就診的患者，直至完成預(yù)定篩選的患者數(shù)量。這一策略一定程度地增加了在非隨機(jī)條件下采樣的隨機(jī)性，減少了偏倚。需要強(qiáng)調(diào)的是，在真實(shí)世界研究中，干預(yù)性研究和觀察性研究有時(shí)可以共存于同一個(gè)試驗(yàn)。例如，在真實(shí)世界研究案例“索爾克脊髓灰質(zhì)炎疫苗試驗(yàn)”中，75萬(wàn)兒童被隨機(jī)地分為疫苗試驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組，此外還另有1百萬(wàn)接受了疫苗試驗(yàn)的兒童作為非隨機(jī)的“觀察組”。
綜上所述，我們可以這樣理解：真實(shí)世界研究不能簡(jiǎn)單地視為僅僅只有非干預(yù)性研究一種類(lèi)型，而是涉及到干預(yù)性研究和觀察性研究?jī)煞N類(lèi)型；多數(shù)情況下是觀察性研究，但在某些情況下是干預(yù)性研究；有時(shí)甚至是干預(yù)性和觀察性的研究都同時(shí)存在于一個(gè)試驗(yàn)中。反之，經(jīng)典臨床試驗(yàn)只有單一的基于隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的干預(yù)性研究（圖1）。
? 真實(shí)世界證據(jù)與臨床試驗(yàn)證據(jù)的比較
研究者通過(guò)真實(shí)世界研究獲取的數(shù)據(jù)被稱為“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”（Real World Data, RWD）。顯然，真實(shí)世界數(shù)據(jù)不同于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。按照美國(guó)FDA的定義，“真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）是指從傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外其它來(lái)源獲取的數(shù)據(jù)。這些來(lái)源包括，大規(guī)模簡(jiǎn)單臨床試驗(yàn)、實(shí)際醫(yī)療中的臨床試驗(yàn)、前瞻型觀察性研究或注冊(cè)型研究、回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)分析、病例報(bào)告、健康管理報(bào)告、電子健康檔案......”[5]?？梢钥吹?，這些真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源與真實(shí)世界證據(jù)的來(lái)源是完全一致的。但是，不能把真實(shí)世界數(shù)據(jù)直接等同于真實(shí)世界證據(jù)。這二者間的關(guān)系FDA也界定地很清楚：“真實(shí)世界證據(jù)（RWE）是通過(guò)匯集和分析RWD內(nèi)容而得到的”[5]。也就是說(shuō)，首先是通過(guò)真實(shí)世界研究以獲得真實(shí)世界數(shù)據(jù)，然后再通過(guò)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析來(lái)提煉出真實(shí)世界證據(jù)（圖1）。
真實(shí)世界證據(jù)并非要去取代傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證據(jù)在藥物評(píng)審中的地位，而是提供一種新的補(bǔ)充證據(jù)。過(guò)去，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)和相關(guān)的試驗(yàn)證據(jù)被用于新藥的研發(fā)和評(píng)審，真實(shí)世界研究則用于新藥上市以后的有效性和安全性研究。而在《21世紀(jì)治療法案》中，明確規(guī)定了真實(shí)世界證據(jù)在藥物評(píng)審中的兩個(gè)用途：（1）用來(lái)支持已獲批的藥物進(jìn)行擴(kuò)大其適應(yīng)癥的批準(zhǔn)；（2）用來(lái)支持或滿足已獲批的臨床試驗(yàn)的相關(guān)需求[1]。這條規(guī)定意味著美國(guó)FDA首次明確認(rèn)可真實(shí)世界證據(jù)在藥物評(píng)審中的作用。FDA在審批醫(yī)療器械方面也專門(mén)擬定了一個(gè)利用真實(shí)世界證據(jù)的指南，并明確規(guī)定：“如果從RWD所包含的臨床數(shù)據(jù)中產(chǎn)生的高質(zhì)量RWE，能夠提供或支持對(duì)產(chǎn)品全生命周期進(jìn)行管理所需要的信息分析，F(xiàn)DA將考慮采納RWE來(lái)支持醫(yī)療器械的審批決策”[5]。顯然，這些規(guī)定并沒(méi)有要把真實(shí)世界證據(jù)定為評(píng)估藥物和醫(yī)療器械的單一標(biāo)準(zhǔn)的意思，而是視為臨床試驗(yàn)證據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)。為了避免誤讀，F(xiàn)DA還特別說(shuō)明，“該指南不能被解釋為FDA改變了用來(lái)審批決策的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)”[5]。
傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)通常是一種在可控環(huán)境下測(cè)量藥物有效性和安全性的驗(yàn)證性研究（Explanatory trials）,而真實(shí)世界研究則是一種在日常的臨床實(shí)踐場(chǎng)景下評(píng)價(jià)藥物效益的實(shí)用性研究（Pragmatic trials）。前者的主要優(yōu)點(diǎn)是，整個(gè)試驗(yàn)在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行，從而顯著降低了試驗(yàn)結(jié)果的偏倚，其試驗(yàn)結(jié)果在其規(guī)定范圍內(nèi)較為可信（High internal validity）；而缺點(diǎn)則是，試驗(yàn)樣本量偏小，試驗(yàn)環(huán)境通常與日常的臨床環(huán)境相差較大，且需要花費(fèi)大量經(jīng)費(fèi)專門(mén)用于試驗(yàn)。后者的主要優(yōu)點(diǎn)是，試驗(yàn)樣本量大，試驗(yàn)條件和環(huán)境源于日常的臨床實(shí)踐，其試驗(yàn)結(jié)果適用性較廣（High external validity），專門(mén)用于試驗(yàn)的費(fèi)用不高；而缺點(diǎn)則是，試驗(yàn)條件不嚴(yán)格，試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較簡(jiǎn)單，試驗(yàn)結(jié)果容易產(chǎn)生偏倚，可以說(shuō)，從這兩種類(lèi)型的研究中獲得的結(jié)果都將在未來(lái)的健康醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮重要的、不可相互替代的作用（圖1）。
“真實(shí)世界證據(jù)”概念的提出揭示了這樣一個(gè)問(wèn)題：在臨床實(shí)踐中產(chǎn)生的大量信息過(guò)去常常被人們忽略或輕視。因此，人們今后必須重視從臨床實(shí)踐中獲取信息、利用信息。正如FDA所強(qiáng)調(diào)的那樣，“我們鼓勵(lì)醫(yī)藥器械的研究者、制造商、醫(yī)生、醫(yī)院和其他利益相關(guān)者要超過(guò)目前的常規(guī)做法，從日常的臨床實(shí)踐中獲取更多的信息”[5]。
真實(shí)世界證據(jù)與精確醫(yī)學(xué)
真實(shí)世界研究模式在幾十年前就已經(jīng)出現(xiàn)，但為什么今天人們突然開(kāi)始強(qiáng)調(diào)起真實(shí)世界證據(jù)？這是因?yàn)榻裉斓氖澜缫呀?jīng)進(jìn)入了一個(gè)全新的健康醫(yī)學(xué)時(shí)代，正在邁向精確醫(yī)學(xué)（Precision Medicine）。我們可以從生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)、系統(tǒng)生物學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)等三個(gè)方面來(lái)看真實(shí)世界證據(jù)是如何參與到精確醫(yī)療的發(fā)展進(jìn)程。
可以看到，真實(shí)世界證據(jù)的關(guān)鍵特征是充分利用健康醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，包括電子健康檔案、醫(yī)療保險(xiǎn)信息、藥品與疾病的登記單、個(gè)人保健活動(dòng)信息、前瞻型觀察性研究或注冊(cè)型研究、回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)分析、病例報(bào)告、健康管理報(bào)告，乃至社交媒體。這種大數(shù)據(jù)的特征是早期的真實(shí)世界研究不具有的。美國(guó)一家健康政策研究所在其關(guān)于真實(shí)世界證據(jù)的報(bào)告中用這樣一句話作為開(kāi)始：“從眾多患者數(shù)據(jù)來(lái)源匯聚產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)將推動(dòng)一個(gè)醫(yī)療保健改革的新時(shí)代到來(lái)”[6]。
真實(shí)世界證據(jù)的這個(gè)特征與當(dāng)前倡導(dǎo)的精確醫(yī)學(xué)非常吻合。美國(guó)政府不久前啟動(dòng)的“精確醫(yī)學(xué)先導(dǎo)專項(xiàng)” （PrecisionMedicine Initiative, PMI）的主要任務(wù)就是，采集100萬(wàn)美國(guó)志愿者的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，包括電子健康檔案、健康保險(xiǎn)信息、健康問(wèn)卷調(diào)查表、可穿戴設(shè)備健康信息采集和生物學(xué)數(shù)據(jù)等5大類(lèi)型[7]。與真實(shí)世界證據(jù)的關(guān)注范圍相比，目前的精確醫(yī)學(xué)先導(dǎo)專項(xiàng)收集數(shù)據(jù)的范圍更大，還要提取個(gè)體的生物學(xué)數(shù)據(jù)，包括基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組等各種生物分子組學(xué)數(shù)據(jù)，以及腸道菌群等表型數(shù)據(jù)[7]。筆者相信，隨著組學(xué)技術(shù)的普及和檢測(cè)費(fèi)用的降低，生物學(xué)數(shù)據(jù)很快將成為患者乃至正常人的基本健康信息的一個(gè)重要組成部分，自然也將會(huì)成為真實(shí)世界證據(jù)不可忽略的數(shù)據(jù)來(lái)源。
需要注意的是，“真實(shí)世界證據(jù)不僅僅是大數(shù)據(jù)，而且是多種數(shù)據(jù)來(lái)源的整合”[8]，即真實(shí)世界證據(jù)是通過(guò)匯集和分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)而獲得的。真實(shí)世界證據(jù)的這種數(shù)據(jù)整合特征也正是精確醫(yī)學(xué)所倡導(dǎo)的。精確醫(yī)學(xué)的核心任務(wù)就是，“要建立這樣一種醫(yī)學(xué)模式：將個(gè)體的臨床信息和分子特征用來(lái)構(gòu)建一個(gè)巨大的‘疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)’，并通過(guò)這種知識(shí)網(wǎng)絡(luò)來(lái)支持精確診斷和個(gè)體化治療”[8]。也就是說(shuō)，精確醫(yī)學(xué)建立在對(duì)個(gè)體的基因組和蛋白質(zhì)組等各種分子數(shù)據(jù)與臨床信息、社會(huì)行為和環(huán)境等不同維度的數(shù)據(jù)的整合之上。
真實(shí)世界證據(jù)的多種數(shù)據(jù)整合特征正是體現(xiàn)了生命科學(xué)領(lǐng)域新興交叉學(xué)科“系統(tǒng)生物學(xué)”（Systems Biology）的基本理念：生物體是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，并且與環(huán)境有著復(fù)雜的相互作用，不能只考慮一個(gè)局部，一類(lèi)分子，甚至不能僅考慮一個(gè)層次，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度，才能夠完整地認(rèn)識(shí)和揭示生命的復(fù)雜生理和病理活動(dòng)[9]。真實(shí)的臨床實(shí)踐是處于難以控制的多因素相互作用的復(fù)雜世界，而傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)則是在嚴(yán)格受控的單純研究場(chǎng)景下進(jìn)行。由于臨床試驗(yàn)的任務(wù)就是要將與試驗(yàn)無(wú)關(guān)的變量進(jìn)行排除，從而能夠通過(guò)預(yù)先設(shè)定的一個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證藥物的療效，因此這類(lèi)試驗(yàn)很少獲得關(guān)于伴隨疾病或伴隨治療的相關(guān)信息。真實(shí)世界證據(jù)突破了臨床試驗(yàn)的簡(jiǎn)單化局限，為從復(fù)雜系統(tǒng)的角度研究患者和藥物提供了全新的研究手段。還需要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，由于真實(shí)世界證據(jù)的數(shù)據(jù)取自真實(shí)的臨床實(shí)踐場(chǎng)景，因此這些沒(méi)有或者極少人為干擾的數(shù)據(jù)更能夠?qū)崟r(shí)地、真實(shí)地反映生物個(gè)體與現(xiàn)實(shí)環(huán)境之間的相互作用。
作為藥物研發(fā)“金標(biāo)準(zhǔn)”的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目的之一就是通過(guò)一系列入選與排除標(biāo)準(zhǔn)選取高度均一化（Homogeneous）的受試人群。雖然這種人為選擇策略能夠獲得在特定條件下可靠的藥效評(píng)價(jià)，并為循證醫(yī)學(xué)提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)證據(jù)，但是這種試驗(yàn)脫離了真實(shí)的臨床治療場(chǎng)景，致使許多藥物上市以后在臨床實(shí)踐中并沒(méi)有預(yù)期的那么好。在真實(shí)的臨床實(shí)踐場(chǎng)景中，患者群體即使是屬于同一個(gè)病種，個(gè)體與個(gè)體之間實(shí)際上有著很大的差異，這使得治療效果往往因人而異。顯然，這種患者群體的高度異質(zhì)性（Heterogeneous）造成了治療的模糊性和隨機(jī)性。據(jù)2015年的一個(gè)統(tǒng)計(jì)，“排在美國(guó)藥物銷(xiāo)售收入前十名的藥物的有效率，好的藥是4個(gè)人中1個(gè)有效，差的則是25個(gè)人中1個(gè)有效”[10]。正是這種醫(yī)療領(lǐng)域廣泛存在的非精確性，導(dǎo)致了當(dāng)前以個(gè)體化治療和保健為目標(biāo)的精確醫(yī)學(xué)的興起。
真實(shí)世界證據(jù)源于豐富多樣的現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐，沒(méi)有刻意地挑選受試者和進(jìn)行過(guò)多的人為干預(yù)。因此，這種類(lèi)型的數(shù)據(jù)能夠反映具有廣泛異質(zhì)性患者群體的真實(shí)治療情況，有助于發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物響應(yīng)好和安全性高的患者，從而能夠用于指導(dǎo)個(gè)體化治療。從這一點(diǎn)就可以明白，為什么要用真實(shí)世界證據(jù)來(lái)評(píng)估藥物的治療有效性和安全性；并且現(xiàn)在把這類(lèi)證據(jù)定為評(píng)審藥物擴(kuò)大適應(yīng)癥和醫(yī)療器械的補(bǔ)充證據(jù)[1，3]。FDA官員認(rèn)為，真實(shí)世界證據(jù)在一定條件下可以用于推進(jìn)精確醫(yī)學(xué)的進(jìn)程，“在這種情況下，真實(shí)世界證據(jù)將成為加快利用那些用來(lái)確認(rèn)藥效和價(jià)值的數(shù)據(jù)的關(guān)鍵因子；因?yàn)檫@類(lèi)藥品要在藥效還存在很大不確定性的情況下獲得必要的批準(zhǔn)”[2]。
從真實(shí)世界證據(jù)引出了一個(gè)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重要特征：個(gè)體的真實(shí)性或者自然狀態(tài)。也就是說(shuō)，當(dāng)我們?cè)诳紤]一個(gè)個(gè)體時(shí)，不僅要考慮如何完整地收集這個(gè)特定個(gè)體自身的有關(guān)數(shù)據(jù)，而且要讓該個(gè)體始終處于非人為干預(yù)的真實(shí)環(huán)境，從而保證收集到的數(shù)據(jù)能夠反映出個(gè)體的真實(shí)狀態(tài)。目前流行的精確醫(yī)學(xué)對(duì)這個(gè)特征并沒(méi)有涉及或沒(méi)有重視。顯然，如果把真實(shí)世界證據(jù)的理念引入到精確醫(yī)學(xué)的實(shí)踐中，精確醫(yī)學(xué)的個(gè)體化內(nèi)容將更為全面，個(gè)體化醫(yī)學(xué)的水平將得到明顯的提高。
結(jié)束語(yǔ)
真實(shí)世界證據(jù)作為一個(gè)剛剛提出的新概念，還存在一些有爭(zhēng)議的內(nèi)容，其相關(guān)的技術(shù)方法也還需要完善，目前也只是作為藥品和醫(yī)療器械的審批決策的補(bǔ)充證據(jù)。但是，真實(shí)世界證據(jù)對(duì)未來(lái)健康醫(yī)療的推動(dòng)作用不可低估。筆者認(rèn)為，真實(shí)世界證據(jù)不僅會(huì)在新藥的研發(fā)模式和審批制度的改變上發(fā)揮出越來(lái)越大的作用，而且在精確醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展和完善過(guò)程中也會(huì)發(fā)揮重要的作用。《21世紀(jì)治療法案》雖然在第3022條款中專門(mén)規(guī)定了真實(shí)世界證據(jù)的兩個(gè)具體用途，但又特別寫(xiě)了這樣一段文字：“在本條款中沒(méi)有任何內(nèi)容限制該部門(mén)負(fù)責(zé)人將真實(shí)世界證據(jù)用于該條款沒(méi)有涉及的其它目的”[1]。這句話意味著，真實(shí)世界證據(jù)擁有著尚未開(kāi)發(fā)的巨大潛力，我們需要花大力氣去深入了解并且給予充分的開(kāi)發(fā)。
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[10] Schork N. J. Time forone-persontrials. Nature, 2015, 520:609–611.
注：本文原載于《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》雜志2017年第5A期，略有修改。原文標(biāo)題為“醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新生事物：真實(shí)世界證據(jù)”。
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