“在溫度計問世之前的幾個世紀里，發(fā)燒是一種疾病的主要征兆，”1978年，迪納雷洛博士改變了免疫學的世界，他寫道，“直到過去30年，疾病引起體溫升高的機制才被闡明?！?/span>迪納雷洛博士將相關(guān)研究追溯到1943年，那時，一位移居美國的蘇聯(lián)科學家發(fā)現(xiàn)，給兔子注射膿液可引起其發(fā)燒。事實證明，膿是中性粒細胞的碎屑，這些細胞在身體遭到入侵的第一時間就會奔赴戰(zhàn)區(qū)。它們會殺死周圍的一切，并與之同歸于盡。當你看到膿液從你的身體滲出時，你看到的實際上是這些死去的細胞。1943年的那篇論文假定這把火是中性粒細胞燒起來的。這雖然是錯誤的，卻是一個開端。為什么要用兔子作為實驗對象呢？兔子是很好的科學實驗對象，因為它們可以在一定程度上被訓練，而且其行為變化相對容易被觀察到。早期，人們發(fā)現(xiàn)給兔子注射膿液會引起發(fā)燒，這是尋找確切的發(fā)熱過程的第一步。20世紀50年代到60年代，有關(guān)這一過程的證據(jù)越來越多。例如，兔子在發(fā)燒時通過收縮血管來保溫，這樣它們的耳朵就會變冷。（你在發(fā)燒時是否曾打過寒戰(zhàn)呢？）“兔子變得安靜了，也不動了。”迪納雷洛博士在描寫免疫學發(fā)展史時寫道。“這項觀察結(jié)果促成了一項發(fā)現(xiàn)，”他補充道，熱原“是一種睡眠因子”。1967年，科學界有了一個驚人的發(fā)現(xiàn)。發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的一篇論文報道了在不同于中性粒細胞的血細胞中存在致熱源的證據(jù)。這種似乎與發(fā)燒有關(guān)的化學物質(zhì)來自單核細胞，而不是來自首先響應的殺手細胞?？梢岳斫獾氖?，早期的科學家其實很難梳理出這些細胞。那么致熱源到底來自中性粒細胞還是單核細胞，這二者又有什么區(qū)別呢？這基本上就是迪納雷洛博士在耶魯大學醫(yī)院觀察到一名女子發(fā)高燒時的背景了。她本不應該發(fā)高燒的，因為她沒有感染。這個病例非常引人注意，而且他本來就對發(fā)燒很感興趣?！拔艺f：‘該死的，我要搞清楚這個分子到底是什么?！彼貞浀馈Ｋ哪繕耸墙忾_發(fā)燒之謎。查爾斯·迪納雷洛博士——別叫他查理——在波士頓郊區(qū)長大，用他的話說，那里到處都是意大利人、猶太人和愛爾蘭人。他的祖父母是來自意大利本島和西西里島的移民。他的母親高中沒畢業(yè)，父親是藍領(lǐng)工人。如你所知，查爾斯發(fā)奮圖強，最終考入了耶魯大學醫(yī)學院，并在畢業(yè)時獲得了優(yōu)秀論文獎。而那篇論文正是關(guān)于發(fā)燒的。那時越南戰(zhàn)場正硝煙彌漫，作為一名醫(yī)學院的學生，他和醫(yī)學院的同學們面臨著同樣的選擇：要么報名參加政府的研究，要么就得冒著被戰(zhàn)地直升機派去救治被地雷炸傷的士兵的風險。選擇沒有那么簡單，但對許多醫(yī)生來說，他們覺得美國政府有意保護他們遠離戰(zhàn)區(qū)。迪納雷洛博士選擇去做研究，最后在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）工作。不僅如此，他還憑借自己的努力，進入到一個非凡的地方：美國國立衛(wèi)生研究院的10號樓，偉大的科學圣殿，實驗與探索的威利·旺卡工廠。坐落在園區(qū)中的這座巨大的平面紅磚建筑，就是世界上最大的臨床研究中心，這里有眾多患者，也云集了許多科學家。合作是這里的關(guān)鍵詞。它代表了美國政府和總統(tǒng)艾森豪威爾對科學的承諾。從1950年到1960年，美國國立衛(wèi)生研究院的預算從5300萬美元增長至4億美元。盡管一些共和黨人出于對日益膨脹的政府的警覺而對此提出異議，但這筆資金在很大程度上是兩黨合作的結(jié)果，這與今天美國的情況可不一樣。歷史將證明，美國國立衛(wèi)生研究院的科學產(chǎn)出將拯救許多人的生命，毋庸置疑，也包括艾森豪威爾的生命。10號樓為癌癥、艾滋病、自身免疫性疾病、流感和其他疾病的患者播下了救命的種子。這里所做的工作展現(xiàn)了基礎(chǔ)科學這一廣泛領(lǐng)域的力量，它旨在理解核心概念，而非開發(fā)某一種治療特定疾病的特定藥物?；A(chǔ)科學更加分散，它飽含信念和失敗——許多項目都失敗了，但所有努力都將為許多重大疾病提供治愈的希望。迪納雷洛博士的實驗室位于10號樓里令人印象深刻的第11層，當時那里的免疫學研究正在蓬勃發(fā)展。11層空間有限，并不會給人留下什么深刻的印象，而且有些雜亂，但那里的頭腦所蘊含的力量卻不可小覷。那里的每一個角落都坐著一位飽含熱望、聰明、有創(chuàng)造力的思想家。迪納雷洛醫(yī)生很容易辨認，因為他的指甲縫里總是有一點兒兔子的糞便。這是在使用兔直腸溫度計時粘上的。“我開玩笑的，”他告訴我，“不過事實的確如此，我的指甲里確實有兔子的糞便，而且已經(jīng)有20年了。
那是1971年，他的第一項任務帶著點兒官僚主義。他必須說服其他研究人員和他的老板（一位名叫謝爾登·沃爾夫的杰出人物），允許他尋找致使身體發(fā)燒的分子。有人對此表示懷疑。比如，迪納雷洛博士能完全確定他過濾掉了其他所有分子嗎？除此之外，他能百分之百地保證導致發(fā)燒的不是一種外來物質(zhì)或一種感染嗎？請體會一下這個問題的深刻性。長期以來，人們一直認為發(fā)燒與感染有關(guān)。相比之下，迪納雷洛博士想要證明的是，發(fā)燒并不一定得有感染，而且從他在醫(yī)學院目睹的患有狼瘡的女性案例可以推出類似的結(jié)論——我們自己會產(chǎn)生導致發(fā)熱的分子，并不一定由外部因素導致。最終，他實現(xiàn)了繼續(xù)進行這個項目的愿望，但他緊接著遇到了一個非常實際的問題。該從哪里獲得白細胞呢？迪納雷洛博士告訴我：“每天從哪里獲得數(shù)十億的單核細胞呢？那時項目變得嚴肅起來。這是重要的一步?！?/span>他很會講故事，我可以感覺到情節(jié)變得緊張起來了。我再簡單提醒一下：單核細胞大致等同于巨噬細胞，它們的區(qū)別在于單核細胞是不成熟的巨噬細胞。當這些細胞從骨髓中出來時，它們在幾天內(nèi)都是單核細胞，直到擴散到組織中，它們才會變?yōu)榫奘杉毎榱撕唵纹鹨?，同時又不失準確性，我只想說，迪納雷洛博士懷疑巨噬細胞參與其中，但他需要大量巨噬細胞來進行實驗。就在那時，迪納雷洛博士發(fā)現(xiàn)了獻血車。車停在NIH的停車場，是為了試驗一項新技術(shù)——為癌癥化療患者輸血小板。為了獲得這些血小板，需要使用大量的血液，而車里的人正好對白細胞不感興趣。“每天下午晚些時候，我都會去那里取一些白細胞，把它們裝在血袋里帶走。”兔子是白色的、毛茸茸的。迪納雷洛博士說：“我對待它們就像對待我的孩子一樣?！彼麜柧毭恐煌米觾芍埽@樣當它接受操作時就會比較平靜。他說：“幾周后，它們就準備好了?！?/span>為了準備注射的環(huán)境和巨噬細胞，迪納雷洛博士對周圍的環(huán)境做好一絲不茍的清潔工作?！拔蚁襁h離瘟疫一樣遠離任何可能引起發(fā)燒的細菌產(chǎn)物。我不能冒任何被污染的風險?！彼?，如果他的同事懷疑發(fā)燒的原因是抗原或細菌，他的實驗就得停止。迪納雷洛博士從獻血車上取下了被當作“廢棄物”的白細胞。他將這些免疫細胞與死葡萄球菌感染混合，以刺激巨噬細胞的反應。然后，他把這種混合物注射到兔子身上，他知道這個實驗會引起他那些毛茸茸的朋友的反應。在講述這個故事的時候，他停頓了一下，似乎被自己奇怪的癡迷震驚?！凹兓@種分子花了六年時間。如果你問我是什么驅(qū)使著我，為什么不放棄它轉(zhuǎn)而去做一個簡單的項目，我會告訴你：動力來自我觀察到的兔子的生理變化——一只兔子一動不動，它的耳朵變得冰涼。10分鐘之內(nèi)，就產(chǎn)生了可怕的劇烈反應。我必須知道這個分子對大腦有什么影響?！?/span>然而，六年的征途進行了四年，就被打斷了。他必須履行自己的承諾，成為麻省總醫(yī)院的首席兒科住院醫(yī)生。他于1975年回來了。那時，隨著新技術(shù)和新方法的出現(xiàn)，世界范圍內(nèi)的免疫學正在迅猛發(fā)展。其中一項涉及放射性標記，可以幫助識別、純化或篩選出單個分子。在10號樓，兩層樓下的9層，有一個很擅長這種技術(shù)的人，他的名字叫作克里斯蒂安·安芬森。他已經(jīng)在1972年獲得了諾貝爾獎。迪納雷洛博士詢問安芬森是否愿意幫助解決導致兔子發(fā)燒的問題。他們離答案越來越近了，他們已經(jīng)瞄準了一個純化的分子，并把它與污染物和其他分子隔離開來。然而，1977年的一天，奇怪的事情發(fā)生了——這個分子消失了。而正是在這一刻，啟示來臨了。當分子消失時，迪納雷洛博士意識到，這種導致發(fā)燒的分子被純化得如此好，以至于你看不到它的存在。同樣重要的是，他發(fā)現(xiàn)盡管這種分子的含量幾乎可以忽略不計，但它仍然可以讓身體發(fā)熱。只需要很少的這種物質(zhì)就能引起身體的重要反應，這一點的重要性難以言喻。“這可能是我職業(yè)生涯中最重要的一段陳述?！彼f。用專業(yè)術(shù)語來講，他發(fā)現(xiàn)每千克體重只需要10納克的這種物質(zhì)，就足以導致發(fā)熱。換句話說：“這比之前任何人預測的都要少，僅僅為它們的千分之一。這一結(jié)果非常令人震驚，這個分子非常強大?！?/span>而這種分子來自單核細胞，一種類似巨噬細胞（吞噬廢物和病原體）的免疫細胞。根據(jù)現(xiàn)在的研究來看，這種分子似乎具有更廣泛的功能。迪納雷洛博士稱其為一種白細胞自燃劑。福奇博士回憶道：“他意識到，‘哦，天哪，這可不是來自中性粒細胞，而是來自單核細胞’?！备Ｆ娌┦慨敃r在11層與迪納雷洛博士一起工作。當福奇博士把這個故事講給我聽時，他自己的聲音也因興奮而提高了。作為一個局外人，我沒有立刻體會到他的興奮之情，畢竟與免疫學家對話還是有些困難的，但情緒的爆發(fā)顯然還是很容易感受到的。迪納雷洛博士于1977年發(fā)表了他的第一篇論文。他的成果最初受到了抨擊?！暗聡藢懥撕芏嗾撐姆瘩g它，”他說，“他們說‘他的身體肯定混進了污染物’?！?/span>事實上，在1979年于瑞士埃爾瑪廷根舉辦的第二屆淋巴因子工作坊上，與會者最終接受了這個概念，并決定給這些所謂的中介物起一個新名字。從此，白細胞致熱原便被稱為白細胞介素（Interleukin）。Inter來自“通信手段”（means of communication）的詞根，而Leuk源于希臘語，意為白色，如白細胞（Leukocyte，字面意思為白色血細胞）。白細胞介素–1標志著第一個白細胞介素誕生了。迪納雷洛博士應該被稱為它的助產(chǎn)士。有了這些知識，你就足以獲得免疫學學士學位了。但是，故事并沒有就此結(jié)束。也許最重要的部分還沒有到來，這使得迪納雷洛博士成為一個頗具爭議的人物。20世紀70年代中期的一個周六上午，在10號樓的11層，迪納雷洛博士正和另一位科學家一起研究他純化過的分子。他們想看看白細胞介素–1是否對較大層面的免疫系統(tǒng)有影響。除了刺激發(fā)燒，它還有什么其他作用嗎？簡單地說，這個實驗包括給一只兔子注入一種已經(jīng)失活的人類病毒，刺激白細胞介素產(chǎn)生，然后將這種產(chǎn)物注射到老鼠體內(nèi)，觀察其T細胞的反應。為了測量反應，他們進入“計數(shù)室”，當測量特定的分子或細胞時，測量放射性標記的機器會發(fā)出咔嗒聲，就像蓋革計數(shù)器一樣。“我們每隔兩次計數(shù)就會觀察一下T細胞是否被激活。突然，計數(shù)器失控了，咔嗒咔嗒響個不停，仿佛科幻電影中的場景?！钡霞{雷洛博士回憶道。房間里的另一位科學家是研究小鼠和T細胞刺激的專家。迪納雷洛博士說，當他們看到計數(shù)器失控，顯示T細胞大量增加時，“蘭尼對我說，‘你到底給了我什么？這比我見過的任何情況都要活躍一百萬倍?！?/span>在最基本的水平上，這意味著白細胞介素–1不僅能引起發(fā)燒，還能引起T細胞的反應。所以，那又如何呢？考慮到主流免疫學仍在關(guān)注T細胞和B細胞的重要性，尤其是還有很多科學家認為T細胞是免疫聯(lián)盟的總司令。但現(xiàn)在看來，結(jié)果卻恰恰相反，反而是巨噬細胞在刺激T細胞。迪納雷洛博士說：“從1976年到1979年，我都不敢發(fā)表這一成果。人類單核細胞產(chǎn)生的分子怎么可能既在兔子身上導致發(fā)燒，也在老鼠身上引起淋巴細胞反應呢？這對免疫學家來說就是異端邪說?！辈贿^，迪納雷洛博士的觀點最終將被證明是正確的，它深入到我們理解免疫系統(tǒng)的核心，關(guān)乎我們?nèi)绾喂芾砩踔敛倏v免疫系統(tǒng)。這一探索紀元還在進行，它涉及幾十個重要分子的發(fā)現(xiàn)。這些分子顯示了我們優(yōu)雅的防御系統(tǒng)具有的超凡的復雜性，也讓我們對其交叉重疊的職責有了一定認識。這一切告訴我們，科學的奇跡就像小說一樣令人驚嘆。版權(quán)聲明：文章摘編自中信出版社2020年6月出版的圖書《優(yōu)雅的守衛(wèi)者》，經(jīng)授權(quán)發(fā)布，賽先生書店有售。
