誰說窮孩子的人生不能輝煌？
（圖源：ANDREW CUTRARO/REDUX）
今天故事的主角是一個科學家，他記憶力超群，卻總是記不住自己郵箱的密碼；他不擅長寫作，但一生寫出了無數(shù)文章，還成為了一個專欄作家；他1963年的時候提出了一個設想，然后經(jīng)過11年的研究，于1974年發(fā)表了一篇只有他一個人署名的文章，迄今為止引用超過了12965次；他的實驗室走出了5個諾貝爾獎獲得者。這個人是誰？在他的一生中，他都做出了怎樣的選擇？
撰文 | 朱明（UCSD） 董夢秋（北京生命科學研究所）
編輯 | 萬朵
他就是Sydney Brenner，1927年出生于南非杰米斯頓（Germiston）。他去世于2019年4月5日（恰好是中國的清明節(jié)），享年92歲。
報紙桌布
Sydney Brenner的父母都是猶太裔移民，母親來自拉脫維亞，父親來自立陶宛，為躲避戰(zhàn)亂而移民南非。父親是一名鞋匠，不識字，但是語言天賦超高，會說英語，俄語，荷蘭語，意第緒語和祖魯語。
Sydney Brenner小時候經(jīng)常到街角的一個鄰居家玩。鄰居也是窮人，拿報紙當桌布用，順便教Sydney Brenner讀桌布。父親鞋店的一名老主顧看到4歲的Sydney Brenner能讀報紙，甚是驚詫。恰巧這名老主顧是當?shù)匾患覍W前班的負責人，得知Sydney Brenner父親無力支付兒子的學費，就破格免費錄取了Sydney Brenner 。于是，Sydney Brenner 5歲那年順利進入學前班學習，之后又連跳三級，用兩年時間讀完了小學[1]。
圖1. Sydney Brenner年輕時的照片（圖為《My life in science》的封面）
借書不還
雖然Sydney Brenner有超常的學習能力，但他在中學階段并沒有被視為最優(yōu)秀的學生。這是因為Sydney Brenner 自有主張，他很快意識到中學化學、物理等課程所教的東西僅僅為了應付考試。他拒絕這種死記硬背的教育方式，于是開啟了自學之路。
由于家庭條件有限，沒有什么書可讀， Sydney Brenner就經(jīng)常光顧圖書館，博覽群書。有兩本書對幼年的Sydney Brenner影響深遠。一本是“The Young Chemist”，書中介紹了做化學實驗的詳細步驟，Sydney Brenner照方抓藥，10歲那年就在自家的車庫里做起了化學實驗——提取花瓣和樹葉中的色素，發(fā)現(xiàn)加酸加堿，花容變色。
另外一本是“The Science of Life”，正是這本書將Sydney Brenner領(lǐng)進了生物學的世界。Sydney Brenner非常喜歡這本書，但又買不起。這個從來不缺點子的調(diào)皮小子靈機一動對圖書館謊稱書丟了，還得意洋洋地給人支招，說買不起書就付罰金。（請看到此文的圖書館館長們繼續(xù)扶持少年科學家成長，不要提高罰金哈?）
不務正業(yè)的醫(yī)學生
由于成績突出，Sydney Brenner得以跳過高中直接升入大學，于1942年進入約翰內(nèi)斯堡威特沃特斯蘭德大學（University of the Witwatersrand in Johannesburg）攻讀內(nèi)科學士學位（這是當時唯一一個提供獎學金的專業(yè)），那年他才14歲，比他的同班同學小3-4歲。
內(nèi)科系的大學課程總計6年，畢業(yè)后將成為一名注冊醫(yī)師。如果一切順利，Sydney Brenner將于20歲那年畢業(yè)，而當時成為一名注冊醫(yī)師的最小年齡是21歲。因此，學校同意Sydney Brenner可以利用多出來的這一年去攻讀一個解剖和生理學的學士學位，而后再返回內(nèi)科系繼續(xù)完成剩余的課程。
正是這一年的學習讓Sydney Brenner意識到，他對細胞生理學更感興趣，因此他決定再多花兩年的時間繼續(xù)學習細胞生理學，并最終獲得一個碩士學位。這可以說是Sydney Brenner人生中第一個重要的選擇，在醫(yī)生和科學家之間，他毫不猶豫地選擇了自己更感興趣的科學研究。他的碩士畢業(yè)論文是研究象鼩的染色體，并于1949年發(fā)表在Nature雜志上[2]，那年他才23歲。
多年后有記者采訪Sydney Brenner，問他為什么選擇做科學研究？Sydney Brenner答：不為錢，不為名，為了知識。他對知識有一種貪婪的欲望，他想做一個章魚型的科學家：觸手無處不在，無所不知[3]。當他發(fā)現(xiàn)書本上的知識已經(jīng)不足以滿足他的欲望的時候，便決定要自己進行科學研究去發(fā)現(xiàn)新的知識。
DNA大電影
1952年Sydney Brenner拿到一份獎學金并遠赴英國牛津大學繼續(xù)深造，師從 Cyril Norman Hinshelwood 爵士（1956年諾貝爾化學獎得主）研究細菌如何抵抗噬菌體。1953年4月，Sydney Brenner和朋友一起前往劍橋大學參觀Francis Crick和Jim Watson破解的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。當Sydney Brenner第一眼看見DNA雙螺旋的模型時，他非常興奮，并敏銳地意識到其中必定蘊含著一種遺傳密碼可以用來編碼蛋白質(zhì)，也就是后來大家熟知的密碼子。
發(fā)現(xiàn)mRNA
由于Sydney Brenner的出色工作，他不斷收到來自美國和英國的工作邀請。他最終決定加入英國Medical Research Council（MRC）的卡文迪許實驗室，和Francis Crick一起研究基因是如何編碼蛋白質(zhì)的。
1956年底他再次來到英國，和1952年到牛津大學讀博士不同的是，他這次帶來了3個孩子，還獲得了一份為期3年，年薪1千英鎊的工作合同。在MRC，他跟Francis Crick共用一個辦公室長達20年，兩人是鐵哥們，好搭檔（圖2）。
圖2. 1986年，Sydney Brenner和Francis Crick在英國Medical Research Council（MRC）實驗室（圖源：simonsfoundation.org）
1960年，Sydney Brenner和Francois Jacob（發(fā)現(xiàn)操縱子的法國生物學家）來到了Matthew Meselson（發(fā)現(xiàn) DNA半保守復制的美國生物學家，擅長同位素標記）在加州理工大學的實驗室，設計了一個實驗來驗證他們對于mRNA的猜想，即蛋白質(zhì)翻譯的時候會有一種不穩(wěn)定的RNA（稱之為信使RNA，即Messenger RNA，簡稱mRNA）結(jié)合在核糖體上，指導蛋白質(zhì)的合成。他們用放射性同位素15N和13C來標記細菌的核糖體，同時用32P來標記噬菌體的mRNA，然后利用噬菌體侵染細菌。如果他們的猜想是正確的，那么噬菌體的mRNA就會結(jié)合在細菌的核糖體上，通過提取細菌核糖體并檢測其中的32P的含量，即可判斷出該核糖體中是否含有噬菌體的mRNA。
說起來容易做起來難，這個實驗進行得并不順利，因為核糖體在實驗操作過程中極易分解，造成他們的實驗一次次失敗。垂頭喪氣的幾個人來到加州的海灘上休息，他們都覺得這個實驗不可能在短期內(nèi)完成，可能還需要好幾年的時間來優(yōu)化實驗條件。然而Sydney Brenner突然靈光一閃，想到了問題的關(guān)鍵：核糖體不穩(wěn)定是由于鎂離子的濃度太低造成的。他們立馬返回實驗室提高了鎂離子的濃度，重新開始新一輪的實驗。由于經(jīng)費有限，這次實驗是他們最后的機會了。Francois Jacob太過緊張，把放射性同位素加到了水浴鍋里。所幸這個小插曲沒有影響實驗的完成，最后的實驗結(jié)果完美證實了他們的猜想，這是mRNA首次被發(fā)現(xiàn)[5]。
發(fā)現(xiàn)遺傳密碼
1961年是Sydney Brenner學術(shù)生涯的頂峰之一，這一年他做出了兩個重量級的發(fā)現(xiàn)，一個是發(fā)現(xiàn)了mRNA，另外一個就是發(fā)現(xiàn)了遺傳密碼。當時的科學界普遍猜想密碼子應該是由3個核苷酸組成，但為什么是3個，而不是1個或者2個，卻一直沒有實驗數(shù)據(jù)來證明。
Sydney Brenner和Francis Crick就設計了一個實驗，他們用化學試劑proflavine對噬菌體的基因組進行突變（添加或者刪除核苷酸）。而后發(fā)現(xiàn)每當添加或刪除3個核苷酸的時候，這個突變的基因就能夠翻譯出蛋白質(zhì)；而如果是添加或刪除1個或2個核苷酸的時候，則不能生成任何蛋白質(zhì)。這個實驗結(jié)果巧妙地證明了密碼子是由3個核苷酸組成的[6]。
下一步就需要破解密碼子，也就是要弄清楚哪三個核苷酸編碼了哪個氨基酸。Sydney Brenner依然堅持用遺傳學的手段來研究這個問題，但是生物化學家們卻搶得了先機破解了其中大多數(shù)密碼子。Sydney Brenner沒有放棄，他用遺傳學的手段破解了終止密碼子。
在這之后Sydney Brenner意識到分子生物學中關(guān)于DNA和蛋白質(zhì)的最核心的問題已經(jīng)被解決了，或者是將會在不久的將來被解決掉。因此他又一次面臨了方向選擇，這次他果斷放棄了對遺傳密碼的研究，轉(zhuǎn)而研究基因是如何控制細胞發(fā)育的。
線蟲之父
Sydney Brenner認為生物學的問題歸根結(jié)底是生物進化的問題，而進化其實是從改變基因開始的，所以遺傳學是研究進化問題的最合適也最理想的手段。Sydney Brenner的計劃是將一種生物的神經(jīng)系統(tǒng)中每個細胞之間的連接都清晰地繪制出來，而后在基因組上制造突變，再通過分析這些突變體神經(jīng)系統(tǒng)中的細胞連接有什么異常，從而總結(jié)出某個基因在某個神經(jīng)細胞中控制了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程，終極目標是搞清楚大腦如何運轉(zhuǎn)并控制行為。
為了找到這個比噬菌體更加復雜，但是同時又要足夠簡單，以便于研究的多細胞生物，他培養(yǎng)了各種稀奇古怪的物種，包括新月柄桿菌、傘藻、輪蟲、粘菌等等。但是它們都不能令Sydney Brenner滿意。
之后Sydney Brenner受到了豬蛔蟲研究的啟發(fā)，開始探索線蟲。為了挑選最完美的線蟲，他讓所有出差的同事都在回來路上去機場旁邊挖點土帶回實驗室，然后從中分離線蟲。Sydney Brenner一共收集了60多種線蟲，經(jīng)過幾輪嚴格的“體檢”，最終秀麗隱桿線蟲（C. elegans） 脫穎而出（圖3）。
圖3. 成年秀麗隱桿線蟲的解剖圖（圖源：WormAtlas）
圖4. Sydney Brenner，Robert Horvitz和John Sulston分享2002年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎。（圖源：nobelprize.org）
退休清單
1992年他從MRC退休。很多人都會在退休之后準備一個清單，其中列舉了要去旅游的地方，要讀的書，要培養(yǎng)的愛好等。Sydney Brenner則說：“扔掉那個清單！”因為所有的人都知道你退休了，所以會有更多的人來找你，邀請你加入某個協(xié)會，參與雜志的編輯工作，組織會議等等，以至于退休之后甚至會變得更忙[9]。
退休之后的Sydney Brenner活躍在世界各地，扶持年輕人，推動科學研究。他還在新加坡建立了一個研究中心叫Biopolis，意思是生物醫(yī)學研究首府（biomedical research metropolis）。
Syd叔叔
1994年，Sydney Brenner開始給Current Biology雜志寫一個名叫“Loose ends”的專欄，后來這個專欄從每期壓軸的位置竄到開頭，于是被Sydney Brenner 改稱“False start”。專欄每個月一篇，直到2000年為止。在這個專欄里，Sydney Brenner針砭時弊，嬉笑怒罵，皆成文章。他原以為自己會因此收到很多讀者的抱怨或者抗議，但出乎意料的是，大家都很喜歡看，尤其是他寫給Willie的信[10]。
Willie是Sydney Brenner虛構(gòu)出來的一個外甥。Sydney Brenner給他寫了很多封信，提供了很多建議，伴隨Willie從研究生一路成長到系主任。信的落款是“Syd叔叔”（圖5），這也成了他除了“線蟲之父”之外的一個新外號。
圖5. Syd叔叔寫給Willie外甥的信。（圖片修改自Sydney Brenner 1994年為Current Biology雜志撰寫的一篇專欄[10]。）
參考資料
[1] Wolpert, L. & Brenner, S. My life in science. (2001).
[2] Brenner, S. Multipolar Meiosis in Elephantulus. Nature 164, 495–496 (1949).
[3] Brenner, S. Loose ends The seven deadly curs ’ d sins . . . Avarice. Curr. Biol. 7, 394 (1997).
[4] Brenner, S. Loose ends How the quest was won. Curr. Biol. 7, 596 (1997).
[5] Brenner, S., Jacob, F. & Meselson, M. An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature 190, 576–581 (1961).
[6] Francis, C., Barnett, L., Brenner, S. & Watts-tobin, R. general nature of the genetic code for proteins. Nature 192, 1227–1232 (1961).
[7] Sulston, J. & Horvitz, R. Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 56, 110–156 (1977).
[8] Brenner, S. The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics 77, 71–94 (1974).
[9] Brenner, S. All the world ’ s a lab ... last scene of all. Curr. Biol. 5, 1995 (1995).
[10] Brenner, S. All the world’s a lab...at first, the graduate student. Curr. Biol. 4, (1994).
[11] Brenner, S. False starts To sleep , perchance to dream. Curr. Biol. 8, 507 (1998).
[12] Brenner, S. False starts Remembrance of things past … Writing. Curr. Biol. 9, 579 (1999).
文章頭圖及封面圖片來源：upf.edu
