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病毒侵入細(xì)胞完整的生命周期包括黏附、入侵、脫殼、合成、組裝和釋放等一系列過程。病毒通過特異性結(jié)合靶細(xì)胞表面的受體， 附著到宿主細(xì)胞表面，然后通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞或膜融合等途徑進(jìn)入靶細(xì)胞。病毒入侵抑制劑（Viruses Entry Inhibitor）是指能在病毒黏附或入侵階段發(fā)揮作用的多肽、蛋白（包括抗體）、及小分子化合物。傳統(tǒng)抗病毒藥物的作用靶點(diǎn)通常在細(xì)胞內(nèi)部，而病毒入侵抑制劑可在靶細(xì)胞外起作用，抑制其進(jìn)入并感染靶細(xì)胞。

90年代初期，姜世勃教授在美國紐約血液中心LFK研究所研發(fā)艾滋病疫苗時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有阻止HIV入侵宿主細(xì)胞作用的C-多肽，其研究成果發(fā)表于國際頂級研究雜志《自然》上(Nature,1993,365:113)，并申請了美國發(fā)明專利(USP 5444044）。1997年，該專利轉(zhuǎn)讓給美國Trimeris藥物公司， 隨后該公司與羅氏制藥公司合作，共同開發(fā)出世界上第一個(gè)抗HIV多肽藥物——恩夫韋肽 （Enfuvirtide, 又名T20），2003年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

恩夫韋肽能與HIV表面gp41蛋白的N端七重復(fù)螺旋序列（NHR）結(jié)合，阻止NHR與C端七重復(fù)螺旋序列（CHR）形成發(fā)夾樣六聚體（6-HB）結(jié)構(gòu)，繼而阻止HIV與靶細(xì)胞發(fā)生膜融合。這一開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)為病毒入侵抑制劑這一新領(lǐng)域的開辟做出了貢獻(xiàn)，也為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的策略。

1996年，姜世勃教授及其團(tuán)隊(duì)根據(jù)以上條件，對大量的酸酐修飾蛋白樣品進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過酸酐修飾的β-乳球蛋白（3HP-β-LG）具有良好的抗HIV活性。其研究成果發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)的頂級雜志《自然醫(yī)學(xué)》上（Nature Med. 1996,2:230-234)。

回國后，姜世勃教授與山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司合作，進(jìn)行抗人乳頭瘤病毒（HPV）生物蛋白制劑的研發(fā)，發(fā)現(xiàn)酸酐修飾的牛β-乳球蛋白對HPV同樣具有很好的抑制作用。臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，生殖道內(nèi)使用含有該酸酐化蛋白的“抗HPV生物蛋白敷料“后，HPV感染者的轉(zhuǎn)陰率達(dá)到60%以上，宮頸粘膜中HPV的病毒載量下降88%（Microb. Infect. 2016, 18:148-152），且安全性高（J. Med. Virol. 2016, 88:1098-1101）。 “抗HPV生物蛋白敷料”在2012年獲山西省藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已在全國500多家醫(yī)院使用。該產(chǎn)品在2017年獲批增加適應(yīng)癥，用于降低低危型HPV感染所致尖銳濕疣的術(shù)后復(fù)發(fā)率。

抗HPV生物蛋白敷料

隨后，該團(tuán)隊(duì)將酸酐化蛋白作為活性成分添加到潤滑劑中，成功開發(fā)出 --“抗HIV和HPV生物蛋白潤滑劑”，該產(chǎn)品于2017年獲得醫(yī)療器械證書并在國內(nèi)上市，成為國際上首個(gè)既可預(yù)防HIV又可預(yù)防HPV性傳播的輔助措施型殺微生物劑。

抗HPV生物蛋白的作用機(jī)制

姜世勃教授積極推進(jìn)病毒入侵抑制劑和殺微生物劑的研發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)，利用該技術(shù)平臺，成功研發(fā)出多種針對于新發(fā)突發(fā)病毒導(dǎo)致的傳染病的候選藥物。

2002年底，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）感染在我國廣東首次爆發(fā)，8000多人感染，800多人死亡（死亡率～10%）。姜世勃教授在第一時(shí)間組織團(tuán)隊(duì)進(jìn)行抗SARS-CoV入侵抑制劑的研發(fā)。在分析了公開的病毒基因組序列后，姜世勃教授團(tuán)隊(duì)找到SARS-CoV表面蛋白的HR1和HR2區(qū)域，并成功研發(fā)出國際上首個(gè)抗SARS-CoV感染的多肽類病毒入侵抑制劑（Lancet, 2004, 363:938–947）。

SARS-CoV 表面的HR1和HR2區(qū)域

2012年中東地區(qū)首次爆發(fā)中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染，感染者的死亡率高達(dá)36%。 2015年，該疫情擴(kuò)展至韓國并引起了韓國及亞洲多個(gè)國家的恐慌和經(jīng)濟(jì)損失。自2013年始，姜世勃教授利用成功研發(fā)抗HIV和SARS-CoV多肽的經(jīng)驗(yàn)和思路，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)迅速研發(fā)出抗MERS-CoV的多肽類病毒入侵抑制劑（Nature Commun.2014, 5:3067）。該多肽能有效地抑制MERS-CoV的感染和膜融合,為我國對MERS-CoV的防治提供了候選藥物的保障。

2017年，姜世勃教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)又成功開發(fā)出埃博拉病毒（EBOV）入侵抑制劑(Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61:e02168-16 ) 和寨卡病毒（ZIKV）入侵抑制劑 (Nature Commun. 2017, 8:15672)，為我國對重大疫情的防治工作打下了的基礎(chǔ)。

自2010年加入復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院以來，姜世勃教授一直身體力行地推動(dòng)殺微生物劑與病毒入侵抑制劑在我國的發(fā)展。多年奮戰(zhàn)在與重大傳染疫情抗?fàn)幍淖钋熬€，對病毒感染機(jī)制不斷地深入研究和對臨床應(yīng)用的密切觀察使姜世勃教授始終站在病毒防治轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的前沿。