專(zhuān)訪(fǎng)天壇醫(yī)院院長(zhǎng)王擁軍：臨床研究應(yīng)該由醫(yī)生PI主導(dǎo)
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01
知識(shí)分子：中國(guó)臨床研究這十多年,變化最大的是什么？
王擁軍：十多年前，國(guó)內(nèi)不是沒(méi)有臨床研究，而是沒(méi)有讓國(guó)際上能看懂的臨床研究。當(dāng)初接CHANCE項(xiàng)目，是桑國(guó)衛(wèi)院士給的任務(wù)。他那時(shí)牽頭國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)，總被做藥研究的和做基礎(chǔ)研究的人抱怨“臨床研究拖后腿”，基礎(chǔ)研究做得漂亮，但一到臨床評(píng)價(jià)就出了問(wèn)題，采用的方法和標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際同行采用的有很大出入。他問(wèn)我：“能不能突破臨床評(píng)價(jià)的瓶頸？”
這句話(huà)成了CHANCE研究的最大動(dòng)力。曾經(jīng)有很多人不把臨床研究當(dāng)科學(xué)，覺(jué)得臨床研究就是攢病例，跟科學(xué)沒(méi)有關(guān)系。我原來(lái)也曾經(jīng)有一段時(shí)間在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基礎(chǔ)研究，臨床研究與基礎(chǔ)研究有很多相似的地方，比如都要先有科學(xué)假設(shè)，然后采集數(shù)據(jù)，最后分享驗(yàn)證假設(shè)等等；但臨床研究是要從人身上采數(shù)據(jù)，臨床研究的數(shù)據(jù)量大很多，人與人之間的變異性也大，數(shù)據(jù)處理的難度也大。CHANCE研究，5170例患者、114家醫(yī)院協(xié)同，數(shù)據(jù)質(zhì)量控制難度極大。這絕對(duì)不是攢病例這么簡(jiǎn)單，它需要建立科學(xué)的模型，利用方法學(xué)理論，進(jìn)行嚴(yán)密的設(shè)計(jì)，所以，無(wú)論是從架構(gòu)還是內(nèi)核，臨床研究是一門(mén)科學(xué)，需要認(rèn)真、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙?duì)待。
知識(shí)分子：做基礎(chǔ)研究的人說(shuō)，他們想跟臨床研究合作，但中間有很多壁壘。
王擁軍：這是設(shè)計(jì)機(jī)制的問(wèn)題。臨床大夫提出的假設(shè)應(yīng)該是以臨床需求為導(dǎo)向，而不是個(gè)人興趣。
如果是以臨床治療為目的，醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該由臨床PI主導(dǎo)，基礎(chǔ)PI輔助。這樣有兩個(gè)好處：一是臨床PI提出的問(wèn)題針對(duì)性更強(qiáng)，對(duì)于臨床需要解決的問(wèn)題的判斷更精準(zhǔn)；二是基礎(chǔ)PI針對(duì)臨床問(wèn)題進(jìn)行研究，這樣的研究成果可以直接應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)在一些創(chuàng)新中心引進(jìn)非醫(yī)學(xué)背景的PI，盡管研究能力很強(qiáng)，但他們提出的問(wèn)題不一定能直接用于臨床。
知識(shí)分子：目前國(guó)內(nèi)橋梁搭的如何，搭到哪一步？
王擁軍：分領(lǐng)域，有的領(lǐng)域不順，有的順。關(guān)鍵在于項(xiàng)目PI是否能統(tǒng)籌全局。
我們常說(shuō)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是“死亡之谷”，就是因?yàn)轶w系問(wèn)題，臨床和基礎(chǔ)之間的轉(zhuǎn)化橋梁沒(méi)有搭起來(lái)。有些時(shí)候基礎(chǔ)研究成果顯示有效，但到臨床卻無(wú)效。最大問(wèn)題是很多疾病缺乏和人類(lèi)疾病完全對(duì)應(yīng)的動(dòng)物模型，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)就沒(méi)有效果，比如說(shuō)半個(gè)世紀(jì)以來(lái)的腦細(xì)胞保護(hù)治療一直沒(méi)有逃出這個(gè)魔咒。
知識(shí)分子：作為臨床醫(yī)生，如何提出一個(gè)好的臨床試驗(yàn)問(wèn)題？
王擁軍：首先，臨床醫(yī)生必須不僅是醫(yī)生，還要是科學(xué)家，要有科學(xué)的思維邏輯以及研究視角，才能提出好問(wèn)題。醫(yī)學(xué)被稱(chēng)為Medicine有5000年歷史，但真正科學(xué)化的歷史只有400年。醫(yī)學(xué)（Medicine）最早被稱(chēng)為“治愈的藝術(shù)”，并非通常理解的科學(xué)。
上世紀(jì)70年代美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）推出了“黃色貝雷帽計(jì)劃”。這個(gè)計(jì)劃是選拔優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)院畢業(yè)生到NIH培訓(xùn)和工作三年，之后再回到臨床，以帶著科學(xué)思維去行醫(yī)。這是將臨床醫(yī)生培養(yǎng)成醫(yī)師科學(xué)家的一個(gè)標(biāo)志性舉措。僅僅具有工匠思維的臨床醫(yī)生很難提出有價(jià)值的研究問(wèn)題。
02
知識(shí)分子：目前我們醫(yī)學(xué)院臨床方法學(xué)的課程布局如何？
王擁軍：我們臨床研究方法課程和歐美差距很大，我以前讀書(shū)的時(shí)候，學(xué)時(shí)才幾十個(gè)小時(shí)。在歐美，想做臨床研究，拿到醫(yī)學(xué)學(xué)位（MD）之后，還得再讀兩年碩士，專(zhuān)門(mén)學(xué)“臨床研究”。
我現(xiàn)在兼任首醫(yī)臨床研究系主任?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)院有臨床研究方法學(xué)專(zhuān)業(yè)的大學(xué)不多，而很多歐美國(guó)家醫(yī)學(xué)院都開(kāi)設(shè)臨床研究方法學(xué)專(zhuān)業(yè)。
醫(yī)師科學(xué)家需要多方面能力。首先，你得是個(gè)好大夫，臨床功底不好的話(huà)很難提出好的研究問(wèn)題；其次，文獻(xiàn)跟蹤能力要強(qiáng)，要學(xué)會(huì)在有限的時(shí)間讀完浩瀚的專(zhuān)業(yè)的文獻(xiàn)，掌握讀文獻(xiàn)和總結(jié)文獻(xiàn)的技巧；第三，研究方法要熟練，包括研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)、項(xiàng)目管理和法規(guī)；第四，要有良好的溝通能力，臨床研究需要和不同人群打交道，溝通不暢會(huì)影響研究進(jìn)度和質(zhì)量；第五，要熟悉基礎(chǔ)研究，最好有一年以上的實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)歷，這對(duì)于早期（2期）臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。
這些能力需要脫產(chǎn)或半脫產(chǎn)培訓(xùn)。天壇醫(yī)院要求臨床試驗(yàn)人員經(jīng)過(guò)一年半脫產(chǎn)培訓(xùn)，考核合格后才能順利申請(qǐng)臨床項(xiàng)目。北京市衛(wèi)健委去年也啟動(dòng)了醫(yī)師科學(xué)家培養(yǎng)計(jì)劃，臨床研究在天壇醫(yī)院培訓(xùn)，基礎(chǔ)研究在北京大學(xué)進(jìn)行培訓(xùn)。
知識(shí)分子：目前臨床研究很多方案，大多是跟隨國(guó)際上的一些方案，我們什么時(shí)候才能提出自己原創(chuàng)性的方案？
王擁軍：中國(guó)在腦血管病臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，有40%的臨床試驗(yàn)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)原創(chuàng)。但原創(chuàng)不是一蹴而就的，要經(jīng)歷從跟跑、并跑到領(lǐng)跑的過(guò)程，不是一步到位。通過(guò)在跟跑過(guò)程中積累經(jīng)驗(yàn)。在跟跑中學(xué)習(xí)，在跟跑中積累，練好了兵，再去試水，再去并跑、領(lǐng)跑，再去做能引領(lǐng)世界的研究。這需要循序漸進(jìn)，不能期待第一個(gè)研究就驚艷全球。所以，臨床研究平臺(tái)搭建的前期要有“坐冷板凳”的心理準(zhǔn)備，要把基礎(chǔ)打扎實(shí)，要把隊(duì)伍培養(yǎng)好。“CHANCE”研究啟動(dòng)前，我們團(tuán)隊(duì)的準(zhǔn)備期將近10年，那10年，幾乎沒(méi)有有影響力的成果發(fā)表。但是只要目標(biāo)明確，這樣的過(guò)程都是暫時(shí)的，也是必須經(jīng)歷的。
“CHANCE”研究在夏威夷發(fā)表時(shí)，遇到美國(guó)一位雜志主編跟我說(shuō)，他之前注意到我一直在組建臨床研究團(tuán)隊(duì)，儲(chǔ)備人才，搭建數(shù)據(jù)庫(kù)，建設(shè)臨床研究網(wǎng)絡(luò)等，看到CHANCE成果發(fā)表，他理解了我在做什么。就像飛機(jī)起飛一樣，助跑跑道夠長(zhǎng)，夠結(jié)實(shí)，飛機(jī)才能飛得穩(wěn)。所以，臨床研究成果發(fā)表，只是整個(gè)研究過(guò)程的閃光一瞬，背后的過(guò)程才是最有價(jià)值的。
知識(shí)分子：當(dāng)時(shí)您也是自帶干糧上陣？
王擁軍：對(duì)，在我們團(tuán)隊(duì)臨床研究起步階段，我們跟著成熟的團(tuán)隊(duì)做臨床研究，做了很多工作。我第一次參加國(guó)際實(shí)驗(yàn)叫“FAST”，我們主動(dòng)申請(qǐng)加入，通過(guò)嚴(yán)密質(zhì)控打造臨床研究的聲譽(yù)。我們中心被美國(guó)藥品食品管理局（FDA）抽中現(xiàn)場(chǎng)核查，FDA派來(lái)4位監(jiān)察員，在醫(yī)院整整核查了1個(gè)星期。最終，這個(gè)項(xiàng)目我們還拿到了全球最快進(jìn)度和最佳質(zhì)量獎(jiǎng)，文章發(fā)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，但作者欄里沒(méi)有我們，只在附錄里提到天壇醫(yī)院。但這對(duì)團(tuán)隊(duì)是必要的非常有價(jià)值的歷練。通過(guò)參與這些研究積累經(jīng)驗(yàn)。
現(xiàn)在想想，FAST研究幫我們帶出了4個(gè)人， CHANCE的核心團(tuán)隊(duì)就是從這里鍛煉出來(lái)的。我們跟著項(xiàng)目，從立項(xiàng)、爭(zhēng)取資金到過(guò)程管理、數(shù)據(jù)管理，這些都要練。不是有想法就能拿到錢(qián)，拿到錢(qián)就能有好數(shù)據(jù)，這些都是需要學(xué)習(xí)的。所以，我的經(jīng)驗(yàn)是用項(xiàng)目帶人，經(jīng)過(guò)基本培訓(xùn)后，讓新人做項(xiàng)目助理，找有經(jīng)驗(yàn)的PI帶，一個(gè)項(xiàng)目就能鍛煉出一個(gè)人。臨床研究不能只靠書(shū)本上的知識(shí)，很多時(shí)候道理都明白，栽跟頭的都是細(xì)節(jié)。
知識(shí)分子：一個(gè)醫(yī)學(xué)生要成長(zhǎng)成能夠主導(dǎo)這種國(guó)際多中心的PI，需要多長(zhǎng)的周期？
王擁軍：首先的關(guān)鍵是要有時(shí)間接受臨床研究培訓(xùn)，而不是單純熬年頭，我們團(tuán)隊(duì)幾位成熟的PI，都是35到45歲之間有臨床研究成果在頂刊發(fā)表?；仡^看這個(gè)過(guò)程，他們35歲前該補(bǔ)的理論都補(bǔ)完了，博士、博后、國(guó)際培訓(xùn)也都完成了。這個(gè)階段讓他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室待一年，理論基礎(chǔ)就扎實(shí)了。
第二步，我讓他們先做大研究的亞組分析。通過(guò)亞組分析熟悉數(shù)據(jù)庫(kù)，熟悉研究設(shè)計(jì)，熟悉數(shù)據(jù)使用的要求，對(duì)整個(gè)研究過(guò)程也會(huì)有更為深入的了解。
之后，我再找一個(gè)項(xiàng)目讓他們做項(xiàng)目的學(xué)術(shù)助理（sub-PI），從整個(gè)項(xiàng)目立項(xiàng)、籌資、啟動(dòng)、質(zhì)控、結(jié)題、數(shù)據(jù)庫(kù)管理、總結(jié)、投稿整個(gè)過(guò)程去歷練，經(jīng)歷整個(gè)過(guò)程病掌握基本方法學(xué)就可以單獨(dú)申請(qǐng)和主持項(xiàng)目了。
知識(shí)分子：您做多年的臨床研究，分中心的管理經(jīng)驗(yàn)可以分享一下嗎？
王擁軍：分中心管理需要技巧。天壇醫(yī)院參與共同研究的分中心超過(guò)2000家，不是每一個(gè)研究都需要2000家，而是有的研究需要這100家，有的研究則需要那50家，但是這2000家都可以激活。
這些分中心都經(jīng)過(guò)脫產(chǎn)研究方法學(xué)培訓(xùn)，研究思路一致，團(tuán)隊(duì)里至少有一個(gè)人懂臨床研究，不用再臨時(shí)培訓(xùn)。“CHANCE”研究時(shí)，曾有一家分中心在沒(méi)簽知情同意書(shū)的情況下就給病人分藥，被發(fā)現(xiàn)后負(fù)責(zé)試驗(yàn)的醫(yī)生說(shuō)當(dāng)時(shí)來(lái)不及了，準(zhǔn)備事后補(bǔ)簽。這就是臨床大夫沒(méi)經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)之前，不知道這個(gè)問(wèn)題這么嚴(yán)重，這是嚴(yán)重違反GCP的，違反受試者保護(hù)，傷害受試者利益的。我們果斷地關(guān)閉了這個(gè)中心，這家分中心再也沒(méi)參與過(guò)我們的研究。
現(xiàn)在，我們會(huì)確保2000家分中心都能理解這些原則，每年還要接受培訓(xùn)。我們還有300多個(gè)工作人員常駐各省，負(fù)責(zé)日常溝通和管理，項(xiàng)目啟動(dòng)后，他們就是現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察員。
我們的分中心分兩級(jí)。省級(jí)牽頭單位叫分中心，一般是大學(xué)附屬醫(yī)院。全國(guó)現(xiàn)在有17個(gè)省有這樣的中心；剩下的都叫協(xié)作中心，這是一種項(xiàng)目管理的模型。
為什么有的能當(dāng)省級(jí)中心？他可以牽頭做和我們一樣的臨床試驗(yàn)，我們可以用平臺(tái)來(lái)支持他們完成研究。
分中心也能牽頭，我們的合作分中心也有團(tuán)隊(duì)發(fā)了頂刊；不能發(fā)頂刊、參與研究的人可以發(fā)子刊。對(duì)他們來(lái)說(shuō)，這是成長(zhǎng)，也有助于申請(qǐng)地方課題。在網(wǎng)絡(luò)里邊大家共同成長(zhǎng)，這是一個(gè)共贏(yíng)的合作模式。
03
知識(shí)分子：目前我們對(duì)于臨床研究的投入處于什么階段？
王擁軍：中國(guó)科研經(jīng)費(fèi)盡管增加很快，但是臨床試驗(yàn)整體投入確實(shí)不足。國(guó)內(nèi)沒(méi)有專(zhuān)門(mén)資助臨床試驗(yàn)的基金。
中國(guó)目前缺乏支持大型臨床試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)。即使是國(guó)家重大項(xiàng)目，看似有1000萬(wàn)、2000萬(wàn)的預(yù)算，但任務(wù)繁重，一個(gè)臨床試驗(yàn)都不夠，更別說(shuō)還要完成多個(gè)試驗(yàn)和隊(duì)列研究。
知識(shí)分子：企業(yè)經(jīng)費(fèi)可以彌補(bǔ)投入不足嗎？
王擁軍：中國(guó)企業(yè)的原創(chuàng)能力還有待提高。大多只要求藥品達(dá)到藥監(jiān)局批準(zhǔn)的最低標(biāo)準(zhǔn)，比如最小樣本量，最短觀(guān)察時(shí)間，總之是為了節(jié)省經(jīng)費(fèi)和時(shí)間。但進(jìn)指南的臨床試驗(yàn)要求都很高，也更有臨床價(jià)值。這是兩個(gè)層次的研究。藥監(jiān)局批準(zhǔn)只是讓你能進(jìn)入市場(chǎng)，而高水平的臨床試驗(yàn)結(jié)果是真正能改變臨床實(shí)踐的。
知識(shí)分子：對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，能夠接受臨床試驗(yàn)帶來(lái)的成本提高嗎？開(kāi)展大型臨床試驗(yàn)的成本會(huì)增加多少？
王擁軍：成本會(huì)高很多，有時(shí)翻倍甚至更高。9年之前，有個(gè)國(guó)內(nèi)的藥廠(chǎng)生產(chǎn)一種新型溶栓藥物，需要做2期和3期臨床試驗(yàn)，3期臨床試驗(yàn)采用與經(jīng)典藥物非劣效設(shè)計(jì)，在非劣效界值設(shè)定上就存在兩個(gè)不同標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和滿(mǎn)足生物學(xué)意義，滿(mǎn)足最低標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)達(dá)到藥品監(jiān)管要求，批準(zhǔn)上市；但是只有滿(mǎn)足最高標(biāo)準(zhǔn)才能改變指南和臨床實(shí)踐。兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的樣本量相差將近一倍，對(duì)于資金緊張的企業(yè)一般會(huì)選擇先上市，但是如果不改變指南，上市使用也會(huì)阻力重重。我們努力說(shuō)服藥廠(chǎng)，最終按照最高標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施了3期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際頂刊，順利通過(guò)了藥審，也順利進(jìn)入國(guó)家指南，也成為未來(lái)改變國(guó)際指南的關(guān)鍵證據(jù)。
04
知識(shí)分子：您提到一個(gè)問(wèn)題，入組患者更多是漢族的患者，在國(guó)際上如何進(jìn)行解釋多人群的問(wèn)題？
王擁軍：這也是我們現(xiàn)在的一個(gè)痛點(diǎn)。中國(guó)現(xiàn)在很難牽頭國(guó)際多中心試驗(yàn)，如果不牽頭國(guó)際試驗(yàn)，東亞人群的數(shù)據(jù)為什么讓白人用？國(guó)際化不是技術(shù)問(wèn)題，而是配套體系問(wèn)題，研究經(jīng)費(fèi)難以出境限制了國(guó)際化的進(jìn)程。
不過(guò)，好在國(guó)家有特區(qū)試點(diǎn)。我們正在和深圳市政府合作建立國(guó)際臨床研究中心，利用深圳河套地區(qū)的金融政策，推動(dòng)臨床試驗(yàn)的國(guó)際化進(jìn)程，建設(shè)成真正國(guó)際化的臨床研究中心。
知識(shí)分子：目前瞄準(zhǔn)哪些地區(qū)？
王擁軍：今年，我們將在澳大利亞、印度、丹麥以及亞洲的柬埔寨、泰國(guó)、新加坡等地布點(diǎn)開(kāi)展第一個(gè)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，計(jì)劃于年底入組第一例病人。
