王立銘專欄｜那些“要命”的減肥藥
導(dǎo)語：
抑制食欲的減肥藥物歷史上出現(xiàn)過大約十種，經(jīng)過一些起伏變化，目前仍然被允許銷售的有三種。這里面有許多鮮為人知的有趣故事。讓我們從提煉自中草藥麻黃的麻黃堿說起。這是一個(gè)歷經(jīng)數(shù)十年波折卻非功德圓滿的故事，堪稱生物學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)相互支持的一個(gè)絕佳案例。
文 | 王立銘（浙江大學(xué)生命科學(xué)院教授）
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說完了減肥手術(shù)，我們開始聊聊真正的減肥藥物。
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其實(shí)在所有醫(yī)學(xué)介入方法之上，減少能量攝入最好的辦法還是醫(yī)生們常說的“管住嘴”，也就是真的少吃一點(diǎn)、吃得健康一點(diǎn)。要知道，一份小號(hào)薯?xiàng)l（大約75克左右）有200大卡的熱量，一根巧克力冰激凌則有300大卡熱量，而相同重量的米飯的熱量只有100大卡左右。某天午餐你選擇了冰激凌+薯?xiàng)l放棄了米飯，就意味著你得多跑一個(gè)鐘頭的步才能消耗掉這額外多出的能量！
但是我們已經(jīng)知道，攝取高熱量的食物是進(jìn)化賦予動(dòng)物的本性，而已經(jīng)受肥胖問題困擾的人又相對(duì)地對(duì)饑餓和美食更加難以抵御。因此在“管住嘴”之外，我們有時(shí)候確實(shí)還不得不需要尋求藥物的幫助來限制能量的攝入水平。具體要怎么做呢？一個(gè)自然而然的思路就是：人為降低食欲。如果一種藥物能讓患者覺得沒那么餓了，或者很快就飽了，就可以降低總的食物攝入量。
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如果換個(gè)文藝一點(diǎn)的說法，這樣的減肥手段就像是傳說中“不食五谷，吸風(fēng)飲露”的仙女，貌美如花自然是不用說了，更重要的是人家壓根不用吃東西！
抑制食欲的減肥藥物歷史上出現(xiàn)過大約十種，經(jīng)過一些起伏變化，目前仍然被允許銷售的有三種。讀者們可不要覺得三種很少，實(shí)際上，市面上所有合法的減肥藥加一起也只有區(qū)區(qū)四五種。這里頭的故事也是好大的一部傳奇呢。
篇幅所限，我們就講其中一個(gè)故事吧。
從中草藥到興奮劑
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和人類歷史上出現(xiàn)過的大多數(shù)藥物一樣，我們的故事是從偶然的發(fā)現(xiàn)開始的。
第一個(gè)出場(chǎng)的分子叫做麻黃堿（ephedrine），這是一種從麻黃——一種傳統(tǒng)中藥——中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)。我們的老祖宗早在秦漢時(shí)期就已經(jīng)記載，麻黃的莖煮湯具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫的功效。經(jīng)過幾千年的傳統(tǒng)藥用，1885年，麻黃中的有效成分麻黃堿終于被一位日本化學(xué)家提純出來。此后的幾十年里，麻黃堿在西方世界被廣泛用于治療包括哮喘鼻塞在內(nèi)的各種疾病。?
中藥生麻黃（左）和麻黃堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)（右）。順便插句話。很多讀者可能對(duì)麻黃堿不陌生。因?yàn)閹啄昵坝幸粭l新聞驚爆了街頭巷尾，從某天起老百姓買感冒藥居然也要實(shí)名限購(gòu)了，因?yàn)槎酒坟溩泳尤荒苡酶忻八幾鲈牧现圃於酒?！這條新聞的主角就是麻黃堿。許多感冒藥里含有微量的麻黃堿，能夠起到緩解鼻塞等感冒癥狀的作用。毒品販子就利用了這一點(diǎn)，購(gòu)買大量的感冒藥，從中提取出麻黃堿，再加以化學(xué)改造變成去氧麻黃堿。去氧麻黃堿有一個(gè)鼎鼎大名的俗稱——“冰毒”，乃是一種對(duì)人體危害遠(yuǎn)大于麻黃堿的致幻類毒品。（圖片來自www.zhongyibaike.com和英文維基百科）
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麻黃堿的發(fā)現(xiàn)者日本化學(xué)家長(zhǎng)井長(zhǎng)義（Nagai Nagayoshi）。他受到中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥實(shí)踐的啟發(fā)，于1885年從麻黃中提純出麻黃堿（他又于1887年實(shí)現(xiàn)了麻黃素的人工合成）。順便要感慨一句，中國(guó)人常常津津樂道的傳統(tǒng)中醫(yī)藥資源，很多時(shí)候是在外國(guó)人手里、借助現(xiàn)代科學(xué)的手段、才真正變成“寶庫”的。麻黃堿和黃連素就是很好的例子。因此那些專注中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的中國(guó)科學(xué)家，像從傳統(tǒng)中藥材青蒿中提純了抗瘧疾藥物青蒿素的屠呦呦先生，和從傳統(tǒng)中藥材常山中提純出抗瘧疾藥物常山堿的張昌紹先生，尤其值得尊敬。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的前途不在固步自封，而在學(xué)習(xí)和進(jìn)取。（圖片來自英文維基百科）
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于是在1887年，就在麻黃堿被純化后兩年，化學(xué)家們就合成了一系列基于麻黃堿、而且結(jié)構(gòu)非常類似麻黃堿的小分子化合物，為更廣泛的藥物開發(fā)鋪平了道路。而到了1929年，美國(guó)化學(xué)家戈登·埃利斯（Gordon Alles）開始實(shí)驗(yàn)各種麻黃堿類似物的藥用功效。埃利斯在動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)談不上成功（實(shí)際上埃利斯根本不確定他應(yīng)該關(guān)注動(dòng)物的什么反應(yīng)，因?yàn)楸侨拖己茈y在動(dòng)物身上模擬），于是最終埃利斯決定拿自己做實(shí)驗(yàn)。他細(xì)心地選了一種看起來挺有前途的化合物，給自己來了一針。?
之后，埃利斯經(jīng)歷了魔幻般的一天，興奮、幽默、精神亢奮、睡不著覺、滿腦子胡思亂想。那種感覺大概就像是中了大獎(jiǎng)吧：首先當(dāng)然是藥物本身的刺激作用，同時(shí)埃利斯覺得，自己大概是找到了一種能讓人感覺“非常棒”的絕世好藥。
于是在很短時(shí)間內(nèi)，這種簡(jiǎn)稱為安非他明（amphetamine/苯丙胺）的藥物就成功上市銷售并風(fēng)靡全球。一開始制藥公司還小心翼翼把它的藥用范圍限制在緩解鼻塞和哮喘——也就是麻黃堿原本的適用癥范圍里。不過很快，對(duì)安非他明的需求就剎不住車了：嗜睡癥（narcolepsy）的患者用它來保持清醒，抑郁癥的患者用它來改善情緒；甚至醫(yī)生還用它來治療帕金森氏癥！在正統(tǒng)的醫(yī)學(xué)使用范圍之外，考試前的學(xué)生們用它來保持精力復(fù)習(xí)功課，卡車司機(jī)們用它來在開夜車的時(shí)候保持注意力……舉一個(gè)小例子就能說明那個(gè)年頭安非他明的流行程度，在第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)場(chǎng)上浴血奮戰(zhàn)的士兵們，不管屬于哪個(gè)陣營(yíng)，是同盟國(guó)還是軸心國(guó)，都在廣泛使用安非他明藥片（順便插一句，那時(shí)候的士兵也有直接就用冰毒）來保持自己的精氣神兒和戰(zhàn)斗力！
二戰(zhàn)后安非他明（商品名Benzedrine，由美國(guó)費(fèi)城的SKF公司銷售）的藥物廣告。在這個(gè)廣告里，藥品商直言不諱的宣稱安非他明可以緩解精神壓力和疲勞，使人保持樂觀和活力。（圖片來自www.chemheritage.org）
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故事說到這里，一種原本用來治療感冒的藥物似乎日漸脫離正軌，大有走上興奮劑和毒品的不歸路之勢(shì)！果然，二戰(zhàn)結(jié)束后，士兵們解甲歸田，他們帶回了各種各樣戰(zhàn)爭(zhēng)留下的創(chuàng)傷，也帶回了服用安非他明的風(fēng)潮。在美國(guó)，提起安非他明和它更暴烈的表親冰毒，人們就會(huì)聯(lián)想起機(jī)車黨、想起搖滾樂、想起反越戰(zhàn)的學(xué)生大游行。
也就是在那段時(shí)間里，人們慢慢意識(shí)到，安非他明會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重依賴性和戒斷反應(yīng)，是一種需要嚴(yán)格管制的精神麻醉品。從1960年代開始，世界各國(guó)開始收緊對(duì)安非他明的使用限制，但直到今天，全世界仍有數(shù)千萬人沉醉于安非他明類藥物的快感中，人數(shù)超過了可卡因和鴉片類毒品的擁躉！
“芬芬”和減肥藥的生物學(xué)
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安非他明的結(jié)局顯然談不上積極向上，但所幸硬幣總有它的兩面。
在安非他明的大流行中，目光敏銳的醫(yī)生們還觀察到了它在精神“效用”之外的一個(gè)意外作用：降低體重。在1938年，美國(guó)醫(yī)生Lesses和Myerson令人信服地證明，安非他明能夠用來減肥：它能強(qiáng)有力地抑制實(shí)驗(yàn)狗的食欲，也有效地降低了受試人的體重。在安非他明日后一步步滑向毒品的無底深淵的時(shí)候，這項(xiàng)研究讓它的命運(yùn)峰回路轉(zhuǎn)。
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1938年美國(guó)醫(yī)生Lesses和Myerson在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表論文，報(bào)道了在健康人群中，安非他明可以有效抑制食欲、降低體重。（圖片來自www.nejm.org）
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當(dāng)然我們的故事還在繼續(xù)?？茖W(xué)家和醫(yī)生們手里有了這么一種化學(xué)物質(zhì)，它有著確鑿無疑的臨床效用（減肥），但也有著難以避免的副作用（成癮性）。類似的兩難局面在人類醫(yī)學(xué)史上其實(shí)出現(xiàn)了太多次，而科學(xué)家們的對(duì)策總是一樣的：改改改。簡(jiǎn)單來說就是，就像化學(xué)家們最初根據(jù)麻黃堿的結(jié)構(gòu)改造出了安非他明一樣，他們的后輩繼續(xù)利用化學(xué)修飾改造安非他明的結(jié)構(gòu)，試圖碰運(yùn)氣找到一種安非他明的類似物（或者叫衍生物），在盡可能保持其臨床效用的同時(shí)，降低其副作用。很快，一種名叫芬弗拉明(fenfluramine/氟苯丙胺)的化學(xué)物質(zhì)被合成了出來。在1970年代，就在美國(guó)聯(lián)邦政府把安非他明正式列入二類限制藥物名單的同時(shí)，醫(yī)生們證明芬弗拉明同樣具備了抑制食欲和減肥的功效，卻完全沒有安非他明臭名昭著的成癮性。
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麻黃堿（上）、安非他明（中）、和芬弗拉明（下）三兄弟的化學(xué)結(jié)構(gòu)。不熟悉化學(xué)的讀者們也能輕易地看出三者之間的相似性。（圖片來自英文維基百科）
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于是上帝在為安非他明關(guān)上大門的時(shí)候，為它的親戚朋友們開了這么一扇小小的窗戶。
但這扇窗確實(shí)開得很小很小。一方面，芬弗拉明的減肥效果差強(qiáng)人意，遠(yuǎn)沒有安非他明來得那么強(qiáng)勁，而且一旦停藥體重反彈很嚴(yán)重；另一方面，雖然沒有成癮的危險(xiǎn)了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明強(qiáng)上不少，諸如惡心、焦慮、頭痛等等。于是這種1973年上市的減肥藥一直賣得不溫不火，差強(qiáng)人意。
直到1992年，羅切斯特大學(xué)教授邁克爾·溫特勞布（Michael Weintraub）證明，如果把芬弗拉明和市場(chǎng)上另外一種同樣表現(xiàn)平平的減肥藥——芬特明（phentermine）——聯(lián)合使用的時(shí)候，能夠產(chǎn)生“1+1遠(yuǎn)大于2”的神奇效果。在臨床實(shí)驗(yàn)中，平均體重200磅的肥胖癥患者在接受芬弗拉明-芬特明聯(lián)合用藥后平均瘦身約30磅，減肥效果達(dá)到了驚人的15%（作為對(duì)比，芬弗拉明單獨(dú)用藥的效果只有區(qū)區(qū)3%）。興奮不已的溫特勞布給這個(gè)藥物組合起了一個(gè)響亮易記的名字——芬芬（fen-phen，也就是芬弗拉明和芬特明的縮寫）。這個(gè)朗朗上口的詞兒在之后的幾年內(nèi)響遍美國(guó)各地。在胖子們的熱情達(dá)到最高潮的1996年，全美的醫(yī)生開出了一千八百萬張芬芬處方！
想要馬上上淘寶下訂單的讀者們先別急。和安非他明的故事一樣，芬芬的熱潮早已煙消云散。
芬芬的神話被狙擊在它情節(jié)發(fā)展的最高潮。1996-1997年，在全美各地，有數(shù)以百計(jì)的服藥者被發(fā)現(xiàn)患上了可能致命的心血管疾?。ㄖT如瓣膜性心臟病和肺高血壓）！這些案例讓美國(guó)食品和藥品管理局當(dāng)機(jī)立斷，在1997年將芬弗拉明強(qiáng)行退市（芬芬中的另一個(gè)成分芬特明倒是逃過一劫）。從麻黃堿和安非他明開始的故事，撞上了寫滿骷髏標(biāo)志的警告牌，我們的故事似乎又一次走到盡頭了。
芬芬組合：芬特明（左）和芬弗拉明（右）。芬芬的退市成為美國(guó)醫(yī)藥歷史上的一次重要的公共危機(jī)。1996年7月，美國(guó)梅奧診所的醫(yī)生們報(bào)道了24例因服用芬芬導(dǎo)致的瓣膜性心臟病病例，美國(guó)食品和藥品管理局立刻采取行動(dòng)要求全國(guó)的醫(yī)生匯報(bào)類似病例，數(shù)字很快上升到數(shù)百人并持續(xù)攀升。特別是一位名叫Mary Linnen的美國(guó)年輕女性在服用芬芬后死亡，震撼了全體美國(guó)人的神經(jīng)。美國(guó)食品和藥品管理局最終于1997年9月勒令芬芬退市。芬芬的教訓(xùn)讓美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于減肥藥的批準(zhǔn)和監(jiān)管空前嚴(yán)厲，客觀上也導(dǎo)致了迄今為止僅有四種減肥藥被允許上市銷售。（圖片來自www.dailymail.co.uk）
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不過和之前的幾次歷史轉(zhuǎn)折不同的是，1990年代的人類，有了一些可以和上帝討價(jià)還價(jià)的資本。
貫穿整個(gè)20世紀(jì)的生物學(xué)革命以前所未有的深度和廣度揭示著人類身體里的那些本屬于上帝獨(dú)有的奧秘。我們開始知道，人類的大腦到底是怎么控制食欲、又是怎么失去了對(duì)食欲的控制的，各種成功或失敗的減肥藥物，又是怎么樣發(fā)揮抑制食欲的功能的。于是在芬芬慘敗的時(shí)候，科學(xué)家們其實(shí)已經(jīng)大致知道，芬弗拉明是通過操縱大腦中一種名為5-羥色胺（5-HT/serotonin）的神經(jīng)信號(hào)分子發(fā)揮食欲控制功效的。說得更具體一點(diǎn)，芬弗拉明之所以能夠抑制食欲，是因?yàn)樗軌蛟黾游覀兇竽X中5-羥色胺的水平，從而直接激活了一個(gè)特殊的5-羥色胺受體蛋白（名為5HT2CR受體）。?
5-羥色胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)。5-羥色胺是動(dòng)物大腦中一種非常重要的神經(jīng)信使，它在某些神經(jīng)元里被合成和釋放出來，隨后在大腦中準(zhǔn)確地定位到另外一群神經(jīng)元表面，通過其表面的受體蛋白質(zhì)分子調(diào)節(jié)這些神經(jīng)元的活動(dòng)，從而影響人類的許多高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，諸如情緒、睡眠、和性行為。順便插句話，現(xiàn)在市場(chǎng)上大多數(shù)抗抑郁藥物，也是通過5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用的。（圖片來自英文維基百科）
知道了這些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就遠(yuǎn)不是減肥藥的末日了。化學(xué)家們可以在實(shí)驗(yàn)室里合成和檢驗(yàn)成千上萬的新化合物，只要保證對(duì)5HT2CR受體蛋白的激活，和對(duì)人體的安全性，新的減肥藥物就能在芬弗拉明和芬芬的灰燼上鳳凰涅槃了。這樣的方法可以擺脫對(duì)安非他明或者芬弗拉明原始化學(xué)結(jié)構(gòu)的依賴，要比在大量的試錯(cuò)中盲目尋找新的藥物要省力和直接得多。
于是到了2012年，被從麻黃堿到芬芬的黑歷史折磨的美國(guó)食品和藥品管理局，終于在極端審慎的反復(fù)評(píng)估后，歷史性地批準(zhǔn)了一個(gè)全新的減肥藥Belviq（通用名lorcaserin/氯卡色林）。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，氯卡色林這個(gè)后輩可以說與安非他明和芬弗拉明相比幾乎找不到什么相似之處。但是在人腦的最深處，控制食欲的那些神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里，這幾種分子發(fā)揮功能的原理是非常接近的：都是通過（直接或者間接地）激活5-羥色胺信號(hào)，特別是激活其受體分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。
Belviq的藥品包裝（左）和化學(xué)結(jié)構(gòu)（右）。（圖片來自英文維基百科）
Belviq是美國(guó)食品和藥品管理局自1998年之后批準(zhǔn)上市的唯一一種減肥新藥，足見在經(jīng)歷各種減肥藥副作用的風(fēng)波后，美國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)變得何等小心和謹(jǐn)慎。實(shí)際上，目前美國(guó)市場(chǎng)上僅有四五種減肥藥物得以上市銷售，包括2012年批準(zhǔn)的Belviq，1999年批準(zhǔn)的Xenical（也是我們下篇文章的主角），同為2012年批準(zhǔn)的復(fù)方制劑Qsymia（Qsymia的兩種有效成分早已分別單獨(dú)上市，其中之一就是運(yùn)氣還不錯(cuò)的芬特明），以及2014年上市的大分子減肥藥Saxenda。不過和它的藥性更為暴烈的芬芬前輩相比，Belviq的減肥效果其實(shí)并不驚艷，它瘦弱的小肩膀，其實(shí)撐不住萬千深受肥胖癥困擾的患者的期待。
這段從麻黃堿到氯卡色林，歷經(jīng)數(shù)十年波折卻也談不上功德圓滿的故事，是一個(gè)生物學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)相互支持的絕佳案例。藥物開發(fā)和牟利的動(dòng)力驅(qū)使了從麻黃堿到安非他明再到芬弗拉明的藥物演化；而芬弗拉明的作用機(jī)理提示了5-羥色胺系統(tǒng)在食欲控制中的重要作用，這一基礎(chǔ)生物學(xué)的發(fā)展又反過來幫助我們開發(fā)了更新的減肥藥物氯卡色林。在今天，全世界仍有大量的實(shí)驗(yàn)室在深入研究5-羥色胺系統(tǒng)和其他的神經(jīng)信號(hào)系統(tǒng)如何精細(xì)調(diào)控了我們的胃口。因此沿著歷史演進(jìn)的邏輯，我們可以樂觀地想象，未來會(huì)有更多的藥物能幫助我們更好地控制食欲，控制體重，帶著億萬年進(jìn)化賜給我們的好胃口，更快樂地生活。
比如說我們都知道，我們的大腦對(duì)食欲有著非常精密的控制。當(dāng)機(jī)體的能量水平隨著進(jìn)食和消耗不斷波動(dòng)的時(shí)候，一系列信號(hào)（例如血糖水平的變化、瘦素和胰島素水平的變化，以及其他各種類型的激素分子的水平變化）被我們大腦中負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)食欲的細(xì)胞感知，從而不斷地微調(diào)食欲的“油門”和“剎車”。那么，能否利用身體中已經(jīng)存在的“剎車”分子，直接控制食欲？其實(shí)我們前面講到的瘦素分子就是這么一個(gè)天然“剎車”分子。它被脂肪細(xì)胞合成和分泌，之后進(jìn)入大腦中發(fā)揮抑制食欲的功能。
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當(dāng)然，瘦素在臨床上基本失敗了，但是誰能說其他的天然“剎車”分子就不會(huì)成功呢？
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敬請(qǐng)期待下文，說說肥胖癥（四）：尷尬膠囊。
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