王立銘專欄｜燃燒吧，棕色脂肪！
導(dǎo)語：
在前面幾篇的故事里，我們聊完了肥胖癥，也聊到了為了治療肥胖，有什么醫(yī)學(xué)手段能“減少攝入食物的總能量水平”，或者“減少身體對(duì)能量的吸收能力”。 在這個(gè)系列故事的最后，我們來好好聊聊最后的一個(gè)可能的減肥方向“增強(qiáng)新陳代謝中的消耗”。
順便說一句，這也是筆者覺得最有前途的一個(gè)減肥藥物的發(fā)展方向。
文 | 王立銘（浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授）
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有顏色、有溫度的脂肪
從前面的故事里我們能感覺到，不管是“減少攝入食物的總能量水平”還是“減少身體對(duì)能量的吸收能力”的減肥藥物，臨床上的效用都差強(qiáng)人意。在嚴(yán)格的節(jié)食和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，這些藥物能讓患者有3%-5%的減重就已經(jīng)是挺了不得的成就了。在筆者看來，這背后的原因在于，吃東西、大量地吃、吃好吃的東西乃是動(dòng)物根深蒂固的本能行為，單純在能量攝入這個(gè)角度作文章，很難靠一兩種藥物徹底壓制這種根深蒂固的本能，很容易就進(jìn)入“饑餓”和“進(jìn)食”死循環(huán)模式，那么肥胖癥患者最怕聽到的詞兒“體重反彈”，也就難以避免。
而“增加新陳代謝中的能量消耗”，聽起來似乎就不太會(huì)有這么一種“硬約束”了。我們可以參考一下體力活動(dòng)中的能量消耗，一個(gè)高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員每天消耗的能量數(shù)倍乃至十?dāng)?shù)倍于一個(gè)每天埋頭碼字的胖子（比如筆者）。以此類推，人體的基礎(chǔ)新陳代謝活動(dòng)如果可以顯著增強(qiáng)，那么減肥效果應(yīng)該是立竿見影的。
新陳代謝活動(dòng)所消耗的能量，主要是用來維持體溫，促進(jìn)血液循環(huán)、幫助組織生長和修復(fù)、實(shí)現(xiàn)各種細(xì)胞的基本功能，例如合成新的蛋白質(zhì)、降解壞掉的蛋白、運(yùn)輸各種營養(yǎng)和能量分子等等。這里面的大多數(shù)過程都時(shí)時(shí)刻刻被無比精確地調(diào)節(jié)著，稍微偏離正軌都是要出大亂子的。比如要是猛一下子提高了體溫，破壞了大腦溫度控制中樞的正常功能（主要是下丘腦），那么可能后果就是難以抑制的高燒；要是不小心促進(jìn)了細(xì)胞分裂，可能后果就是瘋狂的細(xì)胞增殖和癌癥；不小心加速了血液循環(huán)，那我們的小心臟能不能承受得了也是個(gè)問題。
所以如果真的希望通過促進(jìn)新陳代謝活動(dòng)消耗多余的能量，我們也不能找這些受精密調(diào)控、有著重要生理功能的地方入手。不過所幸，人體里確實(shí)還是有些東西是“安全”的。它們看起來唯一的功能就是進(jìn)行高強(qiáng)度的新陳代謝、消耗能量。
我們今天故事的核心就是這樣一種東西。它名字叫棕色脂肪（Brown Adipose Tissue/Brown Fat）。
棕色脂肪是相對(duì)白色脂肪（White Adipose Tissue/White Fat）而言的。白色脂肪組織就是我們常說的“肥肉”。大家去菜市場的時(shí)候看到的高高吊在鐵鉤子上的白色豬肉扇，或者看這篇文章的時(shí)候下意識(shí)去捏捏的肚腩“游泳圈”，都是這種脂肪組織。一個(gè)健康的成年人大約有十幾公斤的白色脂肪組織。它們最主要的功能就是儲(chǔ)存大量的脂肪分子，為身體儲(chǔ)備緊急狀態(tài)下所需的能量。當(dāng)然，在前面瘦素的故事里大家也都看到了，白色脂肪并不是僅僅是惰性的、無用的、甚至是有害的贅肉，它能夠通過分泌包括瘦素在內(nèi)的各種信號(hào)分子，積極地參與到身體的代謝中去。
顯微鏡下的棕色（左）和白色（右）脂肪組織。我們可以看到很清晰的形態(tài)區(qū)別，白色脂肪細(xì)胞較大，每個(gè)細(xì)胞中白色的部分就是一顆碩大的脂滴，而細(xì)胞邊緣那些深色的小黑點(diǎn)就是被脂滴擠到細(xì)胞邊緣去的細(xì)胞核和其他細(xì)胞器。相比而言，棕色脂肪細(xì)胞較小，色澤較深，脂滴往往不止一個(gè)。如果仔細(xì)看，還能看到棕色脂肪組織里的毛細(xì)血管。（圖片來自www.vivo.colostate.edu）
相比白色脂肪細(xì)胞，棕色脂肪細(xì)胞無論從發(fā)育來源、細(xì)胞形態(tài)還是生理功能上都有本質(zhì)的差異。它的內(nèi)部大量囤積了一種叫做線粒體（Mitochondria）的細(xì)胞機(jī)器。這種細(xì)胞機(jī)器帶有大量的鐵離子，從而讓棕色脂肪呈現(xiàn)出深棕的色澤。既然名字里還是有脂肪二字，這些棕色脂肪細(xì)胞里當(dāng)然也有脂滴（只不過要小一些、多一些）。但是特別有趣的發(fā)現(xiàn)是，和白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪細(xì)胞的功能不是存儲(chǔ)脂肪，而是燃燒和消耗脂肪！
電子顯微鏡下的棕色脂肪細(xì)胞。細(xì)胞內(nèi)那個(gè)很大的圓形結(jié)構(gòu)是細(xì)胞核，那些較小的、內(nèi)部均一的結(jié)構(gòu)是小脂滴，而數(shù)量眾多的、內(nèi)部呈現(xiàn)片層結(jié)構(gòu)的圓球就是線粒體?？梢钥吹贸?，棕色脂肪細(xì)胞幾乎都被線粒體占據(jù)了。線粒體是我們身體細(xì)胞的能量工廠，能夠通過生化反應(yīng)產(chǎn)生能量分子三磷酸腺苷（ATP），從而為細(xì)胞內(nèi)的各種新陳代謝活動(dòng)供能，與此同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生部分無法再利用的熱量。然而在棕色脂肪細(xì)胞中，線粒體活動(dòng)不產(chǎn)生ATP，所有的能量都全力以赴地用來生產(chǎn)熱量——這個(gè)原本的線粒體工廠的副產(chǎn)品。（圖片來自Himms-Hagen et al 2000, Amenrican J of Physiol.）
早在二十世紀(jì)初，科學(xué)家們就已經(jīng)在幾乎所有哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這種深顏色的脂肪組織，并且證明了這種組織的（可能是）唯一功能是為身體產(chǎn)熱：在寒冷的環(huán)境里，棕色脂肪細(xì)胞瘋狂工作，將大量的脂肪分子投入線粒體中的化學(xué)反應(yīng)爐，從而產(chǎn)生熱量。
但說起來也很有意思，在人類身體里是否存在棕色脂肪、以及這些組織對(duì)人體有什么用處， 卻一直以來不太清楚。 直到1972年，愛爾蘭科學(xué)家Juliet Heaton才利用尸體標(biāo)本仔細(xì)觀察了人類棕色脂肪的分布和數(shù)量，并令人信服地展示，人類尸體中也存在著類似的棕色脂肪。特別是新生嬰兒體內(nèi)廣泛分布著棕色脂肪組織，其功能可能是為體溫調(diào)節(jié)功能尚不完善的嬰兒供暖；而在此之后隨著年歲增加，棕色脂肪進(jìn)入了一個(gè)不斷死亡衰減的過程。
嬰兒體內(nèi)棕色脂肪組織的分布。順便插句話，傳說中的嬰兒不怕冷還是有科學(xué)依據(jù)的——原因就是嬰兒體內(nèi)大量存在的棕色脂肪：嬰兒約有5%的體重是棕色脂肪，相對(duì)比例是成年人的幾十倍，這些棕色脂肪可以很好地為嬰兒保持體溫。爸爸媽媽們確實(shí)不需要給寶寶們裹太多的衣服，人家自帶產(chǎn)熱功能的?。▓D片來自Mckinney et al 2000）
但是總是要依靠尸體標(biāo)本來定位研究棕色脂肪未免也太困難了。別的不說，我們?nèi)绾沃莱赡耆梭w內(nèi)的棕色脂肪細(xì)胞確實(shí)是有活動(dòng)的、確實(shí)能產(chǎn)熱？我們又怎么研究如何激活和調(diào)節(jié)成年人體內(nèi)的棕色脂肪呢？于是對(duì)人體棕色脂肪的研究就這么停在那里，一停就是快半個(gè)世紀(jì)。
直到2009年，三個(gè)實(shí)驗(yàn)室同時(shí)發(fā)表論文，利用新型成像技術(shù)——PET-CT(正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)——在健康的成年人體內(nèi)實(shí)時(shí)檢測到了棕色脂肪的活動(dòng)。成年人身體里棕色脂肪的存在和活動(dòng)才就此一錘定音。
PET-CT成像下的人類棕色脂肪。我們可以看到棕色脂肪主要集中在人體鎖骨區(qū)、頸部和前胸部位。并且在寒冷溫度中活性更強(qiáng)（左圖16攝氏度；右圖室溫）。這種成像方法基于一個(gè)已知事實(shí)：棕色脂肪是體內(nèi)代謝非常旺盛的組織之一。如果給受試者注射帶有放射性標(biāo)記的葡萄糖分子，這些分子會(huì)被代謝旺盛的棕色脂肪吸收并利用。因此在正電子掃描成像下，棕色脂肪富集的脖子和咽喉部位就會(huì)帶有強(qiáng)烈的放射標(biāo)記，像是寒冷冬夜燃燒的小火苗。(圖片來自Lichtenbelt et al 2009, NEJM)
可千萬不要小看了成年人這區(qū)區(qū)幾十克棕色脂肪。全力以赴工作的時(shí)候，每千克棕色脂肪的燃燒功率高達(dá)500瓦，可以和家里用的微波爐差相比擬。根據(jù)計(jì)算，成年人體內(nèi)這么區(qū)區(qū)五十克棕色脂肪如果保持高效工作，一年可以消耗掉多達(dá)4公斤（也就是4000克，1：80的工作效率）的白色脂肪！
燃燒吧，棕色脂肪！
就在人體棕色脂肪終于被確認(rèn)之后，大量的研究如火如荼地開展起來。人們試圖從各個(gè)角度理解棕色脂肪，希望知道它們是怎么產(chǎn)生的，它們是怎么死亡消失的，它們是如何被寒冷的氣溫所激活的，它們是怎么產(chǎn)熱的，又是如何消耗脂肪的……這些研究的路徑千差萬別，但是它們的目的在筆者看來卻相當(dāng)單純：找到一個(gè)辦法增加、或者激活人體中的棕色脂肪，讓棕色脂肪幫助我們?nèi)紵嗟哪芰?，消耗身體里多余的贅肉。
這里頭有好多有意思的科學(xué)故事。不過既然今天我們主講的是肥胖癥和減肥藥物，就不得不略過一些純基礎(chǔ)性的、目前還沒有轉(zhuǎn)化成藥物開發(fā)潛力的發(fā)現(xiàn)了。嗯，就用一個(gè)可能最接近臨床應(yīng)用的小故事來收尾吧。
這個(gè)故事是關(guān)于寒冷的。
剛才我們講到過，早在棕色脂肪被發(fā)現(xiàn)之初， 人們就意識(shí)到寒冷的環(huán)境能夠快速啟動(dòng)棕色脂肪的產(chǎn)熱功能。就在幾年前，日本和澳大利亞的科學(xué)家們甚至拿活人做了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)把人關(guān)在寒冷的房間里，每天幾個(gè)鐘頭，確實(shí)可以有效地激活棕色脂肪的活動(dòng)。
但是這背后的機(jī)理是什么呢？要知道，包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物都是恒溫動(dòng)物。只要?jiǎng)游锊槐粌鏊阑蛘呃涞每煲獌鏊?，體溫總是恒定在一個(gè)范圍內(nèi)，是很難被環(huán)境溫度所改變的。那么深藏在動(dòng)物身體“里面”的棕色脂肪組織，又是怎么知道現(xiàn)在“外面”很寒冷呢？
這個(gè)問題倒沒有困擾人們太久，因?yàn)楹芸齑蠹野l(fā)現(xiàn)，在顯微鏡下的棕色脂肪組織切片上總是存在著一些神經(jīng)細(xì)胞的末梢（后來大家知道這些神經(jīng)末梢屬于身體的交感神經(jīng)系統(tǒng)）。這樣一來問題就基本清楚了，簡單來說就是當(dāng)環(huán)境變冷時(shí)，皮膚深層的感覺神經(jīng)首先感覺到了寒冷，之后利用神經(jīng)信號(hào)將這一信息傳導(dǎo)給了大腦深處位于下丘腦的溫度調(diào)節(jié)中樞，從而讓我們的大腦“感覺”到了寒冷。之后，這一中樞再繼續(xù)將溫度信息傳遞給了交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而間接地把體感溫度“通知”了棕色脂肪：外面冰天雪地的，你可以開始工作供暖了。
這些信息提示我們，如果我們能夠發(fā)明一種藥物，模擬交感神經(jīng)系統(tǒng)的“通知”信號(hào)，就能夠直接激活棕色脂肪，這樣一來人就不需要忍受嚴(yán)寒也可以燃燒脂肪了。而交感神經(jīng)系統(tǒng)的“通知”信號(hào)其實(shí)人們早就知道了：哺乳動(dòng)物的交感神經(jīng)系統(tǒng)只使用兩種結(jié)構(gòu)和功能都有相似之處的信號(hào)分子（又叫作神經(jīng)遞質(zhì)/Neurotransmitter）：腎上腺素和去甲腎上腺素。而在棕色脂肪細(xì)胞的表面富集著一種特殊的腎上腺素受體β3型腎上腺素受體（β3-AR）。因此，理論上只要能發(fā)明一種藥物，特異性地激活β3-AR，應(yīng)該就能夠模擬寒冷“信號(hào)”，讓人體燃燒脂肪了。
2015年1月，美國哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們證明，一種名為米拉貝?。∕irabegron）的藥物能夠顯著激活健康人體內(nèi)棕色脂肪的活動(dòng)，從而多消耗13%的能量。換句話說，服用米拉貝隆之后，每個(gè)健康男性每天平均多消耗了200多大卡的能量。這個(gè)數(shù)字怎么理解呢？200多大卡基本等同于每天跑步20分鐘或者快走一個(gè)小時(shí)的能量消耗，還是相當(dāng)驚人的是不是？至少在筆者看來，這是一個(gè)不錯(cuò)的開端，預(yù)示著未來也許我們可以設(shè)計(jì)更好的藥物，更有效、更安全地激活我們身體里的棕色脂肪，提高身體的新陳代謝活動(dòng)，從而燃燒脂肪，降低體重。
當(dāng)然，科學(xué)家們挑上米拉貝隆這個(gè)藥來做實(shí)驗(yàn)可不是誤打誤撞。米拉貝隆不是石頭里蹦出來的，它是一種2012年在美國開始上市銷售的新藥，用于治療膀胱過度活動(dòng)癥（也就是我們俗稱的尿頻和尿失禁）。更重要的是，它本身就是一個(gè)腎上腺素受體β3-AR的特異性激活劑！
同樣是在PET-CT成像下，我們可以看到米拉貝?。ㄏ聢D）能夠強(qiáng)有力地提高人體棕色脂肪的活動(dòng)。（圖片來自Cypess et al 2015, Cell Metab.）
說起來也不奇怪，這種名叫β3-AR的腎上腺素受體除了在脂肪細(xì)胞里大量存在之外，也富集在控制膀胱活動(dòng)的肌肉里，并且調(diào)節(jié)了膀胱的收縮和舒張。換句話說，控制棕色脂肪燃燒和調(diào)節(jié)膀胱活動(dòng)的“信號(hào)”恰巧是同一個(gè)。這個(gè)巧合就這樣被好眼光的科學(xué)家們移花接木到肥胖癥的治療里來了。米拉貝隆本身也許并不能直接被用來當(dāng)做肥胖癥藥物，但是米拉貝隆的“意外”療效，至少說明通過腎上腺素系統(tǒng)來模擬寒冷“信號(hào)”，促進(jìn)棕色脂肪的燃燒，從而提高人體的新陳代謝活動(dòng)，是一種值得探索的減肥新途徑。
那么其他途徑呢？我們能不能用藥物模擬棕色脂肪細(xì)胞的誕生環(huán)境，讓機(jī)體生成更多的棕色脂肪細(xì)胞？我們能不能促進(jìn)白色脂肪向棕色脂肪的轉(zhuǎn)變？或者阻止它們的衰老和死亡？甚至，能不能干脆在試管里人工催生更多的脂肪細(xì)胞，再通過外科手術(shù)直接為人體移植更多的棕色脂肪？至少，米拉貝隆的故事給了我們不少信心，讓我們相信，這些方法中的某一些，能夠在不久的未來帶給我們更好的減肥藥物。
（全文完。還有一種特別的肥胖癥藥物奧利司他，是專門通過降低身體對(duì)食物營養(yǎng)的吸收來起到減肥效果的。關(guān)于它的小故事“尷尬膠囊”請(qǐng)見王立銘的個(gè)人微信公眾號(hào)）
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（責(zé)任編輯 李曉明）
