2018諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)給錯(cuò)人了嗎？| 分析批判

2018/10/09

導(dǎo)讀

我們?yōu)槭裁丛谝庵Z獎(jiǎng)？

?2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給Allison和Honjo，引起熱議

撰文 | 劉海坤（德國(guó)癌癥研究中心）

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2018年10月1日，正值中國(guó)國(guó)慶節(jié)期間，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C布，安德森癌癥中心教授James Allison和日本京都大學(xué)教授Tasuku Honjo因腫瘤免疫治療而均分榮譽(yù)。這項(xiàng)眾望所歸的抗癌成就，得到了科學(xué)界最崇高的榮譽(yù)。

但如同很多諾貝爾獎(jiǎng)的頒布往往伴隨爭(zhēng)議一樣，這一次也不例外，尤其是在華人社會(huì)和學(xué)術(shù)圈。為什么引起爭(zhēng)議呢？為什么治療效果遠(yuǎn)不及PD1/PD-L1抗體的CTLA4抗體療法的發(fā)現(xiàn)者能獨(dú)享一半諾貝爾獎(jiǎng)？這次爭(zhēng)議與諾獎(jiǎng)的其他爭(zhēng)議有何不同？

?兩種基于免疫檢查點(diǎn)的療法

圖片來自nobelprize.org

在筆者看來，目前人類崎嶇而又輝煌的科學(xué)抗癌征程上有三項(xiàng)杰出的成就：

第一是癌癥預(yù)防，最典型的代表是筆者所在的德國(guó)癌癥研究中心的Harald zur Hausen（2008年獨(dú)享一半諾貝爾獎(jiǎng)，另一半授予法國(guó)HIV發(fā)現(xiàn)者）不懼質(zhì)疑與嘲諷，最后分離并證明人乳頭瘤病毒（Human Papilloma Virus）是宮頸癌的致病元兇，現(xiàn)在可以預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗已經(jīng)讓無數(shù)女性受益。因病毒感染，直接或間接致癌的最好對(duì)應(yīng)方法應(yīng)該就是疫苗防疫。

第二大成就是靶向治療，名氣最大的當(dāng)屬因電影“我不是藥神”而在中國(guó)流行的“伊馬替尼”（Imatinib），這類被稱作“聰明藥物”的特點(diǎn)是靶向癌細(xì)胞特有的突變，避免了放化療等非選擇性的藥物副作用，伊馬替尼的服用者雖然需要長(zhǎng)期用藥，但慢性髓性白血病因此變得可控，不再可怕。但實(shí)際上靶向治療癌癥最好的代表是針對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病的（Acute Promyelocytic Leukemia）、源于中國(guó)的治療方案——三氧化二砷聯(lián)用全反式維甲酸（ATO+ATRA）。兩者聯(lián)用靶向致癌融合蛋白PML/RARA，可使患者痊愈，且停藥后不會(huì)復(fù)發(fā)，是高惡性癌癥可被徹底治愈最經(jīng)典的案例。這項(xiàng)經(jīng)典的從基礎(chǔ)科研到臨床應(yīng)用的研究，中國(guó)科學(xué)家張亭棟、王振義等有重大貢獻(xiàn)。這項(xiàng)研究目前還沒有得到諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可。

第三大成就是今年的諾貝爾獎(jiǎng)主角——免疫治療，尤其是PD1/PD-L1抗體治療，達(dá)到的臨床效果沒有其他任何一個(gè)抗癌藥物可與之爭(zhēng)輝，可以說到目前為止，PD1/PD-L1抗體是人類抗癌史上最偉大最成功的藥物，而且它的成功也刷新了我們對(duì)癌癥發(fā)生的認(rèn)知，人類與癌癥的斗爭(zhēng)也將因此而進(jìn)入新的階段。這項(xiàng)成就得到諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可是理所當(dāng)然。

在諾貝爾獎(jiǎng)宣布之后，已有很多中文和英文媒體對(duì)爭(zhēng)議進(jìn)行了報(bào)道，爭(zhēng)議的當(dāng)事人有的也進(jìn)行了回應(yīng)。筆者根據(jù)評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)的角度來進(jìn)行論述和討論其頒獎(jiǎng)人選擇的理由是否合理，感興趣的可閱讀諾貝爾獎(jiǎng)官方公布的詳細(xì)資料（Scientific Background：Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation）。該文獻(xiàn)基本闡述了他們對(duì)本次諾獎(jiǎng)工作對(duì)解讀和評(píng)判。

CTLA-4的發(fā)現(xiàn)歷程

諾獎(jiǎng)委員會(huì)公布的閱讀資料比較客觀地闡述了他們眼中的免疫治療的歷史、沮喪、迷失。激活免疫系統(tǒng)治療癌癥是很多免疫學(xué)家的夢(mèng)想，而上一代抗癌藥物里最有代表性藥物之一干擾素（Interferon）就有激活免疫系統(tǒng)的作用，而且到現(xiàn)在還在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮著作用。但此類藥物基本沒有特異性，靶點(diǎn)作用機(jī)制復(fù)雜，藥物副作用巨大，而且對(duì)大多數(shù)癌癥的療效并不顯著。另一個(gè)思路是以美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Steven A Rosenberg為代表的T細(xì)胞療法，時(shí)常有令人印象深刻的臨床案例報(bào)道。但可以說，1990年代之前，沒有人找到有效且特異利用人體免疫系統(tǒng)抗癌的真正突破口。華人腫瘤免疫學(xué)家陳列平在此階段就已開始探索腫瘤免疫，并于1992年在Cell雜志上發(fā)文，證明免疫共刺激CD28或CTLA-4有抗腫瘤的效果。此次諾獎(jiǎng)委員會(huì)在引用他的工作時(shí)人名寫對(duì)，但文獻(xiàn)引用出錯(cuò)。

這個(gè)領(lǐng)域第一個(gè)關(guān)鍵分子是免疫負(fù)調(diào)控因子CTLA-4的發(fā)現(xiàn)。1987年，Pierre Golstain實(shí)驗(yàn)室克隆出CTLA-4基因，1994和1995年兩篇論文報(bào)道CTLA-4是T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控因子，這個(gè)結(jié)果讓人想到可抑制CTLA-4來激活T細(xì)胞。而加拿大華人著名科學(xué)家麥德華（Tak Mak）的團(tuán)隊(duì)和Arlene Sharpe的團(tuán)隊(duì)分別在Science和Immunity報(bào)道CTLA-4基因敲除小鼠患有嚴(yán)重自體免疫疾病，真正夯實(shí)了CTLA-4是T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控因子的結(jié)論。作為免疫名家的麥德華教授之前第一個(gè)克隆了被譽(yù)為免疫生物學(xué)“圣杯” 的T細(xì)胞受體（TCR）基因，貢獻(xiàn)巨大，但至今沒有得到重要國(guó)際獎(jiǎng)項(xiàng)的認(rèn)可。

諾獎(jiǎng)委員會(huì)之后的論述顯示，他們認(rèn)為之后的主流科學(xué)家應(yīng)該沒有嘗試把這個(gè)免疫學(xué)的關(guān)鍵進(jìn)展引入到癌癥治療里來。這里寫到“While some investigators used this new knowledge to develop treatments for autoimmunity （Lenschow et al., 1992）, Allison followed another path. In spite of all the previous failures, he intended to find a cure for cancer. He attempted to block the negative effects that CTLA-4 induced, thereby unleashing an immune response” 。之后大篇幅地描述了1996年當(dāng)時(shí)還在加州伯克利大學(xué)的Allison發(fā)表的一篇關(guān)鍵論文，這篇論文顯示CTLA-4抗體可激活腫瘤免疫并清除移植在小鼠體內(nèi)的腫瘤。并總結(jié)出4個(gè)結(jié)論：1）該論文證實(shí)了抑制CTLA-4可激活T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)；2）即使是小鼠體內(nèi)已生成腫瘤后再處理也有效；3）腫瘤清除后獲得的持久的免疫反應(yīng)；4）兩種腫瘤都有效。

因此，諾獎(jiǎng)委員會(huì)認(rèn)為，這項(xiàng)工作代表了腫瘤免疫治療一個(gè)新概念的誕生，也就是今后一統(tǒng)江湖的所謂“免疫檢查點(diǎn)抑制”抗腫瘤理論。這個(gè)判斷符合大多數(shù)主流科學(xué)家的認(rèn)知，而之后在各大雜志努力宣傳的Allison也基本被認(rèn)為是“免疫檢查點(diǎn)理論”之父。

?圖一：CTLA-4抗體（lpi）轉(zhuǎn)移黑色素瘤病人三期臨床結(jié)果。A圖是病人生存結(jié)果，B圖是無進(jìn)展生存。

但這項(xiàng)工作并沒有很快地導(dǎo)致CTLA-4抗體進(jìn)入臨床，這是因?yàn)镃TLA-4敲除小鼠嚴(yán)重的自體免疫反應(yīng)讓藥物公司望而卻步。Allison在此事上的堅(jiān)持不懈被人稱道，直到后來2010年發(fā)布的第一個(gè)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CTLA-4抗體的確能夠顯著延長(zhǎng)黑色素瘤病人的存活（圖一）。2011年，F(xiàn)DA和EMA立即批準(zhǔn)了CTLA-4抗體作為處理黑色素瘤病人用藥，同年另一個(gè)III期臨床試驗(yàn)顯示類似的結(jié)果。值得一提的是，這兩個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示病人存活延長(zhǎng)了3-4個(gè)月左右。而且也的確如小鼠模型顯示，CTLA-4抗體有不容小覷的副作用，這是該藥的主要缺陷之一。

如果故事就此打住，腫瘤免疫治療的效果不比同期發(fā)現(xiàn)的靶向治療腫瘤突變BRAF600E（突變陽性黑色素瘤病人延長(zhǎng)存活3-4個(gè)月）及其他抗癌藥物優(yōu)秀很多，而且被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥目前局限在黑色素瘤，所以CTLA-4抗體并不能被稱為劃時(shí)代的抗癌藥物，那么諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)所認(rèn)為的由此而誕生的“免疫檢查點(diǎn)理論”也不能說是影響巨大的抗腫瘤理論。而癌癥生物學(xué)領(lǐng)域此前已有很多久經(jīng)檢驗(yàn)的基本理論了。

PD-1/PD-L1通路的發(fā)現(xiàn)

但隨后一個(gè)明星藥物的出現(xiàn)讓一切變得不同。這就是PD-1抗體。

Honjo和麥德華一樣都是免疫名家，有幾項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是教科書級(jí)別，他的實(shí)驗(yàn)室在1992年克隆了PD-1，因?yàn)榇嘶蛟谡谒劳鲋械募?xì)胞表達(dá)，所以被其命名為程序凋亡蛋白1（Programmed cell death 1），1994年Honjo申請(qǐng)的一份專利（US5698520A）也顯示他當(dāng)時(shí)相信PD-1是調(diào)控細(xì)胞凋亡的蛋白。這是科學(xué)界常見現(xiàn)象，新發(fā)現(xiàn)的基因功能不清楚，命名跟功能完全不相干的例子不勝枚舉（比如著名的腫瘤抑制蛋白p53在克隆之后長(zhǎng)期被認(rèn)為是致癌基因）。

之后Honjo發(fā)現(xiàn)PD-1基因敲除小鼠有微弱自體免疫疾病傾向，所以PD-1被認(rèn)為是類似于CTLA-4的免疫負(fù)調(diào)控因子。但PD-1基因敲除小鼠的表型比起CTLA-4小鼠弱很多。對(duì)研究者可能不算好消息，但對(duì)于把它作為腫瘤治療靶點(diǎn)來說確是極好的跡象。PD-1作為一個(gè)受體蛋白，它的配體及整個(gè)調(diào)控免疫的通路的鑒定對(duì)免疫大家Honjo來說顯得尤其重要。

而這時(shí)，陳列平已從決定要砍掉腫瘤免疫項(xiàng)目的百時(shí)美施貴寶重回學(xué)術(shù)界，他在尋找新的免疫共刺激調(diào)節(jié)因子時(shí)于1999年克隆并報(bào)道了B7-H1，但未發(fā)現(xiàn)B7-H1就是PD-1的配體。不過陳列平在此時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)B7-H1能誘導(dǎo)T細(xì)胞死亡，而且該基因在少數(shù)正常組織里也有表達(dá)，所以陳列平認(rèn)為該蛋白與可能參與免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)控。

最近有一群匿名的教授批評(píng)這篇論文，認(rèn)為陳列平這篇論文走錯(cuò)了方向，誤導(dǎo)了研究，才導(dǎo)致其錯(cuò)失今年諾獎(jiǎng)，言之鑿鑿。事實(shí)上，陳列平這篇克隆B7-H1的論文建議的研究方向就是免疫抑制負(fù)調(diào)控。

在科學(xué)的前沿，每一次假說驗(yàn)證都是對(duì)未知的嘗試，用今日的知識(shí)去嘲諷科學(xué)家在探索期所走的彎路肯定不是科學(xué)家。因?yàn)槊總€(gè)科學(xué)家都走過很多彎路。真正知道腫瘤免疫領(lǐng)域的重要問題和方向的華人并不多，因?yàn)槊庖吆桶┌Y分屬兩個(gè)巨大的領(lǐng)域，而能在這兩個(gè)領(lǐng)域間來去自如的門檻非常高。

2000年，Honjo和身在哈佛醫(yī)學(xué)院的Gordon Freeman 和Clive Wood發(fā)表了一篇找到PD-1配體的論文，尋找方法和陳列平克隆B7-H1的方法基本一樣，用B7的同源序列去尋找。結(jié)果釣出了一樣的東西，不過他們把此基因命名為PD-L1，并證明了PD-1和PD-L1結(jié)合并導(dǎo)致免疫抑制，因此這個(gè)通路的鑒定與陳列平的發(fā)現(xiàn)有了一個(gè)很好的銜接。

筆者查閱專利信息時(shí)發(fā)現(xiàn)，1999年，F(xiàn)reeman和Wood就申請(qǐng)了關(guān)于PD-L1的專利，當(dāng)時(shí)他們稱為B7-4，筆者推測(cè)他們可能是獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的基因，但1999年陳列平組率先發(fā)表了結(jié)果并認(rèn)為這個(gè)蛋白可以誘導(dǎo)免疫抑制。Freeman和Wood后來與 Honjo合作在2000年確定了PD-1/PD-L1的互相作用，這是一個(gè)新的類似于CTLA-4免疫負(fù)調(diào)控通路。

誰最早發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路可抗腫瘤

問題的關(guān)鍵來了，誰第一個(gè)證明了阻斷PD-1/PD-L1可抗腫瘤？這并非顯而易見的問題，如果抗腫瘤需要一定T細(xì)胞的活性和數(shù)量，那么PD-1小鼠的相對(duì)弱的自體免疫表型表面可能PD-1/PD-L1不是一個(gè)明顯優(yōu)于CTLA-4的靶點(diǎn)。當(dāng)時(shí)還不知道實(shí)際是PD-L1被腫瘤細(xì)胞特意高表達(dá)而導(dǎo)致激活PD-1/PD-L1通路，這和CTLA-4代表的途徑有著根本不同。Honjo在獲獎(jiǎng)時(shí)也說，他的興趣在免疫調(diào)節(jié)，開始沒想過做腫瘤研究。

2002年6月，陳列平組在Nature Medicine報(bào)道了第一個(gè)靶向抑制PD-L1的腫瘤免疫實(shí)驗(yàn)結(jié)果。首先發(fā)現(xiàn)了PD-L1在多種人腫瘤細(xì)胞里高度表達(dá)，現(xiàn)在檢測(cè)PD-L1的表達(dá)已成為PD-1臨床應(yīng)用的最重要指標(biāo)之一。同時(shí)，這篇論文還顯示腫瘤細(xì)胞過表達(dá)PD-L1會(huì)抑制T細(xì)胞，從而體內(nèi)證明了PD-L1靶點(diǎn)腫瘤免疫抑制的功能。最重要的是，如果用PD-L1抗體處理帶瘤的小鼠，可抑制腫瘤生長(zhǎng)。這是靶向PD-1/PD-L1通路的第一個(gè)腫瘤免疫治療實(shí)驗(yàn)，而且也基本建立了PD-1/PD-L1靶向的基本范疇，即腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，結(jié)合T細(xì)胞里的PD-1可觸發(fā)免疫抑制。而腫瘤進(jìn)化過程中選擇高表達(dá)PD-L1，這是一種免疫逃逸行為，與CTLA-4作用機(jī)制完全不同，因?yàn)镃TLA-4這套免疫抑制并沒有被腫瘤特異的激活。這也說明，腫瘤細(xì)胞可能非常依賴于PD-L1過表達(dá)而產(chǎn)生的免疫抑制，而正常細(xì)胞表達(dá)相對(duì)較弱，靶向這個(gè)通路可能不會(huì)有很大的副作用。

可以說，這篇論文是PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療的開山之作，是該領(lǐng)域最重要的論文。當(dāng)時(shí)PD-1/PD-L1的研究者沒有文獻(xiàn)證據(jù)顯示他們?cè)陉惲衅街皣L試了抗腫瘤實(shí)驗(yàn)。而在陳列平這篇論文之前，PD-1/PD-L1的所有研究局限在免疫調(diào)節(jié)及通路的完善，免疫的領(lǐng)域已經(jīng)夠大，所以Honjo等興趣在此并不奇怪。由此看來，陳列平團(tuán)隊(duì)的這篇論文打開了PD-1/PD-L1通向癌癥領(lǐng)域的大門。這項(xiàng)工作也是目前來看陳列平一以貫之研究腫瘤免疫最重要的收獲。這是第一次實(shí)驗(yàn)證明這個(gè)思路治療癌癥有效，而且為臨床實(shí)驗(yàn)建立了可借鑒的模版。

同年8月，Honjo和京都大學(xué)的Minato合作，利用院士快速通道在PNAS發(fā)表了類似結(jié)果，通訊作者是Minato，讓筆者詫異的是，這篇文章沒有引用任何陳列平的文章，包括前面提到的Nature Medicine論文。這絲毫不符合科學(xué)文獻(xiàn)引用規(guī)范。Gordon Freeman 和Clive Wood這一階段沒有腫瘤文章發(fā)表。

在諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)的論述里，他們把這兩篇論文作為PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療奠基性論文，還額外提及Minato論文提到了CTLA-4抗體聯(lián)用的可能。至此，PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療最重要的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，從基礎(chǔ)機(jī)制到腫瘤治療證明。之后陳列平和Honjo還繼續(xù)作為主要研究者推進(jìn)PD-1的腫瘤免疫研究。

值得一提的是，Honjo對(duì)專利非常在意，他先申請(qǐng)過前面所述的用PD-1調(diào)控凋亡的專利，2001年又申請(qǐng)了一個(gè)覆蓋極廣的靶向PD-1的專利（EP1445264A1）。PD-1抗體藥物之一Opdivo基于的兩個(gè)抗腫瘤專利（US8728474，US9073994）來源于Honjo研究組。專利優(yōu)先權(quán)日比陳列平抗腫瘤實(shí)驗(yàn)的論文上線晚了一個(gè)月，而和Honjo合作鑒定PD-1配體工作的Freeman和Wood的所有關(guān)于PD-1/PD-L1的專利都沒有Honjo的名字。而從一份Danna-Farber癌癥研究所與擁有Honjo專利的ONO公司及百時(shí)美施貴寶的專利糾紛材料來看，F(xiàn)reeman獨(dú)立的克隆了PD-L1，和Wood合作發(fā)現(xiàn)了PD-1/PD- L1的互相作用，而Honjo只是為此提供了PD-1的質(zhì)粒。同期的陳列平在梅奧申請(qǐng)了一系列關(guān)于PD-L1的專利。圍繞著PD的專利紛爭(zhēng)絲毫不遜CRISPR。

從現(xiàn)有證據(jù)，我們可以說Honjo發(fā)現(xiàn)了PD-1及其抑制免疫功能，而陳列平則先發(fā)現(xiàn)了PD-L1及其免疫抑制功能，F(xiàn)reeman和Wood合作發(fā)現(xiàn)了PD-1/ PD-L1的互相作用。而陳列平是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證抑制PD可以抗腫瘤的第一人。

后來的事情眾所周知，PD-1抗體因其卓越的臨床效果已成為超級(jí)明星抗癌藥，被批準(zhǔn)治療超過10多種癌癥，這個(gè)名單還會(huì)增加，治療的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過之前任何抗癌藥物，療效跨越多種發(fā)病機(jī)制和癌癥類型，而且真正的長(zhǎng)期效果包括治愈的比例因?yàn)檫M(jìn)入臨床時(shí)間太短還不能完全判斷。這說明高表達(dá)PD-L1進(jìn)行免疫逃逸是腫瘤發(fā)病的最基本機(jī)制之一。

近日，陳列平和同事在《細(xì)胞》雜志發(fā)表前瞻性論文對(duì)免疫療法進(jìn)行了仔細(xì)梳理比較及展望，表1是他列出的對(duì)目前幾種免疫療法的療效及副作用的比較，并提出“免疫正常化”才可能是PD藥物的真正作用機(jī)制。PD藥物相對(duì)于癌細(xì)胞的高特異性讓其擁有了靶向治療藥物的一些特征，癌細(xì)胞敏感而正常細(xì)胞相對(duì)不敏感，所以副作用較小。而今后基于此的研究極有可能繼續(xù)擴(kuò)大癌癥治療的戰(zhàn)果，而同時(shí)這也提示，癌癥發(fā)生過程中一定在某個(gè)階段觸發(fā)了PD通路介導(dǎo)的免疫抑制。所以這方面的持續(xù)研究很有可能同時(shí)也為癌癥生物學(xué)貢獻(xiàn)一項(xiàng)新的癌癥發(fā)生的基本理論。

?表1：幾種免疫療法的反應(yīng)率和副作用比較，箭頭指示平均值。

為什么會(huì)導(dǎo)致誤判呢？

科學(xué)上判斷誰做了什么不難，以發(fā)表文獻(xiàn)為主。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)把事實(shí)理得很清楚。但判斷重要性非常困難。這不像用天平稱重那么簡(jiǎn)單，里面有很多的主觀因素，立場(chǎng)及不為人知的游說和個(gè)人利益。

如果本次諾獎(jiǎng)?wù)f發(fā)給免疫基礎(chǔ)研究，那么所謂免疫負(fù)調(diào)控的發(fā)現(xiàn)是否值得諾貝爾獎(jiǎng)就值得討論，獲獎(jiǎng)人也不該是二人。而且很明顯獲獎(jiǎng)是因?yàn)槟[瘤的免疫治療效果太耀眼，是PD-1抗體結(jié)果太耀眼。

那么，是因?yàn)椤懊庖邫z查點(diǎn)抗瘤理論”？看起來更像，從其行文和對(duì)這兩人學(xué)術(shù)成果的判斷也可以看出。那么我們問一下，如果此理論這么靠譜，為何只有PD-1的效果這么好，而別的所謂基于免疫檢查點(diǎn)的藥物的療效目前沒有一個(gè)和PD-1處在同一個(gè)級(jí)別？諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)為了支持自己這一觀點(diǎn)，還特別強(qiáng)調(diào)了PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)用的未來前景，但他們只是選擇的引用了2017年一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的部分結(jié)果。

?圖2:諾獎(jiǎng)委員會(huì)引用的PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)用結(jié)果

而真正結(jié)果如圖3所示，一半病人（沒有BRAF突變的病人）聯(lián)用不比單用PD-1抗體效果好，理論依據(jù)很明顯是有缺陷的。另一方面，有病人可以聯(lián)用受益代表這兩個(gè)藥物作用機(jī)制并不重合。2015年4月，Allison和Sharma在《科學(xué)》雜志撰文展望腫瘤免疫未來，他們也公開承認(rèn)了CTLA-4和PD通路是在機(jī)制上完全不同的免疫調(diào)節(jié)通路。并將此作為推進(jìn)兩個(gè)藥物聯(lián)用的重要理由。PD通路是在腫瘤特異性的免疫抑制通路，所以PD-L1的表達(dá)才可以在臨床上為病人是否可以使用PD而提供依據(jù)（這個(gè)目前有一定爭(zhēng)論，但也和臨床檢驗(yàn)精確度不夠有關(guān)）。而相對(duì)而言，CTLA-4并非腫瘤特異。但聯(lián)用會(huì)讓有副作用的人群大幅度增加，這個(gè)策略會(huì)不會(huì)受到臨床一線的真正采納值得觀察。

?圖3, 藍(lán)色是PD-1抗體, 綠色是CTLA-4抗體，黃色是聯(lián)用。

諾貝爾獎(jiǎng)歷來的爭(zhēng)議

筆者隱約地覺得，這是一個(gè)沒經(jīng)學(xué)術(shù)界廣泛接受并多方驗(yàn)證的不成熟的“免疫檢查點(diǎn)理論”成功摘取了抗癌史上最成功的明星藥物的科學(xué)光環(huán)的故事。

美國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)的諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)拉斯克獎(jiǎng)2015年授予Allison一人，2014年美國(guó)硅谷富豪資助的突破獎(jiǎng)腫瘤免疫也只是Allison一人。直接忽視一條機(jī)制完全不同而且臨床效果驚艷的PD-1/PD-L1科學(xué)家的貢獻(xiàn)。之后亞洲的兩個(gè)想出名的新秀獎(jiǎng)授獎(jiǎng)時(shí)加上了Honjo。直到今年的諾貝爾獎(jiǎng)。

諾貝爾獎(jiǎng)爭(zhēng)議很多，巨大的錯(cuò)誤自己官方網(wǎng)站上也會(huì)承認(rèn)。但事實(shí)是評(píng)價(jià)科學(xué)事實(shí)科學(xué)家可以理性地講科學(xué)，但牽涉到榮譽(yù)歸宿，科學(xué)大獎(jiǎng)，科學(xué)界的判斷就不一定是基于理性和明顯的事實(shí)。

美國(guó)超級(jí)明星科學(xué)家Robert Gallo兩次獲得拉斯克獎(jiǎng)，第二次是1986年獎(jiǎng)給他1984年報(bào)告發(fā)現(xiàn)HIV。拉斯克委員會(huì)直接無視1983年法國(guó)人Luc Montagnier和Fran?oise Barré-Sinoussi年發(fā)現(xiàn)HIV論文的工作，把Gallo當(dāng)作唯一受獎(jiǎng)?wù)摺?1989年一個(gè)調(diào)查記者懷疑Gallo所發(fā)現(xiàn)的HIV是法國(guó)科學(xué)家寄給他的樣品。后來還引起一系列調(diào)查證實(shí)Gallo的樣品來自巴斯德所。2008年諾貝爾獎(jiǎng)與HPV共同獲獎(jiǎng)的是Luc Montagnier和Fran?oise Barré-Sinoussi，在美國(guó)學(xué)界引起軒然大波，稱諾獎(jiǎng)委員會(huì)不公。渾然忘了自己在授拉斯克獎(jiǎng)時(shí)的令人驚詫的偏心。

2011年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予先天免疫，很多免疫學(xué)家聯(lián)名致信Nature對(duì)結(jié)果不滿，認(rèn)為漏掉了耶魯大學(xué)的 Ruslan Medzhitov，聯(lián)名信的第一作者就是今年的諾獎(jiǎng)得主Allison。

湖南出生的華人著名分子生物學(xué)家周芷（Luise Chow）1977年在冷泉港實(shí)驗(yàn)室工作時(shí)用電鏡直接觀察到RNA剪切現(xiàn)象，這個(gè)工作需要極高的實(shí)驗(yàn)技巧和技術(shù)創(chuàng)新，關(guān)鍵工作毫無疑問是她做的，但1993年的諾貝爾獎(jiǎng)卻授予了當(dāng)時(shí)周芷的合作者Richard Roberts。Roberts為能獲諾貝爾獎(jiǎng)寫了一個(gè)15頁的回憶錄，由時(shí)任冷泉港實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、有巨大影響力的詹姆斯·沃森（James Watson）轉(zhuǎn)給那些很可能被諾獎(jiǎng)委員會(huì)聯(lián)系的人。沃森后來為自己辯解說，雖然他認(rèn)為周芷有資格獲獎(jiǎng)，但他只能提名一人。當(dāng)然，這種水平的謊言，恐怕只有沃森這位一貫歧視女性的人才說得出來。而支持周芷的加州理工教授Davidson說：“她是個(gè)女性，一個(gè)安靜的亞洲女性，有時(shí)候就是會(huì)被忽視。”

另一位杰出的華人女性實(shí)驗(yàn)物理學(xué)家吳健雄（1912-1997），1957年首次實(shí)驗(yàn)證明了楊振寧和李政道的宇稱不守恒理論，完全值得諾獎(jiǎng)的肯定，楊振寧和李政道1957年獲獎(jiǎng)。吳健雄曾經(jīng)獲得9次提名。但沒有得獎(jiǎng)。吳健雄作為華人女性在美國(guó)物理學(xué)界的經(jīng)歷是一個(gè)傳奇，令人欣慰的是，1978年，她獲得第一屆沃爾夫物理獎(jiǎng)。

中國(guó)核物理啟蒙大師趙忠堯（1902-1998），是楊振寧、李政道及鄧稼先在西南聯(lián)大的恩師，1930年在美留學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)正負(fù)電子對(duì)撞的湮滅現(xiàn)象，是第一次實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到正電子的人。但這次實(shí)驗(yàn)啟發(fā)了他當(dāng)時(shí)的同學(xué)卡爾·安德森并進(jìn)一步在1932年發(fā)現(xiàn)了正電子，1936年安德森獲得諾貝爾獎(jiǎng)。楊振寧后來專門研究了為什么趙忠堯的研究沒有得到應(yīng)有的認(rèn)同。在1989年的一篇文章中他提到：“綜觀對(duì)生成和湮滅的發(fā)現(xiàn)歷史，我們深深地被趙實(shí)驗(yàn)所感觸，這些實(shí)驗(yàn)探索到重要的問題…不幸的是，由于布萊克特和奧恰里尼在文章中疏忽的引證，以及由于其他實(shí)驗(yàn)造成的混淆和爭(zhēng)議，趙的文章沒有獲得其本應(yīng)充分獲得的評(píng)價(jià)”，1980年代諾貝物理獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)主席在北京當(dāng)面對(duì)趙忠堯沒有能獲得諾貝爾獎(jiǎng)表示非常遺憾。

諾貝爾獎(jiǎng)最著名的過失是錯(cuò)過了證明了DNA是遺傳物質(zhì)的Oswald Avery （1877-1955）。Avery等的實(shí)驗(yàn)是二十世紀(jì)最重要的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)不得不在官網(wǎng)上解釋并表達(dá)遺憾和后悔。

筆者認(rèn)為，本屆諾貝爾獎(jiǎng)的選擇有重大失誤，發(fā)獎(jiǎng)動(dòng)機(jī)明顯是因?yàn)橐粋€(gè)劃時(shí)代的明星抗癌藥物的臨床巨大成功，但卻把榮譽(yù)發(fā)給了一個(gè)目前流行的弱理論框架，該理論意圖涵蓋PD藥物的光環(huán)卻很明顯有重大致命缺陷。而諾獎(jiǎng)委員會(huì)進(jìn)一步選擇性地忽略了第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證明該策略有效的先驅(qū)科學(xué)家。

如何提高華人學(xué)者的話語權(quán)

當(dāng)然我們不能簡(jiǎn)單認(rèn)為此次諾獎(jiǎng)結(jié)果與陳列平華人的身份有關(guān)。

華人社會(huì)在國(guó)外不爭(zhēng)取集體的話語權(quán)眾人皆知，以至于楊振寧曾發(fā)問，“是不是中國(guó)人有了一種心理傷害？”

不多的反例是《南京大屠殺》作者張純?nèi)?/a>（1968-2004），她流星般的一生一直為華人社會(huì)發(fā)聲正名。其在《在美華人》（The Chinese in American）一書中感嘆到， “無論華人的成就多么耀眼，對(duì)美國(guó)社會(huì)的貢獻(xiàn)多么偉大，他們無一例外地質(zhì)疑其華人身份?！?/p>

目前，國(guó)際學(xué)術(shù)雜志也沒有看到華人科學(xué)家群體為此發(fā)聲質(zhì)疑諾獎(jiǎng)委員會(huì)的決定。免疫治療已革新了癌癥的治療方式，但挑戰(zhàn)依然巨大，能否真正實(shí)現(xiàn)更大范圍的腫瘤治療是整個(gè)生物學(xué)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。陳列平新提出的“免疫正常化理論”更能解釋PD藥物的作用機(jī)制，而且很有可能進(jìn)一步推進(jìn)腫瘤免疫治療的進(jìn)一步發(fā)展，而筆者也認(rèn)為“免疫檢查點(diǎn)理論”會(huì)被逐漸拋棄，歷史和學(xué)術(shù)界將會(huì)判斷今日諾獎(jiǎng)委員會(huì)的決定。

隨著中國(guó)科學(xué)研究實(shí)力的增強(qiáng)，有資格獲得諾貝爾獎(jiǎng)的工作會(huì)增加，這提醒華人群體也要學(xué)會(huì)向世界宣傳自己的杰出成就。這樣才能降低華人被重大國(guó)際獎(jiǎng)項(xiàng)忽視的可能性。

當(dāng)然，這里不是讓華人學(xué)會(huì)吹噓自己的成就，而是要讓學(xué)術(shù)圈迅速捕捉到你研究的價(jià)值和影響，而不是等在角落里等人發(fā)掘。如果自己的學(xué)術(shù)影響和觀點(diǎn)得到主流學(xué)術(shù)圈的客觀評(píng)價(jià)，那誤判就會(huì)降到最低。所以，酒香也要努力站到上風(fēng)口。

也許有人會(huì)問，我們?yōu)槭裁丛谝庵Z獎(jiǎng)？我想主要是因?yàn)橹Z獎(jiǎng)名單里的人類歷史上那一個(gè)一個(gè)閃光的名字，這個(gè)名單包含了很多用智慧推動(dòng)人類文明進(jìn)程的人，能列席其中是無上的榮耀和智力滿足。諾貝爾獎(jiǎng)的名單也會(huì)自動(dòng)成為科學(xué)史的一部分。

人類的天性之一就是健忘，我們要非常努力才能記住那些沒被公平對(duì)待的、優(yōu)秀的華人以及他們做出的杰出貢獻(xiàn)。

聲明：作者與文章中所提及的科學(xué)家無任何利害關(guān)系。本文成文過程中得到多位朋友的建議，不能一一列出，在此表示感謝。

參考材料

諾獎(jiǎng)委員會(huì)：Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation, https://www.nobelprize.org/uploads/2018/10/advanced-medicineprize2018.pdf