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撰文 | 李可

責編 | 程莉

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疼！疼！疼！大概每個人有過這樣的體驗。

輕則眉頭一皺，重則令人休克昏厥，疼痛的感覺與生俱來。2015年，國際疼痛研究協(xié)會（International Associationfor the Study of Pain ，IASP）將疼痛認定為一類正式的疾病并對其進行了分類。研究表明，全球每年有數(shù)以千萬計的中度至重度疼痛患者沒有得到有效的鎮(zhèn)痛治療。同時，全球 20% 的人口在忍受著慢性疼痛，患者的生理和心理均受到極大的傷害，生存質(zhì)量顯著降低。在這種情況下，即使從人道主義角度來看，止痛藥也顯得尤為重要。

阿片類藥物（opium）一直是最有效也最常用的的治療中度至重度疼痛的藥物，如癌痛、分娩痛、術后疼痛等。阿片也就是我們都知道的“鴉片”，是罌粟未成熟蒴果漿汁的粗提物，具有安神、安眠、鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳的功效。早在公元前2160年，阿片就被記載作為獸藥和婦科用藥被使用。目前，我們最熟知的天然類阿片類藥物有阿片，嗎啡（阿片中的一種生物堿），海洛因（嗎啡的衍生物）等，此外人工合成阿片類藥物也被廣泛用于臨床，如美沙酮、芬太尼和哌替啶（杜冷丁）等。1982年，阿片類藥物被世界衛(wèi)生組織（WHO） 認定為“三階梯”癌痛治療的常規(guī)用藥（“三階梯”即根據(jù)疼痛程度應用不同的鎮(zhèn)痛藥物進行治療。輕度疼痛應用“第一階梯”鎮(zhèn)痛藥物，以非阿片類藥物為主進行治療。中度疼痛，應用“第二階梯”鎮(zhèn)痛藥物，以弱阿片類藥物進行治療。重度疼痛，應用“第三階梯”鎮(zhèn)痛藥物，以強阿片類藥物進行治療）。

然而，伴隨著阿片類藥物使用的增加，其不良反應（便秘、惡心嘔吐、嗜睡及過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、眩暈、精神錯亂、藥物依賴性及藥物過量和中毒）、誤用、濫用及流弊所導致的社會問題亦在全球范圍內(nèi)不斷凸顯。據(jù)聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦事處（UNODC）和 WHO 估計，每年有 6.9萬人因過量使用阿片類藥物死亡，1500萬人阿片類藥物成癮。即便如此，由于止痛效果顯著，阿片類藥物仍是控制中重度疼痛的主要用藥。但由于擔心其不良反應與成癮性，很多患者都在持續(xù)使用低于治療劑量的止痛藥物，導致鎮(zhèn)痛不佳。

在我國，阿片類藥物被列為麻醉藥品及精神藥品并受到特殊管制，未像其他國家那樣發(fā)生嚴重的大規(guī)模濫用事件。但我國患者對阿片類藥物成癮的過度擔憂和政府過嚴的管制卻在很大程度上影響了臨床合理應用，使本該得到的治療難以實現(xiàn)。這種現(xiàn)象的原因來自于多種方面：文化心理、風俗習慣、特殊藥品監(jiān)管和醫(yī)學教育等。國內(nèi)普遍重視疾病治療，忽視疼痛控制，對臨終關懷和姑息治療的認識和實踐尚處于初期階段。而且我國傳統(tǒng)文化中提倡忍痛文化，間接導致了對產(chǎn)婦和其他患者的痛苦的漠視，將疼痛視作理所當然，認為不需要人為干預。

自此看來，基于國際及國內(nèi)的現(xiàn)狀，阿片類止痛藥已漸漸不能滿足所有患者的需求。那么，有沒有一類低毒無依賴的非阿片類止痛藥可以取而代之呢？傳統(tǒng)的非阿片類止痛藥常用于中重度癌痛的輔助治療，可增加鎮(zhèn)痛作用并減少阿片類藥物的不良反應，如便秘、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等，卻不能獨立作為強有力的止痛方式。因此，高安全性的針對中重度疼痛的新型非阿片類止痛藥的研發(fā)和上市便迫在眉睫，但它們還面臨著難以攻克的難題。

2018年2月，美國生物技術創(chuàng)新組織（Biotechnology Innovation Organization ，BIO）發(fā)表了一篇名為《疼痛和成癮治療》（Pain and Addiction Therapeutics）的論文，文章顯示有四種類型的新型非阿片類藥物正在新藥申請或生物制品許可申請階段，但是20年來這個領域都沒有取得過特別重大的進展。

對于新型非阿片類止痛藥的研發(fā)，美國生物技術創(chuàng)新組織（BIO）阿片類藥物特別行動部門負責人Jeremy Levin博士在接受《藥明康德》采訪時說道：“疼痛是復雜的，涉及許多不同的通路，因此提高對疼痛和成癮性的基本理解是我們戰(zhàn)略的關鍵部分。現(xiàn)今只有15個非阿片類藥物項目正在進行臨床研究。在125種位于研發(fā)管線的疼痛藥物中，95種是再配方藥物。所以，我們還有很長的路要走。”他還指出，在針對新型靶點的止痛藥管線中，目前的研究大約囊括有26種不同的機制，我們需要確保這片研究的沃土得到充分開發(fā)，梳理出關鍵通路和機制。

SeaportGlobal Securities董事總經(jīng)理Corey Davis博士接受《藥明康德》的采訪時也說道：“不同的生理原因?qū)е虏煌奶弁礌顟B(tài)之間差異很大。無論是癌癥疼痛，炎癥或組織損傷引起的疼痛，還是神經(jīng)性疼痛，偏頭痛，腸易激綜合征疼痛或纖維肌痛，每一種疼痛都有不同的病理生理學特征，所以疼痛臨床試驗不能一刀切?！绷硗馑€補充道：“另一個棘手的難點在于，疼痛與其他疾病終點不同，疼痛是完全主觀的。沒有疼痛的替代性指標，沒有可以測量的生物標志物。這完全取決于患者對自己疼痛的評價。所以找到可靠的替代生物標志物（如炎癥信號），才能有助于消除臨床試驗中使用的終點的一些主觀性?！?/p>

除了技術性挑戰(zhàn)，非阿片類止痛藥也面臨著商業(yè)化挑戰(zhàn)。BIO的報告顯示，在所有藥物中，一款新藥的獲批率大約在10%，而非阿片類止疼藥的獲批率則低很多——只有2%能最終進入市場。雖然在研究和臨床開發(fā)方面正在取得進展，非阿片類疼痛藥物領域獲得私募投資的數(shù)量與該問題的嚴重程度并不相符，與癌癥等其他疾病相比更是微不足道。專注疼痛領域的公司所獲得的風險投資只占公司總資金的3.6％，僅為過去十年癌癥公司風險投資額的1/17。

另一個重大障礙是市場報銷。由于阿片類藥物的生產(chǎn)已經(jīng)非常成熟，價格低廉，醫(yī)院和保險公司會支持非阿片類藥物而不是廉價的阿片類藥物嗎？無法確定。專家表示，解決這個問題還需要醫(yī)療保健系統(tǒng)的支持。

雖然目前應用非阿片類藥物治療癌癥相關神經(jīng)病理性疼痛的報道仍然有限，也沒有大量關于新型非阿片類藥物治療癌痛的臨床實驗，然而，各方已開始重視并開始了努力，有一些有利的數(shù)據(jù)支持了未來關于非阿片類藥物療效和安全性的研究，所以，只要全世界各部門一起推進，“忍”者無需再忍，“癮”君子不怕再“癮”便指日可待。 

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2018-09-07, 23:00:11

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