科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型抗癌化合物，有望降低化療的副作用
研究人員Hui Ding ，Patrick Harran與化合物分子模型DZ－2384 （Reed Hutchinson/UCLA）
作者：Stuart Wolpert
翻譯：Catherine Li
編輯/校對：李娟
近期，一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊的研究報(bào)道了一種叫做含氯環(huán)肽（diazonamide）的物質(zhì)，可從名為海鞘（Diazona angulata）的海洋生物中提取得到?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)能抑制細(xì)胞分裂，并人工合成出了相應(yīng)的化合物：DZ-2384，有望將其應(yīng)用在多種類型的癌癥治療中。尤其是，與常規(guī)化療藥物不同，它的副作用較小。
在這項(xiàng)研究中，研究人員采用嚙齒動(dòng)物的荷瘤模型來試驗(yàn)化合物的藥效。他們發(fā)現(xiàn)，DZ-2384在嚙齒動(dòng)物中能有效對抗乳腺癌、直腸癌和白血病。相比自然存在的含氯環(huán)肽，該化合物的效果更好，在血液中存在時(shí)間更長，動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤縮小的體積更大。當(dāng)與另一種化療藥物吉西他濱共同使用時(shí)，嚙齒動(dòng)物模型的晚期胰腺癌得到了很好的控制。
美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的很多化療藥物是通過擾亂紡錘體的形成、抑制有絲分裂來對抗癌細(xì)胞的增殖，它們被稱作“抗有絲分裂藥物”。紡錘體是復(fù)制的染色質(zhì)在有絲分裂過程中形成的一種結(jié)構(gòu)?？褂薪z分裂藥物在臨床上有不容忽視的細(xì)胞毒性。不過，同樣作為一種抗有絲分裂藥劑，化合物DZ-2384卻有不同的特征。在有效劑量范圍內(nèi)，它所產(chǎn)生的毒性要小很多。
末梢神經(jīng)病變是傳統(tǒng)化療藥物的主要副作用，會使人產(chǎn)生麻木感、疼痛感，醫(yī)生常因此暫?；蚪K止化療。但是，一旦治療停止，腫瘤就會有復(fù)發(fā)傾向，而且常常產(chǎn)生抗藥性。研究顯示，相比接受傳統(tǒng)抗有絲分裂藥物多西他賽治療的動(dòng)物，DC-2384治療可明顯減少末梢神經(jīng)病變。
過去15年，來自各個(gè)領(lǐng)域科學(xué)家的合作，幫助人們從化學(xué)、生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥理學(xué)以及毒理學(xué)的角度充分了解到DC-2384是如何發(fā)揮獨(dú)特功效的。Patrick Harran是杰出的合成化學(xué)家，他巧妙地運(yùn)用化學(xué)合成策略，制備和研究具有重要生物活性的化合物，架起了化學(xué)和生物化學(xué)間的橋梁。
Harran著手研究含氯環(huán)肽始于一項(xiàng)基礎(chǔ)化學(xué)研究課題。1991年，研究人員最初從海洋生物海鞘里分離得到這種毒素。Harran和團(tuán)隊(duì)試著按研究報(bào)告合成這種化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)得到的化合物并不是含氯環(huán)肽。2001年，Harran和同事更正了含氯環(huán)肽的分子結(jié)構(gòu)，并在兩年后合成了正確的結(jié)構(gòu)。接著他們開始研究這種分子阻止細(xì)胞分裂的可能原因。
2007年，他們發(fā)現(xiàn)人工合成的含氯環(huán)肽能最大程度上降低化療的不良毒性。特別是這種含氯環(huán)肽有非常大的“治療窗（therapeutic window）”，至少是傳統(tǒng)抗有絲分裂藥物的10倍。治療窗是反應(yīng)藥物安全性的一個(gè)參數(shù)，即治療濃度的范圍，介于最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度，是根據(jù)藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全性指標(biāo)?！臐舛确秶軌虍a(chǎn)生較好的治療效果，同時(shí)使不良副作用降到最低。
2015年，UCLA的Hui Ding制備了DZ-2384的特殊構(gòu)型，它可以與分子級的跟蹤裝置組裝在一起，以便科學(xué)家監(jiān)控它的活動(dòng)，更好地理解它是如何發(fā)揮藥效的。麥吉爾大學(xué)的研究人員憑借該構(gòu)型證實(shí)了他們的假設(shè)：抗有絲分裂藥物的靶標(biāo)是構(gòu)建紡錘體結(jié)構(gòu)的基本單位——微管蛋白，DZ-2384正是通過與微管蛋白結(jié)合而發(fā)揮抑制細(xì)胞分裂的功能。
根據(jù)這些信息，瑞士的研究人員使用X光晶體照相技術(shù)，確定了DZ-2384結(jié)合微管蛋白的結(jié)構(gòu)。他們的工作顯示，DZ-2384只破壞細(xì)胞分裂過程中動(dòng)態(tài)的微管蛋白聚合物，并不作用于靜息細(xì)胞（比如末梢神經(jīng)系統(tǒng)里的神經(jīng)元）里的微管蛋白。因此，這種化合物可以攻擊不斷增殖的癌細(xì)胞，卻并不影響健康細(xì)胞，傳統(tǒng)的化療藥物正是因?yàn)檫@個(gè)缺點(diǎn)導(dǎo)致疼痛等副作用。
由Harran在2013年與合伙人共同創(chuàng)立的Diazon藥物公司擁有DZ-2384的相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)。Harran期待兩年之內(nèi)能夠展開人類臨床實(shí)驗(yàn)，他相信DZ-2384能在保證治療劑量的同時(shí)降低病患末梢神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。
本文經(jīng)UCLA網(wǎng)站授權(quán)《賽先生》翻譯。
原文鏈接：
http://newsroom.ucla.edu/releases/chemical-compound-holds-promise-as-cancer-treatment-with-fewer-side-effects-than-traditional-chemotherapy
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