動(dòng)物供應(yīng)人體器官：“邪路”中或有黎明？
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這是賽先生2017科普創(chuàng)作協(xié)同行動(dòng)的第2篇文章。
撰文：唐騁
如果你家的車有個(gè)零件出問題了怎么辦？換一個(gè)唄。那么，要是你身體的零件出問題了呢？要知道車零件好找，人的零件可是大大的供不應(yīng)求呢。
雖然現(xiàn)在的年輕人沒事就愛調(diào)侃，要賣腎買某水果手機(jī)，不過你可得知道，器官不是你想賣，想賣就能賣的。年紀(jì)太大的不行，太小的也不行，有傳染病的不行，身子骨弱的也不行，就算你身強(qiáng)體壯樣樣都好，還得通過配型找到對(duì)你器官不發(fā)生免疫排斥的接受對(duì)象。更何況，像腎臟之類有備份的器官還好說，要遇到像心臟之類獨(dú)一無二的器官，真要移植起來豈不是一命抵一命，這樣強(qiáng)行續(xù)命簡(jiǎn)直是把醫(yī)生都逼成平一指（注：金庸小說《笑傲江湖》中的“殺人名醫(yī)”，奉行每救一人必殺一人的原則）了。所以，科學(xué)家為人體零件的供應(yīng)問題可是操碎了心。
約瑟夫·默里（Joseph Edward Murray），器官移植之父，他對(duì)排斥反應(yīng)作了深入研究，完成了人類歷史上第一例腎臟移植手術(shù)，并因此分享了1990年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。（圖片來源：nobelprize.org）
于是乎，自然有人想到，豬狗牛羊之畜相比于人自然命賤一些，與其把它們的器官做成爆肚、炒腰花，拿來裝配到病人身上豈不是更有價(jià)值？
這腦洞倒也不算太突破天際。畢竟歷史上也曾有過把羊血輸給人救命的例子[1]，血可以用得，器官理應(yīng)也不在話下。在眾多牲畜之中，豬是最有潛力的對(duì)象，最起碼人家跟人長(zhǎng)得差不多大，器官尺寸是配得上的。
可惜，事情并沒有這么簡(jiǎn)單。
人體畢竟不比機(jī)器，數(shù)億年的演化并沒有給最近幾十年才有的器官移植留下多少操作空間。可以想見，人和人之間的器官移植尚且需要滿足各種煩死人的配型條件，要把動(dòng)物的器官移植給人，麻煩恐怕只會(huì)更多。比如，動(dòng)物器官內(nèi)部有大量人體沒有的蛋白質(zhì)，而人體的免疫系統(tǒng)向來對(duì)“非我族類”不會(huì)手軟，一言不合就把移植來的動(dòng)物器官給干掉了；動(dòng)物的體內(nèi)環(huán)境與人并不完全相同，它們的器官挪到人身上，難免水土不服；動(dòng)物往往都有些特殊的疾病，這些疾病對(duì)動(dòng)物而言可能沒什么存在感，但要是搭乘著器官來到人身上，就不能保證它們會(huì)不會(huì)突然翻臉了……
人類的很多疾病都來自于動(dòng)物，比如流感來自于禽類和豬，天花來自于牛，狂犬病來自于狗等等，圖中所示為迄今為止所知對(duì)人類致死性最強(qiáng)的埃博拉病毒，來源被認(rèn)為是非洲的果蝠。將動(dòng)物器官移植給人無疑會(huì)大大增加將某些動(dòng)物疾病傳染給人類的可能，這也是異種器官移植必須解決的問題之一。（圖片來源：Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library）
不過，雖然面對(duì)這么多麻煩，大部分科學(xué)家還是老老實(shí)實(shí)地一件一件著手解決。不過這些老實(shí)科學(xué)家的工作咱們下次再說，這回先來講講另一撥比較取巧的科學(xué)家。他們覺得這么做下去真不知何年何月才能見分曉，于是轉(zhuǎn)而腦洞一開，嘿，如果我直接讓豬長(zhǎng)出人的器官不就一舉繞開了諸多麻煩了嗎？
聽起來似乎很有道理，不過這究竟要怎么做呢？這里就要介紹一種很“邪門”的技術(shù)，叫做“嵌合體”。
大家知道，所有哺乳動(dòng)物都是由一個(gè)叫做“受精卵”的細(xì)胞發(fā)育來的。顯然，大家都是多細(xì)胞動(dòng)物，一個(gè)細(xì)胞是不可能構(gòu)成生物體的，所以發(fā)育的第一步，就是受精卵不斷分裂，一個(gè)變兩個(gè)，兩個(gè)變四個(gè)……一開始，這些細(xì)胞不會(huì)急著變成神經(jīng)肌肉骨骼之類具體的細(xì)胞或組織，只是一股腦兒地復(fù)制、復(fù)制再?gòu)?fù)制，畢竟有了一定的數(shù)量才能圖進(jìn)一步的發(fā)展嘛。所以，在胚胎發(fā)育較早的一段時(shí)間里，一個(gè)胚胎當(dāng)中絕大多數(shù)細(xì)胞都是一模一樣的，我們把這些細(xì)胞叫做“胚胎干細(xì)胞”。
想想看，一大團(tuán)個(gè)個(gè)都一樣的細(xì)胞，也沒有形成什么結(jié)構(gòu)，這期間的胚胎主體差不多就相當(dāng)于是一個(gè)飯團(tuán)，一個(gè)個(gè)胚胎干細(xì)胞就像是飯團(tuán)里的米粒。那么，如果我把兩個(gè)飯團(tuán)混到一起，捏一捏，會(huì)變成什么呢？嗯，它們會(huì)被揉成一個(gè)大一些的飯團(tuán)。早期的胚胎也有這樣的特點(diǎn)，如果把兩個(gè)早期胚胎，或者說兩團(tuán)胚胎干細(xì)胞放到一塊捏捏，它們也有可能融合成一個(gè)胚胎。當(dāng)然，如果這個(gè)過程反過來，一個(gè)胚胎不知怎的被“吧唧”掰成了兩半，那就會(huì)變成兩個(gè)胚胎，這也是同卵雙胞胎的形成原因。
由此，如果我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里人為把兩團(tuán)來自不同動(dòng)物的胚胎干細(xì)胞也這么捏捏，理論上就可以制造出不同動(dòng)物的嵌合體了。（現(xiàn)實(shí)中嵌合體技術(shù)比這個(gè)要復(fù)雜很多，不過基本原理差不多就是這樣。）
雖說在許多人的眼中，天下老鼠一個(gè)樣，都能引起某些人士一樣的尖叫。不過實(shí)際上，老鼠也有不同的種類，比如大鼠和小鼠是兩種不同的動(dòng)物，差別大致相當(dāng)于人和黑猩猩。在本世紀(jì)初，就有科學(xué)家把大鼠和小鼠的胚胎揉到一塊，制造出了“大小鼠”，他們希望可以在這種“大小鼠”身上找到完全來自于小鼠或大鼠細(xì)胞的臟器，從而給器官移植開一扇方便法門。
不知道“大小鼠”在大鼠或小鼠眼中是啥樣的，也許像《猩球黎明》中有文明的猩猩那樣？不過其實(shí)在人類看來，“大小鼠”的外貌要么和大鼠一模一樣，要么和小鼠一模一樣，只有借助于特殊的檢測(cè)手段才能發(fā)現(xiàn)它們異種嵌合的特征。
《猩球黎明》海報(bào)（圖片來源：Flickr）
不過嘛，就算是旁門左道也沒那么容易走通。“大小鼠”來自于兩種動(dòng)物細(xì)胞的混合，可以想見，你把兩個(gè)飯團(tuán)捏到一塊，你能保證這個(gè)大飯團(tuán)中的某一塊區(qū)域的米粒完全來自之前的某個(gè)飯團(tuán)嗎？同樣的，“大小鼠”體內(nèi)分別來自小鼠和大鼠的細(xì)胞就像是混勻的紅豆和綠豆，彼此彌散，可謂是你中有我、我中有你，任何一個(gè)臟器都既不完全屬于小鼠，也不完全屬于大鼠，如果拿來當(dāng)器官供體的話，誰見了都會(huì)嫌棄。
嵌合體器官供體1.0版本，失敗。
按說利用異種嵌合體創(chuàng)造器官的想法到這里也就山窮水盡了，不過嘛，世界上本沒有路，走的人多了也就有了路。幾年前，愣是有一幫科學(xué)家在這本來就有點(diǎn)歪的科技樹上開辟出了一條邪路。他們想著，既然大鼠和小鼠的細(xì)胞會(huì)不可避免地混在一起，那么假如大鼠的胚胎來自于某種先天就長(zhǎng)不出某種臟器的大鼠，那么豈不就可以確保某個(gè)臟器的細(xì)胞完全來自于小鼠了么？
最后，這些研究人員成功培養(yǎng)出了一種天然就沒有胰腺的大鼠品種，然后將這種大鼠的胚胎與正常小鼠的胚胎干細(xì)胞混合到一塊變成“大小鼠”。果不其然，利用這種“妖術(shù)”倒騰出來的“大小鼠”長(zhǎng)著完全屬于小鼠的“胰腺”（雖然其大小和形狀不一定跟小鼠一樣）[2]。
科學(xué)家培育的沒有胰腺的大鼠，一般的大鼠長(zhǎng)著乳白色的胰腺（左圖虛線部分），而這種大鼠在同樣的位置則看不到胰腺（右圖）。圖片來自參考資料［3］
那么來自這種“大小鼠”的胰腺可以給小鼠用嗎？
不能。
原來，雖然胰腺本體的細(xì)胞全部都和小鼠一模一樣，但是胰腺里面還有各種血管、神經(jīng)、粘膜之類的附屬結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)當(dāng)中依舊含有巨量的大鼠細(xì)胞。這種胰腺在小鼠體的免疫系統(tǒng)眼中，基本就是個(gè)念叨著“皇軍托我給您帶個(gè)話”的二五仔，一槍崩了沒商量。
嵌合體器官供體2.0版本，失敗。
科學(xué)家哪里會(huì)死心，又花了幾年仔細(xì)研究。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，雖然胰腺當(dāng)中摻雜大鼠細(xì)胞太多，基本沒有移植的可能性，但是深藏在胰腺當(dāng)中的胰島似乎沒這么多麻煩。胰島是胰腺當(dāng)中的一小團(tuán)細(xì)胞，平時(shí)的作用就是分泌胰島素和胰高血糖素來調(diào)節(jié)動(dòng)物的血糖，如果這些細(xì)胞的功能出了故障，動(dòng)物就會(huì)出現(xiàn)諸如糖尿病之類的問題。
對(duì)呀，東邊不亮西邊亮，胰腺不行胰島上嘛，雖說在現(xiàn)實(shí)的臨床醫(yī)學(xué)當(dāng)中，胰島移植不算多見（絕大多數(shù)糖尿病患者是因?yàn)槠渌?，并非胰島有問題），但好歹算個(gè)突破。于是他們把胰島分離出來，并且利用一種叫做“流式細(xì)胞儀”的高科技儀器小心揀除了其中摻雜的少量大鼠細(xì)胞[3]。
那這樣的胰島小鼠能不能用呢？呃……能用，但是不太好用。
原來，雖說細(xì)胞都被篩過，但是畢竟大鼠和小鼠的細(xì)胞都長(zhǎng)差不多，難免有點(diǎn)漏網(wǎng)之魚。除此以外，在這種胰島當(dāng)中多少還殘留著一些屬于大鼠的非細(xì)胞成分，比如說組織外膜什么的，這些成分也很容易招來小鼠的免疫系統(tǒng)的干擾，這就好比警察雖然沒直接擊斃你，但老覺得你賊眉鼠眼不像好人，隔三差五請(qǐng)你去局子里喝茶，你也沒法安心工作呀。所以，接受這種胰島的小鼠必須先用上大量的免疫抑制藥物，使其免疫系統(tǒng)消極怠工一段時(shí)間才能令這個(gè)胰島正常工作。
嵌合體器官供體3.0版本，勉強(qiáng)勝利。
雖說動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還處在磕磕巴巴的階段，但那廂人體實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在著手準(zhǔn)備了，畢竟科學(xué)家之間也有競(jìng)爭(zhēng)，先在這里準(zhǔn)備齊全，萬事俱備，只等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)取得突破的東風(fēng)一來，不就搶得先機(jī)了么。
不過這事也不算太順，比如在最近一項(xiàng)由美國(guó)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究[4]中，他們?cè)囍屝∈蠛拓i形成異種嵌合體，但是并沒有取得成功。嗯，失敗的原因肯定不是因?yàn)閮烧唧w型的差異，而是在不同物種間形成嵌合體的機(jī)制還有許多人類并不了解的地方。
不過好消息是，他們似乎成功制造出了人和豬的嵌合體。
等等，先別急著腦補(bǔ)豬八戒的形象。由于實(shí)驗(yàn)倫理和技術(shù)條件的限制，他們并沒有真的制造出活的“豬人”來，確切地說，他們制造出的是混有少量人類細(xì)胞的豬胚胎，并且讓這個(gè)胚胎生存了大半個(gè)月?？紤]到這個(gè)階段的胚胎還看不出個(gè)體形態(tài)，所以我們既不知道這樣生出來的生物會(huì)是什么樣，甚至也不知道如果讓它活到出生，其體內(nèi)是否還依舊有人類的細(xì)胞?？紤]到小鼠和豬的嵌合體無法成功，這個(gè)“豬人嵌合體”的前景依舊還籠罩在重重迷霧之中。
科學(xué)家制作的帶有人類細(xì)胞的豬胚胎，從外形看真的沒有什么特殊之處。圖片來自參考資料［4］
總體來說，利用動(dòng)物給人體供應(yīng)器官，嵌合體不失為一條“邪路”，雖說有那么一丁點(diǎn)希望，不過就現(xiàn)在而言，此路的前景尚且虛無縹緲，更何況只靠這類技術(shù)，對(duì)人畜共患病之類的問題也沒什么好的解決之道。而在另一邊，沒那么心存僥幸的科學(xué)家也正在一步一個(gè)腳印地用另一種踏實(shí)而艱巨的技術(shù)探索著，那可就是個(gè)雄關(guān)漫道真如鐵的求索故事了，就讓我們留到下一篇再說吧。
參考資料：
[1] 李清晨.《心外傳奇》. 北京：清華大學(xué)出版社. 第6章。
[2] Kobayashi, T. et al. Generation of rat pancreas in mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells. Cell (2010).
[3] Tomoyuki Yamaguchi,et al. Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature (2017).
[4] Jun Wu,et al. Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell (2017).
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