面對細(xì)菌這個(gè)“打不死的小強(qiáng)”，人類該何去何從？
細(xì)菌在和抗生素反復(fù)斗爭的過程中，產(chǎn)生了變異或進(jìn)化，細(xì)菌的戰(zhàn)斗力增強(qiáng)，使得抗生素的使用效果大打折扣，甚至失效。這一結(jié)果導(dǎo)致抗生素治療面臨越來越嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。此文將向大家介紹日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題的來龍去脈，并從科學(xué)研究角度和社會(huì)監(jiān)管角度分析應(yīng)對細(xì)菌耐藥的策略。
撰文 張潛 （博士、就職于抗生素新藥研發(fā)公司）
編輯 李娟
抗生素的前世今生
抗生素的發(fā)現(xiàn)歷史
抗生素（antibiotics），也稱為抗菌劑，是一種用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的抗微生物藥物。談到抗生素，不得不提到青霉素的故事。
從19世紀(jì)末開始，就有許多關(guān)于不同類型的霉菌（包括青霉菌）的抗菌性能的報(bào)道，但是科學(xué)家和醫(yī)生當(dāng)時(shí)還不能辨別具體是什么機(jī)制導(dǎo)致了抗菌性。1928年，英國科學(xué)家弗萊明（A. Fleming）在培養(yǎng)葡萄球菌的平板培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)，在污染的青霉菌周圍沒有葡萄球菌生長，形成一個(gè)無菌圈，后來人們稱這種現(xiàn)象為抑菌圈（圖1）。
弗萊明認(rèn)為抑菌圈是由于青霉菌分泌的某種物質(zhì)，能夠殺死葡萄球菌或阻止葡萄球菌生長所致，他把這種物質(zhì)稱為青霉素。但是，弗萊明并不是一個(gè)擅長于溝通和宣傳自己研究成果的科學(xué)家，他的這一重要發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)并沒有引起人們的重視。直到1940年，澳大利亞的病理學(xué)家弗羅里（Howard Walter Florey）和德國的生物化學(xué)家錢恩（Ernst Boris Chain）通過大量實(shí)驗(yàn)證明青霉素可以治療細(xì)菌感染，具有治療作用，并建立了從青霉菌培養(yǎng)液中提取青霉素的方法。弗萊明、弗羅里和錢恩這三位科學(xué)家共同獲得了1945年的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，青霉素從發(fā)現(xiàn)至今大約挽救了超過2億人的生命。
圖1.左上圖為工作中的弗萊明，右上圖為抑菌圈示例；左下圖為病理學(xué)家弗羅里，右下圖為生物化學(xué)家錢恩。
（圖片來源：wikipedia）
緊隨著青霉素的發(fā)現(xiàn)，幾年后科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了磺胺類藥物的抗菌性能。從20世紀(jì)30年代起，接下來的30年成為了抗生素研究的繁榮和黃金時(shí)期。從1935年到1968年，在此期間至少有14種不同類型（根據(jù)抗菌作用機(jī)制的不同）的抗生素被發(fā)現(xiàn)。而從1970年到目前為止，只有大約五六種新型抗生素被發(fā)現(xiàn)（圖2）。抗生素的發(fā)現(xiàn)和大規(guī)模生產(chǎn)使用可以說是人類醫(yī)學(xué)史上的巨大進(jìn)步，抗生素類藥物挽救了數(shù)以億計(jì)的生命。
圖2.抗生素類藥物的發(fā)現(xiàn)歷史
（圖片譯自extendingthecure.org）
抗生素的使用現(xiàn)狀
中國人均抗生素使用量是歐美發(fā)達(dá)國家的5-10倍。據(jù)2010年報(bào)道，我國每年因抗菌藥物不良反應(yīng)需住院或延長住院時(shí)間的患者為55萬—263.4萬人次，抗菌藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致約15萬人死亡。每年用于抗菌藥物不良反應(yīng)處理費(fèi)用為29.1億-139.3億元，導(dǎo)致社會(huì)生產(chǎn)力損失3.4億-16.2億元。所以，抗生素濫用已不再僅僅是一個(gè)臨床醫(yī)學(xué)問題，已經(jīng)成為一個(gè)重大的社會(huì)公共衛(wèi)生問題，成為威脅公眾健康的生存之患。
除在臨床應(yīng)用外，1950年美國食品與藥品管理局（FDA）首次批準(zhǔn)抗生素可作為飼料添加劑，抗生素因此被全面推廣應(yīng)用于動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)，在預(yù)防和治療動(dòng)物傳染性疾病，促進(jìn)動(dòng)物生長及提高飼料轉(zhuǎn)化率等方面發(fā)揮了重要作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，先后有六十余種抗生素應(yīng)用于畜牧業(yè)。
2013年的中國抗生素總使用量達(dá)到約16.2萬噸，其中，將近一半被用于人體醫(yī)療系統(tǒng)。令人吃驚的是，其中高達(dá)52%的抗生素則直接被用于養(yǎng)殖業(yè)，并有可能最終吃進(jìn)人類的胃里。隨著抗生素的大量使用，特別是不科學(xué)的濫用，細(xì)菌耐藥性和藥物殘留等一系列問題日益突出。早在2006年，歐盟就全面禁止了抗生素飼料添加劑的應(yīng)用。在中國，抗生素的濫用和不規(guī)范飼養(yǎng)導(dǎo)致的食品安全風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)成為政府和社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。如果不能解決我國農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展問題，其后果不堪設(shè)想。然而，近年來食品安全事故頻發(fā)，公眾對國產(chǎn)食品安全性的信任度降到歷史上的最低點(diǎn)。現(xiàn)實(shí)的情況不容樂觀。
可以肯定的說，細(xì)菌耐藥性問題不僅僅是中國面臨的問題，更是全球面臨的巨大挑戰(zhàn)。據(jù)研究報(bào)道，在 2000 年到 2010 的十年間，抗菌藥物的消費(fèi)量增加了 36%。其中巴西，俄羅斯，印度，中國，南非所謂的“金磚五國”貢獻(xiàn)了 76%。根據(jù)美國疾病動(dòng)力學(xué)，經(jīng)濟(jì)與政策中心（CDDEP）的數(shù)據(jù)，細(xì)菌耐藥性在全球是驚人的，唯一可持續(xù)的解決方案就是限制過度使用和濫用抗生素。
細(xì)菌耐藥性的巨大威脅
什么是細(xì)菌耐藥性
細(xì)菌耐藥性（又稱抗藥性，antibiotic resistance）是指細(xì)菌獲得了抵抗先前用于治療它們的藥物的效果的能力。
細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性主要有三個(gè)途徑：某些類型細(xì)菌自然具有耐藥性（天然耐藥）；細(xì)菌通過自身遺傳突變產(chǎn)生耐藥性；一種細(xì)菌通過另一種細(xì)菌獲得了耐藥性（獲得耐藥性，acquired resistance）。
什么導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性
細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生可以說是從人類使用抗生素的第一天就開始了。而且?guī)缀蹩梢钥隙ǖ卣f，人類與細(xì)菌的斗爭會(huì)是一場無止盡的戰(zhàn)斗。原因是當(dāng)細(xì)菌接觸到抗菌藥時(shí)，細(xì)菌會(huì)通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)來抵抗抗菌藥物。耐藥性可能是細(xì)菌通過自然的隨機(jī)突變而產(chǎn)生；但更常見的細(xì)菌耐藥性往往是因?yàn)榭股厥褂脮r(shí)間的累積或者由于濫用抗生素、抗微生物劑。
起初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了某種細(xì)菌會(huì)對某個(gè)特定的藥物產(chǎn)生耐藥性。比如耐青霉素菌可以通過β-內(nèi)酰胺水解酶水解青霉素中的β-內(nèi)酰胺四元環(huán)結(jié)構(gòu)從而產(chǎn)生抗藥性（圖3）。但隨著時(shí)間的推移，一些更可怕的耐藥菌被發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)菌對多種抗生素產(chǎn)生了抗性，被稱為多藥耐藥菌（MDR，multidrug resistance），有時(shí)這些多耐藥菌又被稱為超級(jí)細(xì)菌（superbug）。
細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重，每年有數(shù)百萬人直接或者間接死于耐藥性細(xì)菌。需要指出的是所有類型的微生物都有可能產(chǎn)生抗藥性：真菌可能產(chǎn)生抗真菌抗性，病毒可能產(chǎn)生抗病毒抗性，原生動(dòng)物可能產(chǎn)生抗原生動(dòng)物抗性。近年來，細(xì)菌耐藥性更是成為一個(gè)引起全球廣泛關(guān)注的問題。
圖3.細(xì)菌對青霉素類抗生素產(chǎn)生耐藥的經(jīng)典模式
耐藥性細(xì)菌問題的嚴(yán)重性
世界衛(wèi)生組織（WHO）在2014年4月發(fā)布的一份報(bào)告里說到：“這種嚴(yán)重的威脅不再是對未來的預(yù)測，細(xì)菌耐藥性問題正在世界上的每個(gè)地區(qū)發(fā)生，并有潛力影響任何年齡的任何人。當(dāng)細(xì)菌發(fā)生改變時(shí)，抗生素對治療感染無效，這成為公眾健康的主要威脅。世界范圍內(nèi)的細(xì)菌耐藥性尚未被完全弄清，但是對于較弱的醫(yī)療保健系統(tǒng)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展較落后的國家來說，往往會(huì)受到更大的影響?！?/span>
世衛(wèi)組織于2017年2月27日在日內(nèi)瓦發(fā)布了首份耐藥性細(xì)菌“重點(diǎn)病原體”清單，列出了對人類健康構(gòu)成最大威脅的12種細(xì)菌目錄（見文末附錄）。制定該清單的用意在于指導(dǎo)和促進(jìn)新型抗生素的研究與開發(fā)。根據(jù)對新型抗生素的迫切需求程度，WHO將清單分為三個(gè)類別：極為重要、十分重要和中等重要，其中特別強(qiáng)調(diào)了對多種抗生素存有耐藥的革蘭氏陰性細(xì)菌的威脅性問題。這些細(xì)菌具有尋找新方法抵抗治療的內(nèi)在能力，并且還可以傳遞使其它細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的遺傳物質(zhì)。
WHO衛(wèi)生系統(tǒng)和創(chuàng)新助理總干事Marie-Paule Kieny博士說：“研發(fā)工作需要面向公共衛(wèi)生的緊急需求。細(xì)菌耐藥性問題不斷加重，我們的治療選用辦法正在快速耗盡。如果僅僅依靠市場力量來解決問題，我們最迫切需要的新型抗生素將不會(huì)得到及時(shí)開發(fā)。這份清單可以幫助抗生素的研發(fā)工作有的放矢地進(jìn)行。”
如何應(yīng)對耐藥性細(xì)菌
2017年，中央一號(hào)文件明確提出，要全面提升農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量和食品安全水平，深入開展農(nóng)獸藥殘留超標(biāo)特別是養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素的治理，嚴(yán)厲打擊違禁超限量使用農(nóng)獸藥、非法添加和超范圍超限量使用食品添加劑等行為。然而，就在2017年的315晚會(huì)上，央視曝光了一些飼料企業(yè)瞞天過海地在飼料中非法添加各種“禁藥”，其中包括“人用西藥”，而且這種現(xiàn)象并非個(gè)例。飼料違規(guī)添加禁用西藥（多為抗生素），能使飼養(yǎng)的動(dòng)物酣睡猛長。但是抗生素可能在動(dòng)物肉里殘留，人長期攝入這類肉制品，或產(chǎn)生“耐藥性”。長遠(yuǎn)地來說，它可能會(huì)讓某種病菌、病毒產(chǎn)生耐藥性，甚至直接導(dǎo)致新型超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)。最終有可能導(dǎo)致整個(gè)人類都無法再有效抵御疾病。
應(yīng)對日益突出的細(xì)菌耐藥性問題，人類不會(huì)繳械投降，而是堅(jiān)決地要與耐藥性細(xì)菌戰(zhàn)斗到底。細(xì)菌耐藥性不僅僅是個(gè)科學(xué)難題，更是一個(gè)社會(huì)問題。那到底有哪些應(yīng)對策略呢？
科學(xué)角度
尋找新類型（化學(xué)骨架）的抗生素。現(xiàn)有的抗生素或多或少都已經(jīng)面臨了細(xì)菌耐藥性這一問題。如果科學(xué)家能尋找到具有新的抗菌機(jī)制的新類型抗生素，無疑可以降低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)（亦或延長出現(xiàn)耐藥性細(xì)菌的時(shí)間）。然而，這在抗生素新藥研發(fā)中也是難度最大的研究方向。最近五十年，科學(xué)家尋找到的新類型的抗生素屈指可數(shù)。
在現(xiàn)有抗生素的基礎(chǔ)上不斷進(jìn)行改進(jìn)和修飾，從而達(dá)到克服細(xì)菌耐藥性的目的。通過研究細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的具體機(jī)制，科學(xué)家可以對現(xiàn)有的抗生素進(jìn)行對應(yīng)改造，從而達(dá)到克服細(xì)菌耐藥性的目的。這也是抵抗細(xì)菌耐藥性目前研究關(guān)注度最高，并且成功率最高的方法。例如大家耳熟能詳?shù)念^孢類抗生素。目前，頭孢類抗生素已經(jīng)由以頭孢氨芐為代表的第一代發(fā)展到了第二代，第三代以及以頭孢匹羅為代表的第四代頭孢類抗生素。并且頭孢類新型抗生素的研究還在繼續(xù)進(jìn)行。
抗生素-抗生素聯(lián)用，或抗生素-抑制劑聯(lián)用策略。不少人可能聽說過雞尾酒療法治療艾滋?。℉IV），這種療法是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病，該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性。同樣的原則也適用于抗生素的使用，通過兩種或者兩種以上抗生素（可將具有不同抗菌機(jī)制的抗生素一起使用）的聯(lián)用，可能能夠達(dá)到更好的抑菌、殺菌效果。另外，使用抗生素-抑制劑聯(lián)用也是目前的研究熱點(diǎn)，并且獲得了一些成功。該療法把蛋白酶（指細(xì)菌產(chǎn)生耐藥作用的關(guān)鍵蛋白酶）抑制劑與抗生素混合使用，從而使細(xì)菌感染得到有效地控制。
社會(huì)角度
需要加大對抗生素新藥研發(fā)的資金投入和政策支持。抗生素相關(guān)研究很難在學(xué)術(shù)領(lǐng)域獲得資助。并且近年來，由于利潤相對較低，很多國際大型藥企逐步退出了抗生素新藥研發(fā)，禮來、羅氏、賽諾菲、輝瑞、強(qiáng)生、百時(shí)美施貴寶等國際知名藥企逐個(gè)放棄了對抗生素領(lǐng)域的投資。對抗生素新藥研發(fā)來說，這無疑是雪上加霜。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都缺乏資金資助和動(dòng)力去進(jìn)行抗生素新藥研究。巨大的、迫切的市場需求和較低的利潤無疑是抗生素新藥研發(fā)中的突出矛盾。一款新藥的研發(fā)耗時(shí)耗力，動(dòng)輒需要數(shù)十年的時(shí)間，花費(fèi)數(shù)以億計(jì)。如果沒有相應(yīng)的財(cái)力、人力和政府政策支持，新型抗生素的發(fā)現(xiàn)幾乎是一個(gè)不可能完成的任務(wù)。
提高公民和醫(yī)護(hù)人員對抗生素使用的危機(jī)意識(shí)。中國的抗生素使用率非常高：過去10年中，中國半數(shù)以上門診患者獲得了處方的抗生素——遠(yuǎn)超過世衛(wèi)組織建議的限值（30%以下）。世衛(wèi)組織為世界 “提高抗生素認(rèn)識(shí)周”進(jìn)行的一項(xiàng)新調(diào)查顯示，中國居民對抗生素及其使用的認(rèn)識(shí)很低：
中國61%受訪者認(rèn)為抗生素可以治療感冒或流感，完全無視抗生素對病毒無效這一事實(shí)；
中國53%的受訪者認(rèn)為病情好轉(zhuǎn)就可以停服抗生素，而不需要完成整個(gè)療程；
中國35%的受訪者認(rèn)為抗生素可以治療頭痛，然而事實(shí)并非如此。
當(dāng)今抗生素使用導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥問題極其嚴(yán)重。抗生素只應(yīng)該在專業(yè)醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下使用。具有抗生素處方權(quán)者應(yīng)該嚴(yán)格遵守藥物使用管理的五個(gè)正確原則：即正確的患者，正確的藥物，正確的劑量，正確的路徑和正確的時(shí)間。在醫(yī)院、在診室，醫(yī)患雙方的行為都非常重要。世衛(wèi)組織對醫(yī)生的建議很明了：只有在真正需要時(shí)才開具抗生素。應(yīng)對細(xì)菌耐藥性這個(gè)問題，人人有責(zé)。如果每個(gè)人都承擔(dān)起自己的責(zé)任，我們就能確保這些關(guān)鍵藥品將來還能繼續(xù)治病救人。
加大對抗生素使用的監(jiān)管。健全完善抗生素監(jiān)管體系，組織環(huán)保、農(nóng)業(yè)、食藥、衛(wèi)生等相關(guān)部門在法律、法規(guī)層面全面監(jiān)管，加強(qiáng)跨部門的合作是解決濫用抗生素問題的關(guān)鍵。如前文中所提及，抗生素不僅是人用藥。在動(dòng)物養(yǎng)殖方面，抗生素在某些國家和地區(qū)還作為飼料添加劑?？股貫E用行為仍然存在，例如將人用抗生素作為動(dòng)物用抗生素，或者不按科學(xué)計(jì)量過度添加使用抗生素。如果政府不增強(qiáng)對抗生素使用的監(jiān)管，抗生素濫用行為無疑將使得其他各方面的努力付之東流。
加強(qiáng)應(yīng)對細(xì)菌耐藥性難題的國際合作。細(xì)菌耐藥性（抗生素濫用）不是一個(gè)國家、一個(gè)地區(qū)所面臨的問題。我們?nèi)孕柽M(jìn)一步詳細(xì)調(diào)查和衡量國際范圍的細(xì)菌耐藥性趨勢，目前已經(jīng)有科學(xué)家提出了建立細(xì)菌耐藥全球跟蹤系統(tǒng)的想法。越來越多的公眾呼吁采取全球集體行動(dòng)解決細(xì)菌耐藥性這一威脅，包括關(guān)于細(xì)菌抗藥性國際條約的提案。全球細(xì)菌耐藥性政策可以從環(huán)境保護(hù)部門學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)，采取以往國際環(huán)境協(xié)定成功的戰(zhàn)略，如：不遵守制裁，執(zhí)行協(xié)助，多數(shù)決定規(guī)則，成立獨(dú)立科學(xué)小組，以及各國做出具體承諾。
結(jié)語
細(xì)菌耐藥不僅是個(gè)難題，而且人類與細(xì)菌的斗爭是一場恒久的戰(zhàn)斗，任何個(gè)人或者團(tuán)體都應(yīng)該有能力對抵抗細(xì)菌耐藥性做出一份貢獻(xiàn)。讓你我共同與細(xì)菌戰(zhàn)斗吧！
附：世衛(wèi)組織新型抗生素研發(fā)重點(diǎn)病原體清單
1類重點(diǎn)：極為重要
碳青霉烯類藥物耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌
碳青霉烯類藥物耐藥綠膿桿菌
碳青霉烯類藥物耐藥、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科
2類重點(diǎn)：十分重要
萬古霉素耐藥屎腸球菌
甲氧西林耐藥、萬古霉素中介和耐藥金黃色葡萄球菌
克拉霉素耐藥幽門螺旋桿菌
氟喹諾酮類藥物耐藥彎曲菌屬
氟喹諾酮類藥物耐藥沙門氏菌
頭孢菌素耐藥、氟喹諾酮類藥物耐藥淋病奈瑟菌
3類重點(diǎn)：中等重要
青霉素不敏感肺炎鏈球菌
氨芐西林耐藥流感嗜血桿菌
氟喹諾酮類藥物耐藥志賀氏菌屬
參考文獻(xiàn)：
[1] 肖永紅, 侯芳, 王進(jìn), 等. 抗菌藥物不良反應(yīng)的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)后果調(diào)查[J]. 中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì), 2010, 29(5):94-96.
[2] Butler M S, Blaskovich M A, Cooper M A. Antibiotics in the clinical pipeline at the end of 2015[J]. Journal of Antibiotics, 2016.
[3] Bush K, Page M G. What we may expect from novel antibacterial agents in the pipeline with respect to resistance and pharmacodynamic principles[J]. Journal of Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, 2017:1-20.
[4] http://cddep.org/publications/state_worlds_antibiotics_2015
世界衛(wèi)生組織“重點(diǎn)病原體”清單部分摘自
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/zh/
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