從“普適性”到“私人定制”——癌癥治療突破如何發(fā)生的？
撰文 吳培煌
編輯 李娟
癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病之一。多年來，科研人員一直致力于研究開發(fā)治療癌癥的藥物，而發(fā)現(xiàn)具有普遍適用性的藥物是醫(yī)學界孜孜以求的目標。癌癥研究權(quán)威期刊Cancer Cell在創(chuàng)刊10周年之際，回顧了過去10年中人類的“抗癌”征途——理想癌癥治療效果應(yīng)該是特異性殺傷癌細胞、預防耐藥性發(fā)生，以及降低毒副作用。根據(jù)患者的個體信息為基礎(chǔ)制定治療方案，從分子水平差異控制治療效果或毒副作用等，并根據(jù)患者的臨床反應(yīng)適時調(diào)整治療措施，以實現(xiàn)癌癥治療“私人訂制（精準）”的目標。
那么，從“普適性”到“私人定制（精準）”，癌癥治療模式的突破是如何發(fā)生的呢？
首先，我們要了解治療對象的特征，才能做到精準。目前的大多數(shù)觀點認為，癌癥是基因突變導致，而非入侵機體的異類，基因結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化使得細胞發(fā)生癌變。癌細胞能夠無限增殖（自給自足生長信號，對生長抑制信號不敏感），抵抗細胞死亡，消耗并占用大量營養(yǎng)資源。有些癌細胞能量異常，具有生成血管的能力。有些癌細胞能向其他組織器官浸潤和轉(zhuǎn)移。有些癌細胞呈現(xiàn)異質(zhì)性，不斷改變自己的“面貌”以逃脫免疫系統(tǒng)的巡邏和監(jiān)視——這些是癌癥細胞有別于正常組織細胞的特征，也是研究人員用于治療癌癥的基礎(chǔ)[1]。
癌癥細胞的特征及針對性藥物靶點，摘自Cell 2011,144, 646-674
化療是癌癥的傳統(tǒng)治療手段，化療藥物可以隨著血液循環(huán)到達全身各處，消滅轉(zhuǎn)移和擴散的癌細胞。這種治療方式具有普遍適用性。癌細胞再生需要各種蛋白的合成，而化療藥物正是針對癌細胞具有活躍的增殖特性來殺傷癌細胞。它通過各種手段干擾DNA，防止細胞再生所必需的蛋白質(zhì)合成。但是，機體內(nèi)存在一部分代謝旺盛的正常血液細胞，淋巴細胞，表皮和胃腸道粘膜細胞等，因為它們活躍的再生能力，往往會遭到化療藥物的攻擊，導致藥物副作用的發(fā)生。而且，某些癌細胞分泌產(chǎn)生的細胞膜蛋白（P-糖蛋白）能夠?qū)⒒熕幬锱懦黾毎?，或?qū)熕幬镞M行充分分解稀釋，使細胞內(nèi)的藥物濃度不足以殺死癌細胞，使化療藥失去原有細胞毒作用，癌細胞產(chǎn)生抗藥性，導致治療失敗。
傳統(tǒng)治療模式與個體化治療模式
近年來，隨著細胞分子生物學研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，以及相關(guān)臨床實踐經(jīng)驗的累積，治療癌癥的新思路層出不窮。科學家們采用不同新技術(shù)，對患者的癌細胞進行基因?qū)用娣治?，以極其精確的方式定位細胞的位置、組成和功能，可以更好地去瞄準目標，殺傷癌細胞。個體化癌癥治療方案的核心是合理設(shè)計藥物。分子靶向藥物“伊馬替尼”（商品名：格列衛(wèi)）的研發(fā)進程就體現(xiàn)了癌癥治療模式的突破原因[2]。
慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是一種造血干細胞惡性克隆疾病，現(xiàn)在我們知道，對比其他惡性腫瘤，它的致病機理并不復雜。從1960年，Nowell發(fā)現(xiàn)這種癌細胞存在染色體異常；1973年Rowley通過染色體染色技術(shù)確定費城染色體為9號染色體與22號染色體部分區(qū)域位置交換；后來隨著癌基因研究的興起，Annelies證實費城染色體是9號染色體上原癌基因ABL和22號染色體上的BCR（染色體易斷裂區(qū)）基因交換融合。
9號染色體與22號染色體的易位形成“費城染色體”
蛋白質(zhì)的合成由一整套密碼套控制，密碼信息就存在我們的染色體DNA中。在編碼合成蛋白的過程中，密碼的解讀需由閱讀框進行，在編碼過程中是沒有分隔的，三個連續(xù)的堿基為一個密碼子翻譯為一個特定的蛋白質(zhì)氨基酸序列。密碼閱讀是從一個固定的起點開始，這就好像我們跑步時有起跑線和終點線，有特定的密碼（堿基序列）作為起始信號和終止信號。細胞的整套密碼分布在各條染色體上，各自負責特定蛋白的翻譯。慢粒中基因融合的費城染色體，導致細胞里原先那套標準遺傳密碼發(fā)生變化，ABL密碼連接了BCR密碼就翻譯出了新的蛋白——酪氨酸激酶BCR-ABL，這種酪氨酸激酶活性持續(xù)升高就導致了慢性粒細胞不斷增殖[3,4]。
基礎(chǔ)學科發(fā)展促進對細胞功能精確定位和機制研究
知道了酪氨酸激酶活性升高是罪魁禍首，能不能設(shè)計藥物抑制這個融合蛋白（酪氨酸激酶BCR-ABL）的活性，從而達到治療慢性粒細胞白血病的目的呢？這個想法首先來自腫瘤學家Druker，他與諾華公司生化學家Lydon針對費城染色體融合基因BCR-ABL設(shè)計合成出了靶向藥物[5]，經(jīng)過一系列細胞學實驗、動物實驗到臨床試驗各角度篩選并評估藥物安全性和有效性[6]，生物物理學家Kuriyan則闡明了藥物與BCR-ABL作用的生物物理學機制，最終研發(fā)得到了名字為“格列衛(wèi)”的藥物。
“格列衛(wèi)”治療慢性粒細胞白血病取得了巨大成功，但是，癌細胞耐藥性的產(chǎn)生引起了人們極大的關(guān)注。Druker對“格列衛(wèi)”的治療進行了5年隨訪，發(fā)現(xiàn)大約35%的患者出現(xiàn)耐藥或藥物副作用。隨后，Sawyers發(fā)現(xiàn)“格列衛(wèi)”的治療過程中，BCR-ABL的基因位點發(fā)生突變，而突變后產(chǎn)生的BCR-ABL融合蛋白的空間構(gòu)象發(fā)生了改變，導致“格列衛(wèi)”無法與之結(jié)合。因此，Sawyers聯(lián)合百時美施貴寶制藥公司合作研發(fā)新的“格列衛(wèi)”類似物，使新藥物可以同時作用于突變和未突變的BCR-ABL蛋白，可以用于對“格列衛(wèi)”耐藥或不能耐受的費城染色體陽性的CML患者[7]。至此，酪氨酸激酶抑制劑“甲磺酸伊馬替尼”的問世實現(xiàn)了CML治療史上的飛躍,達到延長患者生存期的目的[8]。
基于對癌癥治療方式的深入研究，我們知道要尋找到一種廣譜治療癌癥的靈丹妙藥基本是不可能的。“格列衛(wèi)”在治療慢性粒細胞白血病上的巨大成功，預示癌癥治療將進入一個“精準”時代。癌癥治療方式的突破有賴于對癌癥的基礎(chǔ)研究、新技術(shù)更新、藥物設(shè)計研發(fā)及臨床數(shù)據(jù)的深入總結(jié)，同時，也依賴多個國家?guī)状幬飳W家、腫瘤學科研人員和臨床醫(yī)生的集體智慧，更是基礎(chǔ)學科、藥物研發(fā)公司和臨床醫(yī)療中心密切合作的轉(zhuǎn)化醫(yī)學經(jīng)典。
參考文獻：
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[5] Elisabeth Buchdunger, J??rg Zimmermann, Helmut Mett, Thomas Meyer, Marcel Muller, J. B,Druker, Lydon NB: Inhibition of the AblProtein-Tyrosine Kinase in Vitro and in Vivo by a 2-Phenylaminopyrimidine Derivative. Cancer Research 1996,56:100-104.
[6] DrukerBJ TM, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, Lydon NB, Kantarjian H,Capdeville R, Ohno-Jones S, Sawyers CL.: Efficacyand safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronicmyeloid leukemia. The New England journal of medicine 2001.
[7] Thomas O’Hare RP, Eric P. Stoffregen, Jeffrey A. Keats, Omar M. Abdullah, Erika M.Moseson, Victor M. Rivera, Hao Tang, Chester A. Metcalf III RSB, Yihan Wang, Raji Sundaramoorthi, William C. Shakespeare, David Dalgarno,, Tim Clackson TKS, MichaelW. Deininger, and Brian J. Druker: Inhibition of wild-type and mutant Bcr-Abl by AP23464, a potent ATP-based oncogenic proteinkinase inhibitor: implications for CML. BLOOD2004, 104(8).
[8] Long-Term Outcomes of Imatinib Treatmentfor Chronic Myeloid Leukemia. The new England of journal of medicine 2017.
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