疑云重重：2000多項冠心病臨床試驗，近600人枉死？
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撰文｜邸利會
責編｜陳曉雪
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明知藥有效，還繼續(xù)拿病人做臨床試驗？
最近由約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院和公共衛(wèi)生學院發(fā)表在《英國醫(yī)學雜志》（The British Medical Journal，The BMJ）的一項研究引發(fā)熱議。
2021年2月2日，約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院和公共衛(wèi)生學院發(fā)表的一項研究指出，來中國大陸的2000多個關(guān)于他汀類藥物的 “冗余” 臨床試驗，造成了3500例心血管事件，包括近600人的死亡。作者指出，冗余試驗達到如此規(guī)模，亟需改革以保護病人。
這個研究指出，盡管中華醫(yī)學會心血管分會早在2007年就發(fā)布了指南，強烈推薦他汀類藥物作為冠心病的一線用藥，但之后從2008年至2019年的11年間，中國大陸機構(gòu)仍發(fā)表了2000多項、累計25萬冠心病病人參與、聲稱是隨機對照的臨床試驗，“研究” 他汀對冠心病的療效。
這25萬病人有約一半被分配到對照組，在試驗中未接受他汀治療，很多連安慰劑都沒給。
當然，這些臨床試驗一方面符合 “預期”，肯定了他汀的療效，可以降低心血管事件的發(fā)生率；但對照組里沒有接受他汀的病人比在治療組里接受他汀的病人多發(fā)生了近3500例心血管事件，包括近600例死亡。
也就是說，如果給與對照組的病人他汀治療，這3500例心血管事件，包括近600例死亡本來是可以避免的。
論文插圖顯示作者如何通過文獻篩選和閱讀找到2000多項有關(guān)他汀對冠心病療效的臨床試驗。
起初，在長達一年的時間里，作者搜索了數(shù)個中文和英文論文數(shù)據(jù)庫，從7萬多篇論文里，去除重復的論文；之后根據(jù)題目和摘要粗篩，去掉不符合研究要求的論文；全文閱讀5000多篇，最后得到2577個符合研究需求的臨床試驗記錄，而參與試驗的病人總數(shù)更是超過25萬。
在這2577項記錄里，根據(jù)是否還在招募病人，作者進一步確定了2045項屬于 “冗余” 的臨床試驗。這其中，有101486名作為對照組的病人沒有得到他汀治療，并因此發(fā)生了主要心血管事件（MACEs）3470例（包括559例死亡，973例新發(fā)或復發(fā)性心肌梗塞，161名中風，83例需血運重建，398名心力衰竭，1197名復發(fā)或惡化的心絞痛，以及99未指定的主要心血管事件）。
作者認為，在已經(jīng)明確知道，且有指南推薦的情況下，繼續(xù)做這樣的 “臨床研究”，剝奪了患者 “接受他汀治療的權(quán)力，不僅浪費科研資源、對于臨床診療毫無貢獻，更嚴重違反臨床試驗倫理，對病人造成了嚴重的傷害。”
作者還發(fā)現(xiàn)，這些臨床研究的論文通常以替代終點 (surrogate outcomes）作為終點，以達到縮短隨訪時間快速發(fā)表的目的。最終，這些論文發(fā)表在了以中文為主的期刊上，且沒有任何一項在正規(guī)的臨床試驗注冊系統(tǒng)登記注冊過。
究竟是怎么回事？這些作者難道不知道他汀的療效已經(jīng)得到確認？
或者他們知道，卻因為論文考核的壓力，繼續(xù)做了這樣無謂的臨床試驗？
這些臨床試驗是如何得到批準，論文又如何堂而皇之的發(fā)表？
又或者，這些論文是找中介代寫，由 “論文工廠” 批量偽造，那么也許相關(guān)的試驗并沒有開展，也沒有死人？
《知識分子》第一時間聯(lián)系到了該論文的作者賈元熙、溫嘉珺，與他深入討論之余，期望此事件能逐步水落石出。
《知識分子》：看到您的這個研究，我還是挺震驚的。怎么想起來做這么一個研究？
賈元熙：我們最初的目的是整理中國大陸發(fā)表的隨機對照試驗，通過一個橫斷面研究來分析這些試驗的規(guī)模，特征，趨勢，和存在的不足。在實施的過程中發(fā)現(xiàn)了大量的冗余試驗，是一個突出的問題。
《知識分子》：臨床試驗很多，你們具體怎么選擇了他汀治療冠心病的？
賈元熙：涉及的臨床試驗的確很多，而且涵蓋多種藥物和治療的疾病。我們沒有人力物力全部整理一遍，所以計劃找一個有臨床意義的例子來引起大家的重視。他汀治療冠心病的療效早已板上釘釘，而且冠心病的患者沒有及時降血脂可能會導致嚴重的臨床后果，包括死亡。所以最終我們選擇了他汀加冠心病的組合。
《知識分子》：你們花了多長時間去做這樣的事情？
賈元熙：我們做了將近一年。因為試驗量實在太大，每一篇都要通讀全文和提取數(shù)據(jù)。以往國外類似的研究一般包括幾十到幾百個試驗，很少見到上千的規(guī)模。
《知識分子》：我看你們選擇是從08年開始發(fā)表的臨床試驗，也就是2007年指南發(fā)布以后一年的時間點，至少從這個時候開始，他汀治療冠心病是有明確效果的了？
賈元熙：2008年是一個非常保守的時間點。
國際公認的發(fā)現(xiàn)冗余試驗的方法是累積元分析（cumulative meta-analysis）。這個方法將多個試驗按照發(fā)表的時間順序整合起來。
比如2000年發(fā)表了2個試驗，整合以后發(fā)現(xiàn)尚未確認他汀的療效。2001年又發(fā)表了3個，這樣一共有5個試驗，整合以后仍未能確認他汀的療效。2002年又發(fā)表了4個，在整合這9個試驗以后發(fā)現(xiàn)他汀的療效已經(jīng)可以確認。
也就是說截止到2002年，這9個發(fā)表的試驗提供的證據(jù)已經(jīng)能夠回答他汀治療冠心病的療效這一臨床問題。2002年后發(fā)表的試驗如果得出類似的結(jié)論，就很難再對證據(jù)做出額外的貢獻，是沒有必要的。
國內(nèi)的隨機對照試驗在2002/2004年就足夠支持累積元分析來確認他汀的療效了（補充一句，因為國內(nèi)外的試驗可能會因為基因或者醫(yī)療體系的差異造成不同的結(jié)果，所以我們只考慮了國內(nèi)的試驗。如果同時考慮國外的試驗，國內(nèi)冗余的試驗會更多）。
當然，這個方法也不是完美的。有一些極端的例子說明累積元分析的結(jié)論有被反轉(zhuǎn)的可能，而且設(shè)計隨機對照試驗的研究者可能不了解或者沒有時間精力進行累積元分析，即使對同一個累積元分析，不同的研究者可能也有不同的解讀。
所以我們認為只依據(jù)累積元分析來判斷試驗是否冗余有一些激進，然后就想到了臨床指南。臨床指南應是循證的，基于現(xiàn)有的證據(jù)，由多學科的專家按照規(guī)范的流程共同制定，結(jié)論更具有公信力。
中華醫(yī)學會于2007年3/4月發(fā)表了兩項冠心病的指南，基于充分的證據(jù)，強烈推薦冠心病的病人使用他汀進行降血脂治療。而且截止2007年3/4月，國內(nèi)已經(jīng)有接近400個隨機對照試驗得出了高度一致的結(jié)論，均支持他汀的療效。所以我們認為用這個節(jié)點來界定冗余是更可信的。
在跟導師們的討論中，我們又將時間點向后延展了一年至2008年，因為研究者需要時間來獲知指南，熟悉指南的內(nèi)容和停止現(xiàn)有的試驗。所以最終我們選擇了2008年3/4月作為界定冗余的節(jié)點。這個決定考慮到了各種可能性，是相當保守的。
溫嘉珺：另外我們也根據(jù)不同時間點做了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)即使從指南發(fā)表5年后開始計算仍有近2000例MACE，包括近200例死亡可以避免。事實上從文章發(fā)表趨勢也能看到2016年才達到高峰。
《知識分子》：在翻看這些研究的過程中，你情感上有什么變化或者觸動么？
賈元熙：我們都是很郁悶的。我們沒有想到能找到這么多冗余的試驗。
溫嘉珺：我們作者中有以前或者現(xiàn)在仍是臨床醫(yī)生的，看到初步結(jié)果時表示很震驚，也很痛心。
《知識分子》：你們分析的這些論文作者都來自哪里？有怎樣的地域分布么？
賈元熙：我們沒有統(tǒng)計，不過印象中大部分都是在基層醫(yī)院做的，比如鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院或者是縣級醫(yī)院，可能有一部分在市級醫(yī)院，很少見到國家級的醫(yī)院。地域分布我們沒做過統(tǒng)計。
《知識分子》：你也知道國內(nèi)有代發(fā)論文的機構(gòu)，有沒有可能根本這些試驗本身就不存在？
賈元熙：出現(xiàn)這么多不應該做的試驗，可能有三個原因：
一是這些試驗本身確實是冗余的。
二是有些試驗可能并不是真正的隨機對照試驗。
有些作者并不清楚真正的隨機對照試驗應該如何操作，僅僅把其他類型的研究描述成隨機對照試驗，而在發(fā)表的文章中作者提供的信息很少，我們很難判斷。比如 “將100位冠心病病人隨機分為兩組……”，沒有說明具體分組的方法。像這種情況，我們主觀上無法判斷作者使用的方法是真正的隨機，還是偽隨機或者非隨機，只能從客觀上認同作者的表述。國內(nèi)隨機對照試驗的報告質(zhì)量有待提高。
三就是剛才您提的論文工廠，也就是說整個試驗都是偽造出來的，所有的數(shù)據(jù)都不可信。
作為科研工作者，我們默認論文的作者都是誠實的，每一篇論文都是作者辛勤工作的成果。除非有明確的證據(jù)，我們不會也不應隨意懷疑論文的真實性。但是這個信念遭到了論文工廠的嚴重打擊。有一些試驗存在的問題太多，而且有固定的模式，有些可疑。不過重申一下，我們沒有直接證據(jù)證明這2000多個試驗里有多少是論文工廠生產(chǎn)出來的。
總之，這2000多個試驗可能是以上這三種原因共同造成的。我們沒有直接證據(jù)證明第二條和第三條，所以我們只能選擇相信作者的表述，相信作者是有知識、有原則、有底線的。
《知識分子》：從頭到尾你也沒有去試圖聯(lián)系這些醫(yī)院或者醫(yī)生，是吧？
賈元熙：沒有。首先，有些試驗發(fā)表的比較早，比如13年、14年，我們不認為這些作者可以被聯(lián)系到。再者，即使我們能聯(lián)系到作者，我們也不認為會有人坦白文章是從論文工廠購買的。
溫嘉珺：這些作者要么對病人造成了傷害，要么數(shù)據(jù)造假或者誤報?？紤]到這次我們發(fā)現(xiàn)的問題試驗的規(guī)模，不管哪一種情況都應該引起重視。
《知識分子》：這些試驗，病人的規(guī)模，大概是怎樣的？
賈元熙：都不大，都是很小的規(guī)模，比如幾十個人，很多都不到100人。多中心的大規(guī)模臨床試驗幾乎沒有。
《知識分子》：也都是分成兩組，一個對照組，一個用藥組？
賈元熙：絕大部分都是兩組，一組接受他汀治療，另一組沒有接受。我們還見過更過分的試驗設(shè)計，給一組病人多種藥物的組合，比如一組同時接受他汀和低分子肝素治療，另一組什么也沒有接受。有一小部分是三組的，我們只考慮了沒有使用他汀那一組。也就是說，不管這些試驗各組的基礎(chǔ)治療是什么，組間的區(qū)別一定包括有沒有接受他汀治療。
《知識分子》：什么都不給是什么意思？連安慰劑都沒給？
賈元熙：對，絕大部分都是這樣。偶爾會有給安慰劑的，很少。不使用安慰劑和盲法的藥物試驗本身就有問題，我們稱為安慰劑效應。這樣的試驗即使不冗余，結(jié)果也不可靠。
《知識分子》：你剛才說很多是縣里面或者是鄉(xiāng)里面，那有多少試驗是經(jīng)過倫理委員會批準的？
賈元熙：只有一小部分的試驗提到了倫理委員會的批準。但是沒有報告的也不能說就沒有，也有可能是作者獲得了批準，只是沒有在論文里提及。
《知識分子》：你覺得這樣一個臨床試驗做下來，要招募病人什么的，它的成本會有多大？
賈元熙：這些他汀的試驗只有幾十到幾百個病人的規(guī)模。作者可以把自己科室里的病人隨機分一下組，一組給與他汀，一組不給。他汀很多時候醫(yī)?？梢詧箐N，對作者來說沒什么成本。作者只需要收集和分析一下數(shù)據(jù)，把文章寫出來投稿。
大規(guī)模的多中心隨機對照試驗是非常昂貴的，尤其在發(fā)達國家，動輒上千萬甚至上億美元，包括藥物的費用（安慰劑有時候比試驗藥物更貴），管理協(xié)調(diào)的費用，人力費用等等。
《知識分子》：你覺得就這些臨床試驗，從設(shè)計各方面，最多的問題是什么？
賈元熙：問題是有很多的。我個人認為最大的問題是這些試驗的論文里關(guān)鍵信息的缺失。我們主觀上評價隨機對照試驗的質(zhì)量非常依賴作者報告的信息。如果作者什么細節(jié)都沒有報告，我們無法做出任何評價，只能望文興嘆。有時候我們可以通過聯(lián)系作者獲得更多的細節(jié)，但是這個方法成功率低，而且也不能保證獲得的信息一定準確。
《知識分子》：我很好奇什么樣的期刊接受了這些論文？
賈元熙：幾乎都是中文期刊，大部分期刊的質(zhì)量都不高。我們并沒有發(fā)現(xiàn)有類似的文章發(fā)表在國內(nèi)頂尖的期刊上。很多期刊的排版很差，甚至有錯別字或者英文摘要翻譯混亂的問題。
理論上說我們的研究完全基于發(fā)表的文章，數(shù)據(jù)是可以公開的（臨床試驗涉及病人的隱私，在原始數(shù)據(jù)的共享上有很多限制），但我們有顧慮。造成2000多冗余試驗的原因有很多，各個層面，從國家到個人都有。如果把這些文章都公布出來，文章的作者們首當其沖。雖然他們本身是有責任的，但是讓他們背負全部的責難也是不公平的。我們做這個研究的目的是揭露這種現(xiàn)象，引起大家的思考，改進我們的科研體系，而不是懲罰犯過錯誤的人。對這些雜志我們也是這個態(tài)度。
《知識分子》：但其實幾個中文的論文數(shù)據(jù)庫一查，也清楚了。
賈元熙：對。即使我們不公布數(shù)據(jù)，其他的研究者也可以根據(jù)我們的研究方法復制研究結(jié)果，找到這些試驗。我們很詳細地報告了檢索和數(shù)據(jù)分析的方法。
《知識分子》：我其實還是想問這個問題，你覺得他們真的做過這樣的臨床試驗？
賈元熙：這里面不能排除有一些是假的，但誰都不知道具體的比例有多少，到底哪一些是真的、哪一些是假的。這是中國臨床試驗一個大問題，就是真假難辨。
造假造成的危害也不可估量。如果有人證明了這2000多個試驗都是假的，中國存在巨大規(guī)模的系統(tǒng)性造假，對中國臨床科研的聲譽將是致命的打擊。以后還會有其他國家的研究者相信來自中國的研究么？國外的學術(shù)雜志都會戴著有色眼鏡看我們，我們會被完全孤立。
雖然沒有直接證據(jù)證明某些試驗的真?zhèn)?，有些統(tǒng)計學方法可以發(fā)現(xiàn)端倪，也就是間接證據(jù)，比如這個試驗出現(xiàn)這種結(jié)果的可能性小于0.00001。遺憾的是，我們也做不到完全確認。
隨機對照試驗與基礎(chǔ)研究不同?；A(chǔ)研究的可重復性相對高一些，如果嚴格按照同樣的試驗方案可以復制試驗結(jié)果，可以用于分辨研究的真?zhèn)?。隨機對照試驗招募的是病人，每個人都是不同的，所以每個試驗都是獨一無二的，即使嚴格按照同樣的方案獲得的結(jié)果也可能大相徑庭。
《知識分子》：所以，你也不敢確定，到底這近600人最終是不是因為做臨床試驗死了？
賈元熙：從循證醫(yī)學的角度上說，這2000多隨機對照試驗的確造成了這些不必要的死亡。但循證醫(yī)學也是有假設(shè)的，比如我們假設(shè)所有的文章都是真實可靠的的，作者是負責任有底線的，除非有明確的證據(jù)證偽。如果這個假設(shè)不成立，我們研究的結(jié)論也不會成立。那樣的話我們的研究反應出來的實際上是另外一個問題，也就是中國隨機對照試驗的真實性問題。
《知識分子》：其實只要追究的話，這些事情肯定還是會水落石出的？
賈元熙：是的，但是這個已經(jīng)超出了我們的工作范疇，我們沒有調(diào)查權(quán)和執(zhí)法權(quán)。關(guān)于這一點，我還是要強調(diào)我們的立場。我們不想針對這些論文的作者。
我們很理解中國醫(yī)生的處境，尤其是科研的壓力。這些作者有責任，但不是完全的責任，單獨指責他們并不公平。如果我們把這些作者公布出去，會對他們的工作和生活造成非常大的困擾，不是我們的初衷。
《知識分子》：中國醫(yī)生發(fā)論文的壓力確實很大。
賈元熙：比如在美國的話，有的臨床工作者可以不做科研，只從事臨床工作。但是國內(nèi)的話大部分臨床工作者都得做，為了職稱，為了職務，為了收入。如果迫使很多沒有興趣沒有能力或者沒有時間做科研的臨床工作者做科研寫文章，會造成很多不良的后果。
溫嘉珺：其實一個優(yōu)秀的臨床醫(yī)生很可能對科研有自發(fā)的興趣，我認為關(guān)鍵在于如何為他們匹配資源，而不是一刀切讓科研成為臨床的累贅。
《知識分子》：大部分 “冗余” 臨床試驗都是鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院或縣醫(yī)院做的，這是我沒想到的。
賈元熙：我們也很震驚，我們也非常懷疑這些基層醫(yī)療機構(gòu)到底有沒有倫理委員會。
《知識分子》：對于這些基層的醫(yī)生來說，對他汀藥物治療冠心病這個事實本身是不是有認知？或者整個臨床試驗應該怎么設(shè)計，怎么做，可能完全都沒有一個概念？
賈元熙：他們可能大部分并不熟悉科研方法，包括隨機對照試驗。而且臨床實踐能力與科研并不對等，很多人做科研是短板，治病救人卻非常拿手，這就是好醫(yī)生。我們不需要全部的臨床工作者都從事科研，只需要一小部分有能力的、有興趣的人同時從事臨床工作和科研，或者只從事科研。臨床工作者應該有選擇的權(quán)力。
至于他們知不知道他汀的療效就不太清楚了，因為我們沒有在國內(nèi)基層醫(yī)院的工作經(jīng)歷。國家級的大醫(yī)院肯定沒問題。
《知識分子》：做臨床試驗其實是很專業(yè)的，需要很多專門的人，比如數(shù)據(jù)分析師等等。
賈元熙：臨床試驗需要很多人的通力合作，包括臨床工作者，方法學專家，病人，醫(yī)學后勤系統(tǒng)，倫理委員會，還有監(jiān)管部門，是一項復雜的任務。但是國內(nèi)很多隨機對照試驗的作者只有一個或者兩個人，我們覺得有些不解。隨機對照試驗需要的參與者太多了，有人負責隨機分組，有人負責給病人干預措施，有人負責評價結(jié)果，有人負責統(tǒng)計分析，有人負責后勤協(xié)助，大家分工應該是很明確的，為什么（國內(nèi)一些論文）只有一個人或兩個人？
《知識分子》：你可能也看到網(wǎng)上的一些評論了，有人說你們故意做這樣的研究，是黑中國。
賈元熙：這幾天我看網(wǎng)上有人罵我，說我就一直在黑中國，連我的課題一起罵上了（我的課題做的是關(guān)于中國隨機對照試驗在發(fā)表和報告方面存在的問題）。我覺得很多人誤解了什么是 “黑”。“黑” 指的是污蔑，抹黑。我們的研究都基于事實和證據(jù)，并不是無端指責，所有的結(jié)論都是有數(shù)據(jù)支持的。
美國人早在上世紀80年代就發(fā)現(xiàn)自己國家的臨床試驗存在發(fā)表和報告的問題，比如發(fā)表偏倚，也就是說陽性結(jié)果的試驗更容易發(fā)表，而陰性結(jié)果的試驗不容易發(fā)表?；谶@樣選擇性發(fā)表的試驗整合的證據(jù)也是有偏倚的，會高估治療措施的效果。所以他們提出了臨床試驗的強制注冊來解決這個問題，要求試驗的負責人在試驗開始之前在統(tǒng)一的網(wǎng)站上注冊試驗。這樣不管試驗有沒有發(fā)表，結(jié)果如何，研究人員都能從注冊網(wǎng)站上找到這些試驗。發(fā)現(xiàn)問題解決問題才能進步。我很不理解為什么發(fā)現(xiàn)問題的人一定要被指責。
《知識分子》：這些評論有沒有讓你們感覺到一些壓力？
賈元熙：有。我們也不想這個事鬧的特別大，對這些冗余論文的作者產(chǎn)生很大的壓力。而且現(xiàn)在也有人開始罵我們了，我們也很無奈。不過我們很希望決策者能夠看到我們的研究，能夠有所行動解決這些問題，這也是我們做這個研究的初衷，希望能對中國的醫(yī)學科研體系產(chǎn)生影響，提高中國醫(yī)學科研的質(zhì)量。我們也希望以后能有更多的科研工作者能提供更多的證據(jù)，為中國的改革和發(fā)展夯實基礎(chǔ)。
溫嘉珺：從評論來看，我們的文章引起了讀者對最近一系列學術(shù)爭議的共鳴。看到讀者對科研持有的批判性思維，和正確的是非觀，我們受到很大的鼓舞，更加堅定了我們未來科研的方向。
制版編輯 | 盧卡斯
