新冠病毒感染后的免疫能力，男女為何存在差異？
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撰文 | 計永勝
責(zé)編 | 戴 威
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與新冠肺炎死亡率相關(guān)聯(lián)的危險因素很多，例如年齡、基礎(chǔ)疾病等。越來越多的研究表明，男性和女性應(yīng)對新冠病毒（SARS-CoV-2）感染產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也存在差異。
例如在新冠病毒感染早期，相比于男性年長者，女性年長者體內(nèi)的T細(xì)胞活化水平比較高，并且女性血清中I型干擾素（IFN-a，具有抗病毒作用）水平在感染期間一直處于高位。這就造成新冠病毒感染更易給男性造成不良的臨床結(jié)果。已有研究顯示，男性感染者面臨的死亡風(fēng)險是女性感染者的1.7倍。
圖1. 男性和女性新冠肺炎死亡率比較。圖源[1]
那么，造成這種免疫能力性別差異的生物學(xué)機(jī)制又是什么呢？
2021年1月21日，美國耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)系教授巖崎明子（Akiko Iwasaki）在《科學(xué)》發(fā)表觀點(diǎn)文章，對男女應(yīng)對新冠病毒感染的免疫應(yīng)答差異做了簡短討論 [2]。
眾所周知，男性和女性在遺傳上最大的區(qū)別就是性染色體不一樣。其中，女性的性染色體為兩個X，而眾多與免疫相關(guān)的基因就定位在X染色體上。多數(shù)情況下，女性的一條X染色體處于 “失活” 狀態(tài)，基因不表達(dá)。但是，也有例外，比如Toll樣受體-7（一種提升I型干擾素表達(dá)的調(diào)控蛋白）基因就能逃脫X染色體失活的禁錮，從而使女性的某些免疫相關(guān)基因表達(dá)量上升，提高女性應(yīng)對新冠感染的能力。
除了遺傳，男女另一個明顯的不同就是激素。體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)表明，新冠病毒入侵宿主細(xì)胞所依賴的受體ACE2的表達(dá)受雌激素影響。雌激素也是多種先天性免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞等）基因表達(dá)和行使功能的調(diào)節(jié)因子，其受體存在于多種免疫細(xì)胞表面。
討論文章引用了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的一項研究，性激素對新冠癥狀嚴(yán)重程度存在一定影響 [3]。該研究發(fā)現(xiàn)，非絕經(jīng)期女性新冠感染者的臨床癥狀比同年齡段男性感染者要輕微，治愈效果也更好；而絕經(jīng)期女性感染者比非絕經(jīng)期感染者的住院時間要長。該研究還發(fā)現(xiàn)女性體內(nèi)抗苗勒管激素（AMH，反映卵巢儲備情況的激素）和雌二醇（E2，雌激素的一種）的濃度與新冠肺炎的臨床嚴(yán)重程度存在負(fù)相關(guān)性。
圖2. 抗苗勒管激素（AMH）和雌二醇（E2）的濃度與新冠肺炎的臨床嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。圖源[3]
巖崎明子在討論文章中還提到衰老對男性和女性免疫機(jī)能的影響。文章指出，62歲到64歲期間，男性免疫細(xì)胞的基因表達(dá)會發(fā)生變化，先天性免疫應(yīng)答相關(guān)基因表達(dá)上升，而獲得性免疫應(yīng)答相關(guān)基因下降，這可能會引起男性年長者更易出現(xiàn)過激免疫反應(yīng)，但獲得性免疫應(yīng)答水平（如T細(xì)胞激活水平）下降。65歲后，男性體內(nèi)的T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量、比例會急劇下降。上述免疫系統(tǒng)的變化在女性體內(nèi)要遲到5~6年。換句話說，男性的免疫機(jī)能衰老的比較早。
圖3. 男女免疫細(xì)胞基因修飾發(fā)生“劇變”時間點(diǎn)比較。圖源[4]
男性和女性對疫苗的免疫應(yīng)答也存在差異。女性接種流感疫苗后體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體水平高于男性 [5]。約翰·霍普金斯大學(xué)的一項研究顯示，男性感染新冠病毒后產(chǎn)生的抗體滴度高于女性 [6]。巖崎明子認(rèn)為，男性體內(nèi)較高的新冠病毒載量引起抗體產(chǎn)量提升，但這些抗體中和能力有限，甚至通過抗體依賴性增強(qiáng)作用（antibody-dependent enhancement）助推病毒入侵人體細(xì)胞。該觀點(diǎn)文章最后指出，了解男性和女性之間的免疫差異，有助于我們制定更好的新冠疫苗免疫策略。
制版編輯 | 盧卡斯
