新冠 “復(fù)陽” 之謎：我們解開了多少？還有多少不知道？
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撰文 | 宋宇錚
責(zé)編 | 陳曉雪
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2021年1月6日，一位自英國(guó)入境的外教打破了杭州、廣州、東莞三座城市的寧?kù)o。
此前一天，曾于廣州集中隔離14天、多次新冠病毒核酸檢測(cè)陰性的他應(yīng)工作單位要求于杭州復(fù)檢后結(jié)果呈陽性。是時(shí)，其足跡已遍布兩省三城及多列火車。
鑒于2020年4月此人曾在英國(guó)被檢測(cè)為新冠病毒核酸陽性，浙江省將該病例定義為 “境外輸入新冠肺炎復(fù)陽無癥狀感染者”，并對(duì)其167名密切接觸者實(shí)行集中隔離醫(yī)學(xué)觀察，313名一般接觸人員實(shí)行居家健康觀察。
無獨(dú)有偶，另一位11月自英國(guó)入境后被確診的患者，于廣州治愈并解除隔離后，，2021年1月8日也在回顧性篩查中發(fā)生了“復(fù)陽”現(xiàn)象。同日上午，昆明市一位“復(fù)陽”患者曾到訪的兩個(gè)地區(qū)解除為期14天的封閉隔離管理。
以上三個(gè)病例的接觸者與居住、工作環(huán)境樣本全部呈陰性，患者本人在檢測(cè)出“復(fù)陽”前也沒有任何臨床癥狀，如此頻繁出現(xiàn)的“新冠復(fù)陽”現(xiàn)象還是引起了許多民眾的憂慮，調(diào)動(dòng)了大量公共衛(wèi)生資源。
需要指出的是，“復(fù)陽”，一般指新冠感染者康復(fù)后再次出現(xiàn)核酸檢測(cè)陽性的現(xiàn)象，由于不同國(guó)家乃至地區(qū)的出院標(biāo)準(zhǔn)并不相同，對(duì)“復(fù)陽”的界定也不統(tǒng)一，目前尚未有機(jī)構(gòu)對(duì)其作出明確定義。
那么，新冠感染者核酸檢測(cè)連續(xù)兩次陰性之后，再次檢測(cè)陽性究竟意味著什么？感染者“復(fù)陽”后是否還具有傳染性？
針對(duì)這些問題，去年以來多家醫(yī)院的追蹤研究或許可以為我們提供一些有價(jià)值的解釋。
2020年4月，在全國(guó)所有援鄂醫(yī)療隊(duì)撤離后，北京協(xié)和醫(yī)院李太生等六名醫(yī)護(hù)人員繼續(xù)留在武漢，與金銀潭醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員一道救治出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，并調(diào)查部分患者在臨床治愈后出現(xiàn)核酸檢測(cè) “常陽”、“復(fù)陽” 的問題。
在這里，“常陽” 指的是新冠感染者痊愈后，核酸檢測(cè)卻較長(zhǎng)時(shí)間保持陽性的情況，目前僅在中國(guó)等使用核酸檢測(cè)陰性作為出院 “硬標(biāo)準(zhǔn)” 的國(guó)家有報(bào)告，尚無官方定義。多數(shù)目前發(fā)表的關(guān)于“常陽”患者的研究中，認(rèn)為“復(fù)陽”病例的陰性檢測(cè)結(jié)果很可能是由于種種因素造成的核酸檢測(cè)假陰性，包括單點(diǎn)采樣的自身限制和病毒動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)等。因而“復(fù)陽“與”常陽“很可能是同一類人群。
2020年9月底，兩院聯(lián)合團(tuán)隊(duì)對(duì)37名病程超過四周、達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)但核酸檢測(cè)呈現(xiàn)陽性的患者展開追蹤研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在了期刊《Emerging Microbes & Infection 》上。論文顯示，患者平均年齡62歲，核酸檢測(cè)陽性持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為78天，最長(zhǎng)達(dá)120天。
至4月18日，全部37名患者在接受治療后已無任何新冠肺炎殘留或加重癥狀，達(dá)到臨床出院標(biāo)準(zhǔn)，但仍被檢出咽拭子核酸陽性。其中有15人為始終無法獲得連續(xù)兩次陰性檢測(cè)結(jié)果的 “常陽” 患者而始終住院，另外22人在住院期間達(dá)到了兩次連續(xù)檢測(cè)陰性而得以出院。但其中13名患者在出院后的14天隔離觀察中再次檢出核酸陽性，重新入院觀察。
值得注意的是，22名出院患者中的另外9名順利完成14天隔離觀察并返回家中。在他們核酸檢測(cè)再次呈陽性之前，已累計(jì)與家人在未配備個(gè)人防護(hù)設(shè)備的情況下密切生活258人天（person-days），在這期間經(jīng)核酸與抗體檢查證實(shí)無任何密接者發(fā)生繼發(fā)感染。此外，盡管存在 “復(fù)陽” 與 “常陽” 現(xiàn)象，深度測(cè)序結(jié)果表明多達(dá)24名患者的痰樣本均未檢出任何新冠病毒特異基因片段，其他13名患者痰樣本的新冠病毒基因組覆蓋率也僅在0.2475%-20.1752%間，而在他們病程初期這一數(shù)字幾乎接近100%。
基于以上結(jié)果，兩院聯(lián)合團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，已達(dá)到臨床康復(fù)標(biāo)準(zhǔn)的新冠 “常陽”、“復(fù)陽” 患者并不罕見，且核酸持續(xù)或反復(fù)陽性并不一定意味著高風(fēng)險(xiǎn)的傳染性，應(yīng)考慮對(duì)這類患者進(jìn)行更多維度的病毒學(xué)評(píng)估。
作為華南地區(qū)最大的傳染病?？漆t(yī)院與廣東省級(jí)新冠肺炎定點(diǎn)救治醫(yī)院，廣州市第八人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱 “廣州八院”）至2020年9月共收治新冠肺炎患者600余人，其中具有完整病歷的中國(guó)本地患者289人，因“復(fù)陽”被二次收治的患者21人。
2020年10月，廣州八院與深圳華大生命科學(xué)研究院、廣東省疾控中心聯(lián)合團(tuán)隊(duì)對(duì)這21名復(fù)陽患者的研究結(jié)果發(fā)表在了期刊《Cellular & Molecular Immunology 》上。他們發(fā)現(xiàn)，其中多達(dá)15名患者（71%）的 “復(fù)陽” 檢測(cè)結(jié)果都來自肛拭子，提示病毒活躍復(fù)制的sgmRNA亦僅于三個(gè)肛拭子樣本中被檢出，且病毒載量顯著小于感染初期，并很可能因此未對(duì)密切接觸者造成傳染。
在對(duì)部分患者兩次入院前的陽性樣本分別進(jìn)行全基因組測(cè)序后，該團(tuán)隊(duì)確認(rèn)，這些 “復(fù)陽” 患者體內(nèi)病毒仍源自首次感染，系因抗體產(chǎn)生緩慢、水平低下而導(dǎo)致胃腸道中的病毒遲遲無法被清除。
由于這一情況可能導(dǎo)致病毒持續(xù)排出，并造成傳播，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為對(duì)新冠 “復(fù)陽” 患者采取嚴(yán)格的防疫措施十分必要。
至2020年5月15日，韓國(guó)全境范圍共出現(xiàn)447例新冠 “復(fù)陽” 患者，韓國(guó)疾控中心對(duì)其中285人進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，并將結(jié)果發(fā)表在了其官方網(wǎng)站上。
同中國(guó)多數(shù)研究不同，韓國(guó)疾控中心所調(diào)查的 “復(fù)陽” 病例中，有107人（37.5%）是因?yàn)槌鲈汉笤俅纬霈F(xiàn)癥狀而尋求檢測(cè)，最終共有126人（44.7%）被判定為有新冠肺炎相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)（咳嗽、嗓子痛等）。
從解除隔離到 “復(fù)陽”，這285名患者平均在外自由活動(dòng)了14.3天（1-37天），密切接觸者達(dá)790人，其中27人陽性，但24人系接觸前已被確診，另外三人則均為造成聚集性感染的 “新天地教會(huì)” 成員，且家中有其他感染者。韓國(guó)疾控中心因此判定，沒有足夠證據(jù)顯示是與 “復(fù)陽” 患者的接觸造成了他們感染。
這份報(bào)告最大的亮點(diǎn)在于，當(dāng)?shù)丶部夭块T對(duì)其中108名“復(fù)陽”患者的鼻咽拭子樣本進(jìn)行病毒分離培養(yǎng)后，結(jié)果均為陰性?；谶@一實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，以及此前的流行病學(xué)調(diào)查，韓國(guó)疾控中心認(rèn)為，無證據(jù)顯示新冠“復(fù)陽”患者具有傳染性，并在2020年5月19日取消了對(duì)已解除隔離患者的復(fù)檢規(guī)定。
截至本文發(fā)稿，韓國(guó)境內(nèi)未報(bào)告因接觸 “復(fù)陽” 患者而感染的病例。
2020年8月24日，全球首名新冠肺炎 “二次感染” 患者在香港出現(xiàn)。這位33歲男性曾于三月底確診新冠肺炎，治療兩星期后出院，8月前往歐洲旅游返港后再次確診，距首次感染142天，全基因組測(cè)序顯示兩次感染病毒基因譜系不同。
這一病例的出現(xiàn)，為新冠肺炎患者 “復(fù)陽” 之謎提供了一個(gè)新解釋——二次感染。去年下半年以來，如此經(jīng)基因組測(cè)序證實(shí)的二次感染病例，不斷出現(xiàn)在疫情控制不力的美國(guó)、巴西等國(guó)，也讓全球各地疾控部門對(duì)“復(fù)陽”的判斷與處理變得愈發(fā)復(fù)雜。
一方面，美國(guó)疾控中心、歐洲疾控中心都強(qiáng)調(diào)，康復(fù)患者再次核酸陽性，并不意味著其體內(nèi)存在可復(fù)制的活病毒或具有傳染性。另一方面，他們也都承認(rèn)，新冠肺炎感染者在康復(fù)較長(zhǎng)時(shí)間后有可能出現(xiàn) “二次感染” 的情況。越來越多的數(shù)據(jù)顯示人體的新冠抗體在痊愈后并不持久，而是會(huì)迅速下降乃至消失。
遺憾的是，截至目前，全球并沒有針對(duì)新冠病毒 “二次感染” 的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，如距首次感染間隔時(shí)間、病毒滴度、譜系等。此前采用的全基因組測(cè)序，也由于資源限制難以應(yīng)用在全球每一名 “復(fù)陽” 患者身上。
美國(guó)疾控中心官網(wǎng)上，新冠病毒 “二次感染” 一欄顯示，“COVID-19二次感染病例已被報(bào)告數(shù)次，但目前仍屬罕見…… 我們正努力了解更多關(guān)于新冠二次感染的信息，以對(duì)公共衛(wèi)生行動(dòng)作出指導(dǎo)。”
在2020年12月底的專訪中，世界衛(wèi)生組織（WHO）“緊急項(xiàng)目主管”范克霍夫表達(dá)了類似的態(tài)度：“我們?nèi)杂性S多關(guān)于 ‘二次感染’ 的問題需要了解，比如它的發(fā)病頻率、對(duì)不同個(gè)體的影響等等?！?/span>
目前，WHO官網(wǎng)仍維持著去年5月更新的 “新冠患者解除隔離標(biāo)準(zhǔn)”。相比第一版，該標(biāo)準(zhǔn)取消了連續(xù)兩次核酸檢測(cè)陰性的要求，并作出如下解釋：“現(xiàn)有證據(jù)顯示，癥狀出現(xiàn)9日后，自患者呼吸道樣本成功培養(yǎng)病毒極為罕見，因此以隔離十三天以上、癥狀消失作為出院標(biāo)準(zhǔn)，而非嚴(yán)格依賴核酸檢測(cè)是安全的。”
在我國(guó)，僅有廣東省衛(wèi)健委曾多次公開表達(dá)針對(duì)新冠 “復(fù)陽” 患者的專家共識(shí)—— “傳播風(fēng)險(xiǎn)低”。廣東省也據(jù)此在處理上述兩個(gè) “復(fù)陽” 病例時(shí)，采取了較為溫和的措施，沒有要求隔離密接者的密接者。
回到開篇提到的 “境外輸入新冠肺炎復(fù)陽無癥狀感染者”，這名患者在初次發(fā)病七個(gè)月后再次呈核酸陽性，究竟是因?yàn)椴《疚赐耆宄€是罕見的 “二次感染”？是否對(duì)任何密切接觸者造成傳染？這些問題值得人們的持續(xù)關(guān)注，并可能為我們針對(duì)不同類型“復(fù)陽”患者制定公共衛(wèi)生政策提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。
制版編輯 | 盧卡斯
