嗎啡既能鎮(zhèn)痛也能上癮，復(fù)旦學(xué)者發(fā)現(xiàn)嗎啡獎賞的神經(jīng)機(jī)制
馬蘭、王菲菲為論文共同通訊作者，論文第一作者為江長優(yōu)
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嗎啡等阿片類藥物具有良好的鎮(zhèn)痛作用，但其同時(shí)能產(chǎn)生強(qiáng)烈的獎賞作用（欣快感），因此會導(dǎo)致成癮甚至濫用。嗎啡等阿片類藥物通過激活細(xì)胞表面的阿片受體而發(fā)揮作用。以往的研究表明，阿片類藥物給藥后，引起興奮性神經(jīng)元形態(tài)和功能可塑性的長期改變，這被認(rèn)為是其藥理作用和成癮的基礎(chǔ)。
然而大腦皮層中還存在中間神經(jīng)元，雖然在數(shù)量上只占神經(jīng)元的一小部分，但所介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞，在調(diào)控興奮性突觸傳遞和環(huán)路整合中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其功能異常將導(dǎo)致精神疾病。
上圖：嗎啡調(diào)控中間神經(jīng)元微環(huán)路的模式圖。嗎啡作用于前邊緣大腦皮層PV神經(jīng)元的μ-阿片受體，和SST神經(jīng)元的δ-阿片受體，協(xié)同調(diào)控對興奮性神經(jīng)元的去抑制，進(jìn)而產(chǎn)生異常強(qiáng)烈的獎賞效應(yīng)。
近日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院馬蘭教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)嗎啡能協(xié)同激活大腦皮層中兩類不同的中間神經(jīng)元，造成抑制性神經(jīng)環(huán)路的持續(xù)失活，從而揭示了嗎啡等成癮性藥物產(chǎn)生強(qiáng)烈獎賞和依賴作用的神經(jīng)機(jī)制，相關(guān)成果于在線發(fā)表于《自然》雜志子刊《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）。
馬蘭團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡能激活PV中間神經(jīng)元上的m-阿片受體，直接減弱對興奮性神經(jīng)元的抑制，嗎啡還同時(shí)通過激活SST中間神經(jīng)元上的d-阿片受體，增強(qiáng)其對PV神經(jīng)元的抑制，進(jìn)一步削弱PV對興奮性神經(jīng)元的抑制。
這一研究首次揭示了嗎啡通過作用于兩種中間神經(jīng)元上不同的阿片受體，協(xié)同調(diào)控抑制性微環(huán)路，以直接和間接的方式，削弱前邊緣大腦皮層對興奮性神經(jīng)元的抑制性輸入，使其持續(xù)去抑制，從而產(chǎn)生異常強(qiáng)烈獎賞作用的機(jī)制，并為研發(fā)低成癮性阿片類鎮(zhèn)痛藥物提供了新的思路。
該研究得到科技部973計(jì)劃“精神活性物質(zhì)成癮記憶的形成和消除”項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-019-0480-7
Jiang CY, Wang XY, Le QM, Liu PP, Liu C, Wang ZL, He GH, Zheng P, Wang FF, Ma L. (2019) Morphine coordinates SST and PV interneurons in the prelimbic cortex to disinhibit pyramidal neurons and enhance reward. Molecular Psychiatry. doi.org/10.1038/s41380-019-0480-7.
