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?圖片來源: outsourcing-pharma.com

撰文 | 劉昌孝（中國工程院院士、天津藥物研究院）

責(zé)編 | 葉水送

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2015年，眾多新聞中提到了新藥研發(fā)，這些新藥在對(duì)抗癌癥、心臟疾病等方面已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步。但是不同的藥物卻有著不同的命運(yùn)，有的新藥快速通過了FDA的審評(píng)，批準(zhǔn)上市，有的新藥因?yàn)闊o法在臨床試驗(yàn)中取得預(yù)期的效果，遲遲無法通過FDA審評(píng)；另一些新藥則因無法取得進(jìn)展而導(dǎo)致相關(guān)研究停滯不前，有的新藥未能獲得世界主要國家批準(zhǔn)，將永遠(yuǎn)失去了上市的可能。

在過去一年里，中國的創(chuàng)新藥物雖然屈指可數(shù)，但據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2015年12月底，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批文總數(shù)約為301個(gè)藥物，其中化學(xué)藥210個(gè)、中成藥75個(gè)、生物制劑16個(gè)，但原創(chuàng)藥并不多。然而在國家重大創(chuàng)新藥物專項(xiàng)激勵(lì)下，中國原創(chuàng)藥開始開花結(jié)果。由于國家科技計(jì)劃支撐，2015年，國家衛(wèi)計(jì)委共批準(zhǔn)了56個(gè)藥物進(jìn)入新藥專項(xiàng)擬推薦的優(yōu)先審評(píng)的新藥清單。

2015年中美醫(yī)藥研發(fā)成績(jī)，可以歸納如下10大看點(diǎn)。

（1）美國繼續(xù)保持領(lǐng)先地位，歐盟成績(jī)不菲；

（2）中國原創(chuàng)藥物成果開始涌現(xiàn)；

（3）全球突破性治療藥物成績(jī)顯著；

（4）難治疾病治療藥物的突破，歐美同年批準(zhǔn)上市；

（5）心血管疾病治療藥物獲得里程碑進(jìn)展；

（6）重視生物仿制藥開發(fā)和新技術(shù)應(yīng)用成績(jī)斐然；

（7）重視復(fù)方組合物的開發(fā)成為創(chuàng)新熱點(diǎn)；

（8）“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療藥物開始受關(guān)注；

（9）世界GMP監(jiān)管壓力前所未有；

（10）中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迎來藥品質(zhì)量提高的挑戰(zhàn)。

2015年新藥數(shù)量基本與2014年持平，小分子藥物繼續(xù)是全球首批新藥中的主流。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年，全球首次批準(zhǔn)的新藥包括：26個(gè)新分子實(shí)體藥物、12個(gè)新生物大分子藥物、8個(gè)新復(fù)方制劑，總計(jì)46個(gè)。其中，小分子藥物占70%以上。另外，美國還批準(zhǔn)了2個(gè)生物類似藥物。

去年，美國共批準(zhǔn)新藥32個(gè)，繼續(xù)保持全球領(lǐng)先地位，其中，新抗癌藥物數(shù)量最多。從美國和歐盟批準(zhǔn)的44個(gè)新藥類別來看，美國批準(zhǔn)的抗癌藥物和其輔助藥物共14個(gè)、神經(jīng)系統(tǒng)類藥物5個(gè)、內(nèi)分泌與代謝類藥物5個(gè)、心血管藥物4個(gè)、血液系統(tǒng)藥物4個(gè)、抗感染藥物3個(gè)、遺傳性疾病治療藥物3個(gè)、消化系統(tǒng)藥物2個(gè)、泌尿系統(tǒng)藥物2個(gè)、呼吸系統(tǒng)藥物1個(gè)和疫苗1個(gè)。

另外，復(fù)方制劑和生物相似藥開發(fā)顯示出優(yōu)勢(shì)。美國FDA批準(zhǔn)的世界首個(gè)3D打印新藥Lmlygic可用于黑色素瘤和淋巴瘤治療，為新制劑產(chǎn)業(yè)化發(fā)展打開先河。生物類似藥Zartio是在安進(jìn)公司原研藥物“非格司亭”基礎(chǔ)上開發(fā)的新藥，用于骨髓移植患者防止免疫系統(tǒng)感染等。

2015年，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）共做出93項(xiàng)肯定推薦，4項(xiàng)否定推薦，5項(xiàng)撤市申請(qǐng)，共推薦批準(zhǔn)了39個(gè)新藥（新活性物質(zhì)）上市，包括13個(gè)腫瘤藥，7個(gè)心血管及代謝性疾病藥物，5個(gè)抗感染藥物，5個(gè)抗凝及凝血障礙藥物。

從歐美批準(zhǔn)新藥的時(shí)間對(duì)比來看，美國仍是全球新藥研發(fā)的絕對(duì)引領(lǐng)者。在EMA批準(zhǔn)的39個(gè)新藥中，僅有6個(gè)新藥的批準(zhǔn)時(shí)間略早于FDA，且提前時(shí)間最多不超過4個(gè)月。

另外，EMA批準(zhǔn)的新藥中有3個(gè)尚未獲得FDA批準(zhǔn)，分別是治療局部深度創(chuàng)傷的樺樹皮提取物Episalvan，治療癲癇局部發(fā)作的Brivaracetam，以及治療嗜睡癥的Pitolisant。

在CHMP 2015年推薦批準(zhǔn)的39個(gè)新藥中，5個(gè)新藥以“加速審評(píng)（Accelerated assessments）”的方式獲得推薦。針對(duì)一些治療需求未得到滿足的疾病藥物，EMA采取加速審評(píng)，使審評(píng)時(shí)限縮短了60天。此外，2015年CHMP推薦批準(zhǔn)了18個(gè)孤兒藥，還批準(zhǔn)了54個(gè)擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥產(chǎn)品。

本著對(duì)一些醫(yī)療需求未滿足、威脅生命的疾病或罕見病，EMA可以基于尚不完整的證據(jù)“有條件批準(zhǔn)（conditional marketing authorisation）”的原則，有3個(gè)新藥（Blincyto、Tagrisso、Zykadia）以此方式獲得CHMP肯定推薦。但在藥品上市后還需要繼續(xù)開展研究，以獲得完整的數(shù)據(jù)。如果完整的數(shù)據(jù)依然能夠證明藥品的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，EMA則授予其完整的上市資格。

另外，在無法獲得充足臨床數(shù)據(jù)、治療疾病極其罕見、收集藥品安全性及療效數(shù)據(jù)不符合倫理或?qū)膊〉目茖W(xué)認(rèn)知有限的情況下，某些藥品按照標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序肯定無法獲得批準(zhǔn)的“特殊情況批準(zhǔn)（exceptional circumstances）”的方式，有3個(gè)新藥(Obizur、Raxone、Strensiq)以該途徑推薦。

在特殊情況下，EMA有權(quán)批準(zhǔn)這類藥品，但這些藥品上市后需要進(jìn)行特殊監(jiān)測(cè)。

與美國和歐盟為主的研發(fā)新藥數(shù)目相比，中國在過去一年里的創(chuàng)新藥物屈指可數(shù)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2015年12月25日，當(dāng)年的批文總數(shù)約為301個(gè)，其中化學(xué)藥210個(gè)，中成藥75個(gè)，生物制劑16個(gè)，但是原創(chuàng)藥并不多。但在國家重大創(chuàng)新藥物專項(xiàng)激勵(lì)下，中國原創(chuàng)藥開始開花結(jié)果。2015年，國家衛(wèi)計(jì)委共批準(zhǔn)了56個(gè)藥物進(jìn)入新藥專項(xiàng)擬推薦的優(yōu)先審評(píng)新藥清單中。

具有明顯原創(chuàng)性成果的有三個(gè)新藥：第一，首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗。此產(chǎn)品采用減毒活疫苗的生產(chǎn)毒株，經(jīng)過Vero細(xì)胞生物反應(yīng)器培養(yǎng)收獲病毒，再結(jié)合滅活疫苗的工藝制備而成的注射制劑，填補(bǔ)了國內(nèi)脊灰滅活疫苗生產(chǎn)領(lǐng)域的空白，并打破脊灰滅活疫苗生產(chǎn)技術(shù)的壟斷；

第二，腸道病毒71型滅活疫苗，該疫苗為我國自主研發(fā)的預(yù)防用生物制品1類新藥，突破了疫苗二倍體細(xì)胞規(guī)?；a(chǎn)和質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，為生產(chǎn)安全、有效、質(zhì)量可控的疫苗產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)，該疫苗對(duì)預(yù)防和控制手足口病流行至關(guān)重要；

第三，中國抗癌原創(chuàng)新藥西達(dá)苯胺，是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑，也是中國首個(gè)授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。深圳微芯生物科技公司的“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)成果西達(dá)苯胺上市標(biāo)志著我國基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)研究、安全評(píng)價(jià)、臨床開發(fā)到實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化全過程的整合核心技術(shù)與能力顯著提升，是我國醫(yī)藥行業(yè)的歷史性突破。

值得關(guān)注的是，中國醫(yī)藥產(chǎn)品還以零缺陷通過美國FDA檢查。隨著國內(nèi)原料藥和制劑產(chǎn)品質(zhì)量技術(shù)水平的不斷提高，在美國這個(gè)全球最大、最規(guī)范的醫(yī)藥產(chǎn)品消費(fèi)市場(chǎng)占有一席之地，成為國際化重要目標(biāo)。

為中藥走向世界，近10年有實(shí)力的企業(yè)做出巨大貢獻(xiàn)，在2015年有6家中藥企業(yè)的6個(gè)產(chǎn)品正處在美國FDA II期或III期臨床之中（表１）。其中心血管藥物3個(gè)，抗癌藥物1個(gè)，抗病毒藥物1個(gè)和婦科藥物1個(gè)。這6個(gè)產(chǎn)品均為在國內(nèi)經(jīng)過多年臨床應(yīng)用證實(shí)是確有療效的安全的產(chǎn)品，而且經(jīng)過臨床前的藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)研究。這些產(chǎn)品的研究均是由具有實(shí)力的評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)參與協(xié)作完成或新藥證書轉(zhuǎn)讓給企業(yè)的，如天津藥物研究院為復(fù)方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、血脂康膠囊和康萊特注射液四個(gè)產(chǎn)品研發(fā)做出重要貢獻(xiàn)。

通過總結(jié)實(shí)施突破性治療藥物認(rèn)定審評(píng)通道兩年半以來的得失發(fā)現(xiàn)，優(yōu)先審評(píng)權(quán)受到持續(xù)關(guān)注，新分子實(shí)體首輪批準(zhǔn)率創(chuàng)歷史新高，生物類似物繼續(xù)呈現(xiàn)上升勢(shì)頭。盡管成績(jī)斐然，但仍面臨重大挑戰(zhàn)。2015年美國FDA受理了36份新分子實(shí)體申請(qǐng)；批準(zhǔn)41個(gè)新分子實(shí)體，其中包括19個(gè)罕見病用藥，首輪獲批率創(chuàng)歷史新高。

在美國突破性治療藥物計(jì)劃啟動(dòng)以來，美國藥品評(píng)價(jià)和研究中心已經(jīng)受理307份突破性治療藥物認(rèn)定請(qǐng)求，給予95個(gè)突破性治療藥物認(rèn)定，批準(zhǔn)20個(gè)突破性治療藥物原始/補(bǔ)充申請(qǐng)。對(duì)于申請(qǐng)人和FDA而言，突破性治療藥物認(rèn)定起到了參與者各就各位的作用。申請(qǐng)人的關(guān)注點(diǎn)從“跟隨式創(chuàng)新”，向存在較少有利的獲益/風(fēng)險(xiǎn)的多種治療藥品轉(zhuǎn)移。藥物研發(fā)是一種科學(xué)性極強(qiáng)的轉(zhuǎn)化過程，研究發(fā)現(xiàn)許多以替代性臨床療效為指標(biāo)的快速審評(píng)存有異議，如FDA采用替代性療效指標(biāo)批準(zhǔn)一些抗癌藥物（如易瑞沙）上市，后期的臨床研究未能證明這些藥物能延長患者的生存期和有效率，事后FDA也未對(duì)這類藥物的監(jiān)管來確保新藥的療效。因此，有美國學(xué)者呼吁將減慢快速審評(píng)的步伐。

美國政府問責(zé)局（GAO）日前指出，F(xiàn)DA新藥的加快審評(píng)后批準(zhǔn)后未能充分跟蹤與這些藥物相關(guān)的安全性問題，特別對(duì)跟蹤的安全性問題及上市后研究缺乏可靠的、可存取的數(shù)據(jù)，建議其制定計(jì)劃，通過上市后的安全性數(shù)據(jù)糾正證實(shí)的問題，確保這些數(shù)據(jù)能夠?yàn)楸O(jiān)管所用。GAO建議美國衛(wèi)生和社會(huì)服務(wù)部要求FDA提供藥物上市后安全性的其它信息。

2015年1月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Cosentyx（secukinumab）作為治療中度至重度牛皮癬的藥物上市。牛皮癬是一種影響世界各地40多萬人的常見疾病。Cosentyx是全球首個(gè)白細(xì)胞介素17（IL-17）單克隆抗體，該藥物可通過結(jié)合和抑制細(xì)胞炎癥因子白細(xì)胞介素17A（IL-17A）來治療牛皮癬。Cosentyx的療效非常顯著，在其中四個(gè)試驗(yàn)中，與安慰劑相比，Cosentyx幾乎清除或完全消除牛皮癬癥狀。Cosentyx在歐盟監(jiān)管方面又一次傳來特大喜訊，該藥同時(shí)收獲強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）和銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）二個(gè)適應(yīng)癥。Cosentyx是全球首個(gè)白細(xì)胞介素17（IL-17）單克隆抗體，此次批準(zhǔn)也標(biāo)志著Cosentyx成為IL-17單抗類藥物中首個(gè)也是唯一一個(gè)可用于治療歐洲兩種最常見炎癥性關(guān)節(jié)疾病的藥物，同時(shí)還標(biāo)志著Cosentyx成為繼抗TNF單抗藥物上市后16年來AS臨床治療方面取得的首個(gè)新的治療突破。

在2015年7月獲得美國FDA批準(zhǔn)之后，瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）備受業(yè)界關(guān)注的慢性心衰藥物Entresto（sacubitril/valsartan，前稱LCZ696）近日再獲歐盟批準(zhǔn)，用于伴有癥狀性慢性心力衰竭且射血分?jǐn)?shù)降低（HFrEF）的患者，以降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

Entresto是一種首創(chuàng)新藥，以多種方式作用于心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，該藥是過去25年內(nèi)心衰治療領(lǐng)域的一個(gè)偉大突破。同時(shí)，Entresto也是一種萬眾矚目的心衰藥物，該藥是首個(gè)也是唯一一個(gè)在臨床試驗(yàn)中療效顯著超越標(biāo)準(zhǔn)治療藥物依那普利（Enalapril）的藥物，而且表現(xiàn)出更高的安全性，是過去10年心臟病學(xué)領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。Entresto是一種首創(chuàng)的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），具有獨(dú)特的作用模式，能夠增強(qiáng)心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（NP系統(tǒng)，鈉尿肽系統(tǒng)），同時(shí)抑制有害系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)），被認(rèn)為能夠減少衰竭心臟的應(yīng)變。Entresto結(jié)合了諾華高血壓藥物代文（Diovan，通用名：valsartan，纈沙坦）和實(shí)驗(yàn)性藥物AHU-377。AHU-377是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負(fù)責(zé)降血壓的2種多肽的作用機(jī)制，Valsartan是一種血管緊張素II受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。

FDA批準(zhǔn)新藥Zarxio，使之成為有史以來第一個(gè)獲得銷售許可并在美國上市的生物仿制藥產(chǎn)品。該藥物由山德士公司生產(chǎn)。Zarxio的原研藥為安進(jìn)（Amgen）公司的優(yōu)保津（非格司亭）。Zarxio用于正在接受化療的癌癥患者，該藥物有助于防止因免疫系統(tǒng)受損造成的感染，它也可以用于正在接受骨髓移植中患者。安進(jìn)公司曾試圖通過起訴來阻止山德士在美國出售Zarxio，但去年9月第二次上訴法院時(shí)敗訴，這為Zarxio在美國的直接銷售鋪平了道路。

在3D打印技術(shù)陸續(xù)應(yīng)用于醫(yī)療設(shè)備等眾多領(lǐng)域后，制劑領(lǐng)域終于也迎來了此項(xiàng)極具創(chuàng)新的技術(shù)。3D打印技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是藥物劑量可根據(jù)患者的需求添加，可達(dá)到本地化、個(gè)性化的生產(chǎn)。2015年7月，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了世界第一個(gè)3D打印藥物Spritam，該3D打印藥是一款抗癲癇癥的藥物，共有4個(gè)規(guī)格的片劑。3D打印藥物開發(fā)被認(rèn)為是一種從藥品批量生產(chǎn)到流水式生產(chǎn)的革命，具有迅捷靈活滿足訂單式需求、無需工藝的放大和劑量劑型激射的靈活性等優(yōu)勢(shì)。但也有專家認(rèn)為，藥物的核心作用是治療疾病，需要通過嚴(yán)格的藥理毒理及臨床試驗(yàn)等考驗(yàn)，絕非個(gè)人在家中自主設(shè)定藥物。藥廠中的大規(guī)模生產(chǎn)機(jī)器早已滿足藥物常用劑量批量生產(chǎn)的需要，如果將生產(chǎn)機(jī)器替換成3D打印機(jī)，對(duì)目前的行業(yè)并無實(shí)質(zhì)改變，且需大量資金。

復(fù)方制劑是不同藥物組合而成的新產(chǎn)品，與創(chuàng)新藥物具有同等的意義和臨床應(yīng)用價(jià)值，而且研發(fā)周期短、成本低、風(fēng)險(xiǎn)小。2015年，美國FDA批準(zhǔn)上市的治療丙型肝炎組合藥物的開發(fā)進(jìn)展情況看出其發(fā)展?jié)摿?。近期的研究還表明，基因型3丙肝患者罹患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)比基因型1丙肝患者高出30%。在全球范圍內(nèi)，基因型3丙肝患者多達(dá)5430萬例，是繼基因型1丙肝之后的第二大最常見丙肝基因型，約占所有丙肝病例的30%。

在去年7月批準(zhǔn)了兩種用于治療丙型肝炎感染的不同組合療法中，第一種組合治療法是艾伯維的Technivie（Ombitasvir、Paritaprevir和Ritonavir的組合），被批準(zhǔn)與利巴韋林（已經(jīng)上市的抗病毒藥物）聯(lián)用治療基因型4丙肝感染者。

第二種，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶公司的Daklinza（Daclatasvir）與索非布韋（Sofosbuvir）聯(lián)用用于治療基因型3丙肝感染者。Technivie和Daklinza是首個(gè)不需要干擾素注射的丙肝療法，而干擾素注射早期被認(rèn)為是治療丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法。基因型3丙肝是目前公認(rèn)最難治療的基因型之一，其最顯著的特征是所導(dǎo)致的肝臟損害與加速肝臟纖維化進(jìn)程密切相關(guān)。

Daklinza一種泛基因型強(qiáng)效NS5A復(fù)制復(fù)合體抑制劑，具有抑制RNA復(fù)制及病毒組裝的雙效抗病毒效果。在體外研究中，Daklinza橫跨基因型1-6丙肝病毒，均表現(xiàn)出強(qiáng)效抗病毒效果。Daklinza于去年7月獲美國FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合吉Sovaldi（sofosbuvir，索非布韋）用于基因型3慢性丙型肝炎（GT-3 HCV）成人患者的治療。此次批準(zhǔn)，也標(biāo)志著美國基因型3丙肝群體首次有了每日一次的全口服雞尾酒療法。在歐盟，Daklinza于2014年8月獲批，聯(lián)合其他抗病毒藥物，用于基因型1、2、3、4慢性丙型肝炎（HCV）成人患者的治療。目前，基于Daklinza的丙肝治療方案已獲得橫跨歐洲、中美洲、南美洲及亞太地區(qū)50多個(gè)國家批準(zhǔn)。

我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，與歐美不同，乙型病毒性肝炎感染多于丙型病毒性肝炎。我國的慢性無癥狀乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者可能超過1.2億，其中需接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者約2000萬。而我國丙型肝炎病毒(HCV)感染率占總?cè)丝诘?.2%左右，總數(shù)約為乙型病毒性肝炎的三分之一，其中多數(shù)為慢性持續(xù)性感染。

我國目前治療乙肝的基本手段是是抗病毒藥物，只有將患者體內(nèi)的病毒清除干凈，才能使患者真正的恢復(fù)健康。（治療乙肝的常見藥物中）患者比較常用的主要有干擾素，它可有效地抑制病毒的復(fù)制，但是注射干擾素對(duì)身體有很大的副作用，治療方式也不方便，此外還有核苷酸類的藥物如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、人血白蛋白等。

針對(duì)徹底清除乙肝病毒致病基因cccDNA和重新激活對(duì)抗乙肝病毒入侵的免疫機(jī)制成為了乙肝治療研發(fā)的重點(diǎn)。還有治療性疫苗（therapeutic vaccine），小干擾性RNA（siRNA）和具有特異性DNA 修剪功能的CRISPR/Cas9。治療性疫苗（therapeutic vaccine）和傳統(tǒng)疫苗不同，傳統(tǒng)疫苗接種對(duì)于健康人群起到預(yù)防的作用；而治療性疫苗則是針對(duì)已經(jīng)感染乙肝病毒的人群，起到重新激活特異性免疫功能的作用。

國內(nèi)目前有3個(gè)在試驗(yàn)中的新藥正處在臨床研究。如具有DNA多聚酶抑制劑的傳統(tǒng)途徑還在繼續(xù)研發(fā)之中。新的清除乙肝病毒致病基因cccDNA和重新激活對(duì)抗乙肝病毒入侵機(jī)制的新藥和疫苗也在起步。

2015年，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”成為全球醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的短期目標(biāo)是為癌癥找到更多、更好的治療手段，其長期目標(biāo)是為實(shí)現(xiàn)多種疾病的個(gè)體化治療提供有價(jià)值的信息。以基因組學(xué)為背景的大數(shù)據(jù)是發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)；以個(gè)體化治療為中心、整合不同數(shù)據(jù)層的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫以及高度關(guān)聯(lián)的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)則是邁向精確醫(yī)學(xué)的必要條件?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展方向，在基于基因科技、生物信息學(xué)的基礎(chǔ)上開拓新醫(yī)療新領(lǐng)域，是人類醫(yī)學(xué)的變革。提高藥品質(zhì)量是全球醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管部門的共同責(zé)任，生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的準(zhǔn)則雖然已在全世界實(shí)施幾十年，但像今天這樣成為醫(yī)藥行業(yè)的焦點(diǎn)，也許還從來沒有過。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種定制的醫(yī)療模式，它以人體基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)信息，為患者量身制定出最佳的治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可為腫瘤病人及醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供一站式解決方案，即可查驗(yàn)出潛伏在正常組織中的“偽裝者”、可無節(jié)制快速增殖擴(kuò)散的癌細(xì)胞。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以基因突變信息為靶點(diǎn)，確定疾病的類型，然后由基因測(cè)序結(jié)合臨床醫(yī)生的方案和患者個(gè)人體質(zhì)特性，分析出最優(yōu)方案，最后給出精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)。所以，基因檢測(cè)數(shù)據(jù)的解讀是精準(zhǔn)用藥的基礎(chǔ)。精準(zhǔn)用藥，即為靶向藥物治療，是基于腫瘤患者基因測(cè)序，以腫瘤細(xì)胞中特定分子為靶點(diǎn)，通過阻斷或影響其功能從而特異性抑制腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移的治療手段。

盡管世界各國對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施投入持續(xù)增加，人們的健康狀況得到極大改善，但不精準(zhǔn)用藥仍普遍存在。即使在美國也存在40%以上不精準(zhǔn)醫(yī)療現(xiàn)象，如癌癥治療的不精準(zhǔn)率高達(dá)75%。廣義的“精準(zhǔn)藥學(xué)”屬于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的研究范疇，“精準(zhǔn)藥學(xué)”在實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”中起著重要的作用。

“精準(zhǔn)藥學(xué)”的定義包含藥物研發(fā)和臨床用藥兩方面的科學(xué)問題，一是在從靶點(diǎn)驗(yàn)證與治療適應(yīng)癥關(guān)聯(lián)、新藥來源優(yōu)化確認(rèn)、臨床前與臨床試驗(yàn)關(guān)聯(lián)、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)業(yè)化等全過程精準(zhǔn)監(jiān)管，達(dá)到藥物精準(zhǔn)研發(fā)的目的，提供精準(zhǔn)的、安全有效的信息，達(dá)到安全有效的目的；二是實(shí)現(xiàn)臨床精準(zhǔn)用藥，對(duì)特定患者、特定疾病進(jìn)行正確的診斷、在正確的時(shí)間、給予正確的藥物、使用正確劑量，達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的。

中國在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域具有“本土需求”，對(duì)中國癌癥新發(fā)病例、患癌存活人數(shù)的統(tǒng)計(jì)顯示，城市每10萬人中就有666個(gè)人5年中診斷為癌癥，農(nóng)村是10萬分之440。其中，女性乳腺癌患者最多，達(dá)102萬，其次是結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌和食管癌，這5個(gè)常見癌癥占總數(shù)的56.1%。出生缺陷率為5.6%，由此造成8000萬殘疾人，而發(fā)達(dá)國家的水平為2%多一點(diǎn)。面對(duì)如此形勢(shì)，如何開展“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“精準(zhǔn)藥學(xué)”研究和應(yīng)用，任務(wù)十分艱巨。

從近期我國學(xué)者發(fā)表的中國癌癥發(fā)病率與死亡率分析來看，該研究顯示中國癌癥分布與西方有明顯不同，對(duì)振興本土民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展值得思考。占據(jù)中國腫瘤患者60%是肝、肺、胃、食管癌，美國這些癌癥只占18%，這些癌癥對(duì)中國的比美國更加致命。原因一方面可能與腫瘤本身有關(guān)，另一方面可能與西方藥廠對(duì)自己多發(fā)腫瘤的新藥研發(fā)更為關(guān)注，所以有更多藥物可控制這些癌癥。因此，如何針對(duì)我國國情制定精準(zhǔn)醫(yī)療方案和精準(zhǔn)藥物研發(fā)方案是國人需要考慮的問題，盲目地模仿外國發(fā)展思路、跟風(fēng)的發(fā)展策略是解決不了國人的醫(yī)藥需求。中國特有的疾病更多地還是要依靠中國的資本和民族制藥工業(yè)。在中國企業(yè)還無法與跨國藥企展開全面競(jìng)爭(zhēng)的環(huán)境下，為開創(chuàng)中國特有的市場(chǎng)，提供相對(duì)有效的生存空間，顯然十分必要。

根據(jù)國情開發(fā)符合臨床需求的新藥以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療是我國本土研發(fā)者（包括企業(yè)家和科學(xué)家）的責(zé)任和使命。建議國家應(yīng)該從政策支持上給予保障，企業(yè)獨(dú)立自主創(chuàng)新精神和體系建設(shè)是主體，藥監(jiān)政策也需做好監(jiān)管有力監(jiān)管的環(huán)境，提高創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量和原創(chuàng)水平。中國的事情還是要靠中國人自己解決，在世界格局中，依靠外援僅是一個(gè)方面，落后就挨打，自信自強(qiáng)才是出路。

隨著新興市場(chǎng)國家檢查技術(shù)的發(fā)展，以及現(xiàn)有監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查頻率和復(fù)雜性增加，為多個(gè)市場(chǎng)提供產(chǎn)品的藥物制造商面臨前所未有的壓力，它們必須預(yù)先在所有生產(chǎn)設(shè)施推行質(zhì)量管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）作為藥品生產(chǎn)安全性標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)則雖然已實(shí)施幾十年，但是像今天這樣成為整個(gè)行業(yè)的談?wù)摻裹c(diǎn)，也許還從來沒有過。

從全球監(jiān)管趨勢(shì)來看，違規(guī)的代價(jià)趨高、供應(yīng)鏈日益復(fù)雜化、監(jiān)管機(jī)構(gòu)防范日益復(fù)雜化，因此，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在設(shè)法發(fā)現(xiàn)存在于供應(yīng)鏈每個(gè)環(huán)節(jié)潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)跟蹤藥物生產(chǎn)，并對(duì)潛在的產(chǎn)品短缺通知公眾。關(guān)鍵廠商意外的停產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致重要藥物在供應(yīng)鏈上突然缺貨。

在最近的違規(guī)行為中，值得關(guān)注的是數(shù)據(jù)完整性問題，如偽造或銷毀數(shù)據(jù)。這些失信行為并不僅僅發(fā)生在小型、初創(chuàng)公司，也發(fā)生在有一定歷史、覆蓋整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的公司。為此，美國FDA最近正在改變對(duì)制藥行業(yè)進(jìn)行監(jiān)管的方法，以保證行業(yè)內(nèi)的各家公司能更好地遵守GMP。例如實(shí)施“仿制藥用戶收費(fèi)法”，要求公司在提交生產(chǎn)設(shè)施、藥物申請(qǐng)和藥物主文件申請(qǐng)時(shí)，繳納一筆強(qiáng)制性的費(fèi)用，F(xiàn)DA以此費(fèi)用來雇傭和培訓(xùn)增加監(jiān)察人員。

歐洲藥品管理局（EMA）最近也對(duì)政策做了變化，希望能夠在藥物供應(yīng)鏈中的每一步都確保GMP合規(guī)。根據(jù)2013年1月開始實(shí)施的“反假藥指令”，所有出口到歐盟地區(qū)的原料藥必須有當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)簽發(fā)的書面證明，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)所遵循的GMP標(biāo)準(zhǔn)與歐盟的GMP等同。在2015年，EMA還進(jìn)行了2590次以上的GMP檢查和270次以上的GLP檢查，發(fā)出了20張GMP不合規(guī)聲明，這些舉動(dòng)無疑顯示了歐盟對(duì)藥品監(jiān)管的力度。

另外，加拿大衛(wèi)生部宣布增加檢查頻率以期進(jìn)一步確保GMP合規(guī)。新興市場(chǎng)國家也正通過實(shí)施GMP標(biāo)準(zhǔn)大踏步地改進(jìn)藥物安全警戒工作。世界衛(wèi)生組織與藥品監(jiān)察檢查合作計(jì)劃（PIC/S）進(jìn)行合作，采用國際化的GMP標(biāo)準(zhǔn)。日本和韓國的監(jiān)管當(dāng)局也成為PIC/S的會(huì)員。墨西哥、克羅地亞、巴西也在執(zhí)行國家藥物法規(guī)。巴西的衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求所有進(jìn)口到該國的原料藥必須注冊(cè)。

2015年，藥物質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是新中國60年來出臺(tái)政策法規(guī)指南最多的一年。自從2012年，為落實(shí)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃，提高仿制藥質(zhì)量，中國食品藥品檢定研究院成立“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目辦公室”以來，回顧其評(píng)價(jià)過的發(fā)展軌跡，該工作的幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)如下：

（1）2013年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知——“仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作方案”，啟動(dòng)15個(gè)基本藥物品種質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的試點(diǎn)，要求到2015年全面完成基本藥物目錄品種質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，制定仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作正式展開。

（2）2013年7月發(fā)布“國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的通知”，省、市一級(jí)的藥檢部門開展75個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)工作，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)入實(shí)質(zhì)性階段。

（3）2013年12月，中檢院下屬的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作辦公室發(fā)布：“口服固體制劑參比制劑確立原則”、“普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則”，同時(shí)頒布美托洛爾、鹽酸氨溴索等5個(gè)品種的溶出曲線一致性評(píng)價(jià)方法。2014年，本該是仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作循序漸進(jìn)開展的關(guān)鍵一年。但是，2014年由于藥品審評(píng)嚴(yán)重積壓這一現(xiàn)狀，壓縮了各級(jí)藥監(jiān)部門進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的空間，加上超負(fù)荷工作的省、市一級(jí)的藥檢所又面臨毒膠囊、銀杏葉等突發(fā)問題，無法按時(shí)完成交予的一致性評(píng)價(jià)任務(wù)。因此，未能制定仿制藥一致性研究的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，也沒有推出參比制劑的目錄表（相當(dāng)于美國的橙皮書）和操作規(guī)程和實(shí)施細(xì)則，影響了質(zhì)量再評(píng)價(jià)工作主體：仿制藥企業(yè)、原研藥企業(yè)、原料藥輔料生產(chǎn)企業(yè)等有效參與，導(dǎo)致其工作并沒有按期開展和完成。

（4）2015年8月18日 “國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見”明確要求推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。發(fā)布了三個(gè)指導(dǎo)原則：“普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（征求意見稿）”、“普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（征求意見稿）”和“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）”。2015 年11月8日，CFDA出臺(tái)關(guān)于征求“關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見（征求意見稿）”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007年之前國家基本藥物目錄中涉及的固體制劑大約 300 個(gè)品種，17000余個(gè)文號(hào)，數(shù)量大。完成這些仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，除了需要大量的資金外，從選擇參比制劑、到臨床試驗(yàn)基地資源短缺、開展生物等效性試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)、政策環(huán)境和技術(shù)要求的挑戰(zhàn)等不少不確定因素均會(huì)影響提高我國仿制藥質(zhì)量水平的工作進(jìn)程。對(duì)個(gè)別企業(yè)加緊現(xiàn)場(chǎng)核查和提出嚴(yán)格核查意見，對(duì)提高我國藥品質(zhì)量的可信度具有推進(jìn)作用，國家和企業(yè)的積極反應(yīng)必將會(huì)使壓力變成動(dòng)力。外國藥監(jiān)部門更加盯住中國企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量和臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。因此，從國家創(chuàng)新發(fā)展來說，建立以企業(yè)為主體的質(zhì)量體系確實(shí)任重道遠(yuǎn)。