Cell論文第一作者如是說：實驗小鼠“教”我的焦慮與快樂
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本次與大家分享的是浙江大學生命科學研究院博士研究生范柯琪，她與浙大生命科學研究院李異媛博士為共同第一作者的論文Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior以小鼠作為模型探尋了免疫系統(tǒng)與精神類疾病的相互關(guān)系，為人們認識焦慮提供了全新視野，相關(guān)成果10月31日發(fā)表于Cell。
范柯琪，2015年進入浙江大學生命科學研究院攻讀博士學位，以小鼠作為動物疾病模型從事免疫學相關(guān)方面研究。圖（中）為作者。
一次出乎意料的檢測
兩年前，實驗室通過對一種基因敲除小鼠的研究嘗試尋找線粒體形態(tài)在免疫應答中的作用。與正常小鼠的不同之處在于，這種基因敲除小鼠體內(nèi)的CD4+ T細胞中線粒體處于高度片段化形態(tài)。在發(fā)現(xiàn)線粒體形態(tài)對免疫細胞在炎癥性疾病的應答中并沒有起到明顯的調(diào)控作用之后，我們將小鼠分享給了研究聽覺作用機制的實驗室做進一步的檢測。沒有想到的是，這批小鼠表現(xiàn)出聽覺能力的明顯下降。
剛得知這個結(jié)果時，我們還懷疑是不是在小鼠的運輸過程或者檢測過程出現(xiàn)了問題，因為之前沒有任何研究提到在未產(chǎn)生炎癥的情況下，免疫細胞線粒體分裂的小鼠會產(chǎn)生聽力的衰退。確認了結(jié)果的真實性之后，導師認為小鼠聽覺的變化很可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)被免疫系統(tǒng)影響后的表現(xiàn)。我也覺得這個課題非常有趣，于是開始通過各種方式尋找這個過程中的作用機制。
心理疾病中的生理機制
通過對這種小鼠精神方面的進一步檢測，我們發(fā)現(xiàn)它的中樞神經(jīng)系統(tǒng)確實受到了影響，小鼠表現(xiàn)出嚴重的焦慮與社交障礙，不愿意探索未知的空間，不敢去明亮的地方，不喜歡與陌生的小鼠交流。對小鼠腦部的解剖和染色發(fā)現(xiàn)，大腦中的情緒處理中心——杏仁核被特異性地活化了。
免疫系統(tǒng)是如何在沒有免疫疾病的情況下調(diào)控了大腦中的杏仁核呢？為了解答這個問題，我們使用了單細胞測序，基因轉(zhuǎn)錄組分析，細胞代謝物檢測等多種組學測序技術(shù)，嘗試描繪出從免疫系統(tǒng)到負面情緒的鏈條。根據(jù)得到的結(jié)果，我們認為免疫細胞在線粒體碎裂后代謝功能出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生大量的嘌呤類代謝產(chǎn)物進入血液，通過血液循環(huán)，這些嘌呤產(chǎn)物到達了大腦并因為杏仁核存在對應的受體而與這個區(qū)域的少突膠質(zhì)細胞結(jié)合，繼而引起一系列情緒反應。
精確到每個細胞
不同與人類情緒研究可以使用各種調(diào)查表格進行詢問，對小鼠的情緒研究只能在不同的條件下記錄它的行為，根據(jù)行為來推斷小鼠正處在什么樣的精神狀態(tài)之中。我之前從來沒有做過動物行為學的檢測，在實驗中也不斷地遇到各種各樣的問題，在檢測焦慮小鼠的同時，我感覺自己也越來越焦慮......
幸好通過導師的鼓勵和幫助，實驗中的問題也基本得到了解決。比如一開始時小鼠的行為表現(xiàn)不一定穩(wěn)定，我們發(fā)現(xiàn)進行測試的時間以及小鼠的生活環(huán)境對它們的行為都有影響，需要保證小鼠鼠籠的舒適和安靜，避免因為生活環(huán)境對小鼠行為造成的干擾。
實驗中各種高通量測序技術(shù)和大數(shù)據(jù)工具都起到了很大的作用，隨著現(xiàn)代科學手段的發(fā)展，原本只能分析一群細胞的特征，現(xiàn)在可以精確到每個細胞的分析，更好地了解細胞的生理過程。圖像技術(shù)也幫助科研人員從更清晰的視野去了解生理變化的細胞之間的緊密聯(lián)系，焦慮小鼠的大腦在各種切片并使用分析技術(shù)之后，可以直觀的看到杏仁核的變化。
課題中我們還在大腦杏仁核中定位注射了AAV病毒來敲除嘌呤受體，對小鼠的焦慮起到減輕作用，驗證了我們之前的結(jié)論?？吹叫∈蠼箲]的減輕，理解了生理現(xiàn)象背后的機制，我也感到了成就與快樂。研究生的探索與過去的學習不同，經(jīng)常行走在未知的領(lǐng)域，90%的付出很可能得不到任何結(jié)果，只是證明了此路不通。這時來自家庭和朋友的理解支持，來自導師的教導和實驗室同學學術(shù)上的幫助都對研究生至關(guān)重要。
對未來的預期
現(xiàn)代社會的快節(jié)奏下，幾乎每一個人都或多或少地被焦慮困擾著。尤其是世界各地的研究生們也有這種情況。Natural Biotechnology的一項研究表明研究生患抑郁和焦慮的可能性比一般人群高六倍，加州大學伯克利分校報告中顯示43%-46%的生物科學的研究生感覺自己承受著極大的壓力。通過科學的研究來更好地理解精神疾病背后的機制，對于了解人類心理，幫助治療抑郁癥和焦慮癥具有重要意義。
通過對這個課題的研究，我們初步闡明了免疫系統(tǒng)、代謝疾病與心理疾病之間互相作用的關(guān)系。與臨床醫(yī)生的交流中我們了解到，有一些免疫疾病患者在沒有面對外界壓力的情況下，也產(chǎn)生了嚴重的焦慮。
世界上遭受抑郁癥及焦慮癥困擾的患者中，很有可能有部分是被免疫系統(tǒng)所影響，對于他們來說一般的心理治療及已有的靶向中樞神經(jīng)的治療藥物并無法起到良好的效果。希望在未來有更多的研究者能參與，開發(fā)出針對免疫系統(tǒng)來實現(xiàn)對焦慮以及抑郁癥干預的療法，幫助患者走出心理的困境。
注：本文轉(zhuǎn)載自求是風采。
