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新冠病毒（SARS-CoV-2）持續(xù)蔓延，全球確診病例已超4000萬，死亡人數(shù)100余萬，新冠肺炎（COVID-19）大流行的結(jié)束時(shí)間仍然未知。值得注意的是，北半球即將來臨季節(jié)性流感，很可能會(huì)與新冠大流行合并，給公共衛(wèi)生安全帶來前所未有的挑戰(zhàn)。已有多項(xiàng)證據(jù)表明，多種病原體在體內(nèi)循環(huán)會(huì)引起病原體之間的相互作用，進(jìn)而出現(xiàn)更加復(fù)雜的感染形式。
新冠病毒和甲型流感病毒（influenza A virus, IAV）都可以經(jīng)由空氣傳播，且感染的人體組織相似，如鼻腔、呼吸道、支氣管、肺泡上皮培養(yǎng)物。進(jìn)一步，在肺組織中，新冠病毒和流感病毒也都對(duì)同一種肺細(xì)胞（肺泡II型（AT2）細(xì)胞）具有偏好性 [1-2]，這些都為體內(nèi)兩種病毒之間的相互作用以及可能的合并感染創(chuàng)造了良好的前提條件。除此之外，這兩種病毒感染后出現(xiàn)的癥狀也很類似，主要包括發(fā)燒、咳嗽、肺部出現(xiàn)炎癥特征等。
那么，季節(jié)性流感是否會(huì)加重新冠肺炎的流行？感染流感病毒又是否會(huì)加重新冠感染者的病情？筆者依據(jù)目前已有的科學(xué)證據(jù)，對(duì)該問題進(jìn)行分析并討論。
1918年大流感時(shí)期，很多患者死亡并不是由流感病毒直接造成的，而主要是死于繼發(fā)的細(xì)菌性肺炎 [3]。同樣，在感染埃博拉病毒的患者樣本中，檢測(cè)出來的瘧原蟲載量與患者的死亡率也呈高度相關(guān)關(guān)系 [4]。此外，呼吸道合胞病毒（RSV）和人類偏肺病毒（hMPV）共同感染比單獨(dú)感染其中一種病毒癥狀更嚴(yán)重，住院時(shí)間和氧氣需求量增加，這些都提供了初始感染可以加重繼發(fā)感染的證據(jù)。
對(duì)于此前的兩種高致病性冠狀病毒，在引起非典型肺炎的SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和引起中東呼吸綜合征的MERS冠狀病毒（MERS-CoV）中，也曾發(fā)現(xiàn)重癥患者存在合并感染的情況。
2003年中國(guó)香港SARS疫情暴發(fā)的第一周，同時(shí)出現(xiàn)人類偏肺病毒感染 [5]，對(duì)155名 SARS 患者的樣本進(jìn)行檢測(cè)，有31名（20%）出現(xiàn)獨(dú)立的合并感染現(xiàn)象。在這些合并感染患者中，咳嗽和咳血癥狀更為常見，與出現(xiàn)這些癥狀的單獨(dú)感染患者比例分別為22.6%和15.9%，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無差異；MERS-CoV 方面，曾報(bào)道過四例與甲型流感合并感染的案例，但信息較少，無法得出有意義的結(jié)論 [6]。而對(duì)于低致病性冠狀病毒（229E、HKU1、NL63和OC43）感染的患者中，有11%至41%的患者對(duì)其他呼吸道病毒檢測(cè)呈陽性 [7]。這些研究都顯示，冠狀病毒與其他呼吸道病毒確實(shí)存在合并感染現(xiàn)象，但是否會(huì)影響疾病嚴(yán)重程度還不清楚。
對(duì)于新冠病毒，華中科技大學(xué)對(duì)武漢同濟(jì)醫(yī)院1月到2月的307例 COVID-19 患者檢測(cè)結(jié)果顯示，有153例（49.8%）患者同時(shí)感染了甲型流感，分析后認(rèn)為病情并未加重 [8]。隨后對(duì)93例危重 COVID-19 患者，發(fā)現(xiàn)其中有44例（47.3%）感染了甲型流感，雖然不影響死亡率，但合并感染患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的炎癥和器官損傷 [9]。英國(guó)的一項(xiàng)涉及1月到4月的5493例（992例流感病毒感染、4443例新冠病毒感染、58例合并感染）患者的觀察結(jié)果則顯示，在流感病毒陽性的患者中，新冠病毒陽性風(fēng)險(xiǎn)有所降低。但與流感病毒感染或新冠病毒感染相比，合并感染的患者需要氧氣支持、進(jìn)入ICU或死亡的幾率則更大 [10]。除此之外，日本、西班牙、伊朗也有新冠病毒和流感病毒合并感染的案例報(bào)道，但是否會(huì)加重感染和病情尚無確切結(jié)論 [11-14]。
10月14日，預(yù)印本 bioRxiv 網(wǎng)站同時(shí)公布了兩項(xiàng)研究，武漢大學(xué)和利物浦大學(xué)分別提供了明確的小鼠實(shí)驗(yàn)證據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)先感染甲型流感病毒的小鼠再感染新冠病毒后，小鼠體內(nèi)的新冠病毒載量與單獨(dú)感染相比明顯增加，肺部損傷也更加嚴(yán)重 [15-16]。武漢大學(xué)先在體外細(xì)胞水平證明了預(yù)先感染了甲型流感病毒的細(xì)胞更容易被新冠病毒感染，并且這種感染性增加僅在預(yù)先感染甲型流感病毒的情況下才會(huì)發(fā)生，預(yù)先感染仙臺(tái)病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人呼吸道合胞病毒或人腸道病毒71則不會(huì)發(fā)生。隨后，利用人新冠病毒感染受體 ACE2（hACE2）轉(zhuǎn)基因的小鼠模型，證明了預(yù)先感染了甲型流感病毒的小鼠再感染新冠病毒后，癥狀更加嚴(yán)重 [15]。
圖1. 病毒感染后小鼠的病毒載量和肺組織病理切片。改編自參考文獻(xiàn)[15]
利物浦大學(xué)同樣利用hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)先感染甲型流感病毒再感染新冠病毒的小鼠體重下降更明顯，肺部損傷更加嚴(yán)重，死亡率更高 [16]。這兩項(xiàng)研究相互印證，共同表明在小鼠模型中，甲型流感病毒感染會(huì)增加新冠肺炎癥狀。
圖2. 病毒感染后小鼠的體重下降曲線和生存曲線。改編自參考文獻(xiàn)[16]
除了上述小鼠實(shí)驗(yàn)證據(jù)外，在人群中也確實(shí)存在一定比例的流感病毒與新冠病毒合并感染現(xiàn)象，但由于個(gè)體間差異較大，對(duì)于流感病毒能否增加新冠病毒的感染性還沒有準(zhǔn)確結(jié)論，是否影響新冠肺炎的嚴(yán)重程度目前也還存在爭(zhēng)論。
可以肯定的是，即使不考慮以上問題，預(yù)防流感仍然有助于對(duì)抗新冠病毒。首先，流感病毒與新冠病毒引起的癥狀在臨床上較為相似，容易造成困擾；其次，爆發(fā)流感在一定程度上占用公共資源，增加了對(duì)新冠疫情的防控壓力；此外，多種傳染病的流行對(duì)患者及家屬也會(huì)造成一定的精神壓力。
因此筆者呼吁，在即將到來的秋冬流感季，應(yīng)格外注意佩戴口罩和保持社交距離。同時(shí)，如有條件應(yīng)盡量接種流感疫苗，不但可以預(yù)防流感，還可能會(huì)通過 “訓(xùn)練免疫反應(yīng)”，在一定程度上獲得對(duì)新冠病毒的非特異性免疫力 [17]。
參考文獻(xiàn)（可上下滑動(dòng)瀏覽）
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