根據(jù)美國約翰霍普金斯大學(xué)實時統(tǒng)計數(shù)據(jù)，截至北京時間3月22日16:13，全球新冠肺炎確診病例307297例，死亡13049例。
新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，國內(nèi)各地紛紛開展藥物臨床試驗，其中抗HIV藥物洛匹那韋-利托那韋（克力芝）的療效一直受到外界關(guān)注。
3月19日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了洛匹那韋/利托那韋治療重癥新冠肺炎（COVID-19）的臨床試驗結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，對于新冠肺炎重度患者，克力芝未出現(xiàn)明顯的臨床狀況改善或降低死亡率，患者咽喉部檢出的新冠病毒RNA量也未能減少[1]。論文的通訊作者為中日友好醫(yī)院呼吸中心常務(wù)副主任、副院長曹彬、武漢市金銀潭醫(yī)院院長張定宇和中國工程院院士王辰。
值得一提的是這項試驗1月9日就立項了，1月18日正式入組第一例患者。該研究團(tuán)隊來自中日友好醫(yī)院、國家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫(yī)院。
洛匹那韋-利托那韋組患者臨床狀況未改善
近日，曹彬在接受專業(yè)期刊《呼吸界》采訪時，曾回顧了鎖定抗艾滋藥物洛匹拉韋/利托那韋的過程。2003年香港大學(xué)袁國勇團(tuán)隊做過SARS冠狀病毒抗病毒藥物的體外研究，發(fā)現(xiàn)了洛匹拉韋/利托那韋和干擾素兩個藥。香港醫(yī)生將兩個藥聯(lián)合用于治療了41例SARS患者，發(fā)現(xiàn)與之前未使用洛匹拉韋/利托那韋的患者相比，使用后患者的死亡和發(fā)生呼吸衰竭的比例大大降低。幾年前，韓國暴發(fā)中東呼吸綜合征時也曾沿用了洛匹拉韋/利托那韋方案[2]。隨后，他們討論了該藥物的臨床試驗設(shè)計。研究采用前瞻、隨機(jī)、標(biāo)準(zhǔn)治療對照、開放標(biāo)簽的試驗，通過1：1的比例將患者隨機(jī)分組，共招募199例確診新冠肺炎感染的患者參與，99例患者接受常規(guī)治療基礎(chǔ)上，進(jìn)行為期14日每日兩次接受洛匹那韋-利托那韋（分別為400 mg和100 mg）的治療；其余100例接受常規(guī)治療?；颊咧形荒挲g為58歲，60.3%的患者為男性，出現(xiàn)癥狀和隨機(jī)分組的間隔時間為13天左右。研究團(tuán)隊表示該研究非雙盲試驗，由于試驗緊急，未能制備洛匹那韋-利托那韋的安慰劑。該研究評價治療效果采用的主要終點指標(biāo)是臨床改善的時間，臨床改善定義為患者入院狀態(tài)的7分等級量表評分降低2分或者出院。其他次要終點包括隨機(jī)化后第7、14和28天的臨床改善率、第28日病死率、機(jī)械通氣持續(xù)時間、生存者的住院時長以及從治療開始至死亡的時間（天數(shù)）、咽拭子樣本中病毒RNA載量、嚴(yán)重藥物不良事件發(fā)生率。最后試驗的結(jié)論是，在重癥新冠肺炎患者中，與常規(guī)治療相比，洛匹那韋-利托那韋治療的患者臨床狀況改善或死亡率降低不明顯。同時，未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋-利托那韋可降低病毒RNA載量或縮短檢出病毒RNA的時間。該研究上線當(dāng)天，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》主編Eric Rubin等人發(fā)表社論中稱贊“This was a heroic effort.（這是一次英勇的嘗試）”，同時指出“the trial results were disappointing.(實驗結(jié)果令人遺憾)”，指出兩點因素解釋洛匹那韋-利托那韋沒有發(fā)揮效果，首先是研究團(tuán)隊選擇招募感染時間較長的病情危重患者，藥物發(fā)揮的療效有限；其次，洛匹那韋-利托那韋的抗病毒活性可能達(dá)不到抑制病毒復(fù)制所需的濃度[3]。3月7日，曹彬在接受采訪時提到，前幾天課題組把洛匹拉韋/利托那韋臨床研究結(jié)果向國家有關(guān)部門匯報后，與會專家對該項研究做出了很高的評價，“我們希望這樣的研究成果能夠盡快被國際社會，包括WHO知曉。我們也希望這項研究成果能夠成為我國下一版診療方案有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！?/span>無獨有偶，3月19日，NEJM獨家授權(quán)的“NEJM醫(yī)學(xué)前沿”推送了題為《NEJM發(fā)表中日醫(yī)院和武漢金銀潭醫(yī)院研究，證實洛匹那韋/利托那韋對重癥新冠肺炎有一定療效》的作者述評。那么，洛匹那韋-利托那韋到底是沒有療效，還是否有一定治療效果？值得關(guān)注的是，被分配到洛匹那韋-利托那韋組的99例患者中，有5例未接受該藥物治療，其中3例在隨機(jī)分組后24小時內(nèi)早期死亡，另外2例主治醫(yī)師拒絕開出洛匹那韋-利托那韋，因此接受分配治療的患者數(shù)為94例。曹彬等人撰文，也針對該藥物臨床研究結(jié)果進(jìn)行解讀，意向性分析（ITT）數(shù)據(jù)集指的是將所有參與隨機(jī)化的患者納入分析的數(shù)據(jù)集，即納入洛匹那韋/利托那韋組的99例和標(biāo)準(zhǔn)治療組的100例。在本次實驗中的改良意向性分析（mITT）數(shù)據(jù)集，排除了24小時內(nèi)死亡的3名患者，即96例和標(biāo)準(zhǔn)治療組的100例[2]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在意向治療人群中，洛匹那韋-利托那韋組和常規(guī)治療組患者的臨床狀況改善時間沒有差異，都是16天。但在排除3例早期死亡患者的改良意向治療分析中，兩組臨床狀況改善的中位時間分別為15天和16天，盡管差異很小但達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)顯著性。對此研究者在論文中解釋道，因為“NEJM發(fā)表RCT研究論文有明確的規(guī)則和要求（當(dāng)然，這種規(guī)則也不斷在發(fā)生變化）。在這篇論文中，NEJM雜志社要求只能基于ITT數(shù)據(jù)集的主要研究終點（臨床改善時間）下結(jié)論。”此外，在論文的討論部分提到，患者患病時間和疾病嚴(yán)重程度影響其臨床改善和死亡率。在出現(xiàn)癥狀12日內(nèi)，洛匹那韋-利托那韋組的臨床狀況康復(fù)時間為16日，相比常規(guī)治療組的17日縮短一天。從死亡率來看，洛匹那韋-利托那韋組的19%低于常規(guī)治療組的27.1%。但出現(xiàn)癥狀12日之后的亞組則沒有這一情況，表明洛匹那韋-利托那韋對于臨床早期患者的益處需要進(jìn)一步研究。研究團(tuán)隊還觀察到接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者中，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（急性腎損傷和繼發(fā)感染）或因呼吸衰竭而需要無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣的人數(shù)少于未接受治療的患者。洛匹那韋-利托那韋可否進(jìn)一步減少新冠肺炎的并發(fā)癥，仍待進(jìn)一步研究。因此，曹彬等人在撰文中認(rèn)為，綜合全面的研究結(jié)果，此項研究對洛匹那韋/利托那韋在重癥新型冠狀病毒肺炎的治療定位作出的全面解讀應(yīng)為：有一定療效，副作用偏高但尚可接受，為未來臨床研究指明了方向。3月18日，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事譚德塞在日內(nèi)瓦新聞發(fā)布會上宣布，為了尋找應(yīng)對新冠肺炎最有效的治療方法，WHO將主導(dǎo)一項名為“SOLIDARITY（團(tuán)結(jié)）”的臨床試驗項目[4]。被檢驗的藥物分別是抗病毒藥物瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋和利托那韋加干擾素β以及抗瘧疾藥氯喹，洛匹那韋和利托那韋也在其列。譚德塞稱，“這項大型國際研究的目的是獲取可靠的數(shù)據(jù)，以顯示哪些治療方法最為有效”。只不過，彼時曹彬等人發(fā)在NEJM上的研究還未上線。 參考資料
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282?query=featured_home
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/S9gLNWdTXeaYEpRN7u_FLw
[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2005759?query=featured_home
[4]https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---18-march-2020
