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人腦和鼠腦究竟有何區(qū)別？

2019/08/26
導(dǎo)讀
人腦很復(fù)雜，鼠腦卻也并不簡(jiǎn)單。
pixabay.com


編者按


腦，是已知最復(fù)雜的系統(tǒng)之一。人腦很復(fù)雜，鼠腦卻也并不簡(jiǎn)單。美國(guó)艾倫腦科學(xué)研究所的一項(xiàng)最新研究，通過(guò)比較人和小鼠一部分腦區(qū)單細(xì)胞RNA測(cè)序的結(jié)果，為進(jìn)一步理解人腦和鼠腦的異同提供了新的洞見。

撰文 | 黃宇翔
責(zé)編 | 馮水寒
 
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單核RNA測(cè)序揭開人腦的神秘面紗，圖片來(lái)自 Nature

8月21日，美國(guó)艾倫腦科學(xué)研究所（Allen Institute for Brain Science）研究員 Ed S.Lein 及其合作者在《自然》（Nature）發(fā)表的一篇論文顯示，人類與小鼠大腦皮層的細(xì)胞類型高度保守，但在細(xì)胞比例、基因表達(dá)水平和層級(jí)分布等方面存在很大差異 [1]。
 
該結(jié)果是對(duì)人類大腦皮質(zhì)顳中回區(qū)域（the middle temporal gyrus of human cortex）15928個(gè)細(xì)胞進(jìn)行單核RNA測(cè)序（single-nucleus RNA-sequencing），并與小鼠大腦皮層單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)比較后得到的，揭示了人腦細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中出現(xiàn)的特有性質(zhì)，提示了對(duì)人腦直接研究的重要性。
 
近年來(lái)，單細(xì)胞 RNA 測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，使得研究者基于轉(zhuǎn)錄組對(duì)大腦細(xì)胞進(jìn)行細(xì)致分類成為可能。2018年10月31日，艾倫腦科學(xué)研究所通過(guò)對(duì)小鼠初級(jí)視覺皮層/運(yùn)動(dòng)皮層23822個(gè)細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，鑒定出了133個(gè)不同的細(xì)胞亞型，但這一工作在人腦身上并非易事。由于分離完整細(xì)胞的難度較高，樣品制備過(guò)程的損失較大，早先的人腦單細(xì)胞RNA測(cè)序還沒能達(dá)到與鼠腦相似的規(guī)模 [2-3]。

人腦細(xì)胞單核RNA測(cè)序流程圖，圖片來(lái)自 Nature
 
在本研究中，研究者克服了上述挑戰(zhàn)，先從冷凍的人腦標(biāo)本中分離出單個(gè)細(xì)胞核，隨后利用單核 RNA 測(cè)序技術(shù)獲得每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)情況，在細(xì)胞類型區(qū)分方面實(shí)現(xiàn)了與單細(xì)胞 RNA 測(cè)序相近的精度。


75個(gè)細(xì)胞類型，圖片來(lái)自 Nature

經(jīng)分析，研究者將所測(cè)序的15928個(gè)細(xì)胞分為了75個(gè)細(xì)胞類型，其中24個(gè)類型屬于興奮性神經(jīng)元，45個(gè)類型屬于抑制性神經(jīng)元，其余6個(gè)類型屬于非神經(jīng)元細(xì)胞。

通過(guò)與此前發(fā)表的小鼠大腦皮層單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，研究者發(fā)現(xiàn)人腦與鼠腦在細(xì)胞類型同源性很高，其中人腦中的32種神經(jīng)元和5種非神經(jīng)元可以在鼠腦中找到一一映射同源細(xì)胞類型，這表明大腦皮層細(xì)胞類型在進(jìn)化過(guò)程中保守程度很高。


人腦的同一類型細(xì)胞會(huì)分散于不同層中，圖片來(lái)自 Nature

研究者在比較中也發(fā)現(xiàn)人腦與鼠腦存在很大差異。人和鼠的大腦皮質(zhì)都可以基于解剖學(xué)性質(zhì)分為六層，在發(fā)育過(guò)程中依次形成。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，同一種細(xì)胞類型的細(xì)胞會(huì)聚集在同一層。2018年的小鼠大腦皮層單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。但最新的人腦轉(zhuǎn)錄組分析卻表明同一類型的細(xì)胞會(huì)分散于不同層中，這也對(duì)原有觀點(diǎn)的發(fā)起了挑戰(zhàn)。

除此之外，人類與小鼠的大腦皮層細(xì)胞在細(xì)胞比例、基因表達(dá)水平等方面也存在很大差異。
 
人類與小鼠的大腦皮層細(xì)胞基因表達(dá)水平存在很大差異，圖片來(lái)自 Nature
 
《自然》同時(shí)配發(fā)了題為 “A cookbook for neuronal flavours” （可譯為“神經(jīng)元味道的食譜”）的評(píng)論文章，高度評(píng)價(jià)了這項(xiàng)研究，認(rèn)為 “該研究增進(jìn)了我們對(duì)于人類大腦皮層細(xì)胞組成的理解，并且揭示了人類與小鼠大腦之間此前被忽略的差異。它也呼吁人們進(jìn)一步去探索細(xì)胞類型的保守性在進(jìn)化過(guò)程中是如何形成的?！?/span>[4]

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了人類與小鼠大腦皮質(zhì)的差異，對(duì)臨床研究具有啟迪意義，在進(jìn)行以小鼠為模型的神經(jīng)類疾病研究時(shí)，這些差異需要被重視。
 
正如研究者在論文的討論部分所說(shuō)， “本研究有助于理解小鼠模型在臨床試驗(yàn)上的一些失敗，并且呼吁在臨床上在模式動(dòng)物以外需要增強(qiáng)對(duì)人腦本身的分析。” 


參考文獻(xiàn)：
[1] Hodge R D, Bakken T E, Miller J A, etal. Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex.Nature, 2019, 10.1038/s41586-019-1506-7.
[2] Tasic B, Yao Z, Graybuck L T, et al.Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas. Nature,2018, 563(7729): 72-78.
[3] Darmanis S, Sloan S A, Zhang Y, et al. Asurvey of human brain transcriptome diversity at the single cell level. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(23): 7285-7290.
[4]Keefe M G, Nowakowski T J. A recipe book for cell types in the human brain.Nature, 2019, 10.1038/d41586-019-02343-8.
 
制版編輯 | 皮皮魚


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