日本科學家又獲諾獎：清華董晨評論
獲獎理由：他們通過抑制免疫負調(diào)節(jié)機制，發(fā)現(xiàn)了新的癌癥治療方法。
復(fù)旦剛發(fā)科學大獎，即遭海內(nèi)外科學家質(zhì)疑
【摘要】昨天，饒毅在其微信發(fā)表短文：1901年的第一次諾獎就欠日本科學家一個獎。今天諾獎再度落免疫學領(lǐng)域。免疫學家，清華大學醫(yī)學院院長告訴我們?yōu)槭裁慈毡緫?yīng)該獲得諾獎。
詹姆斯·P·艾利森是誰？
撰文 | 王貝寧
艾利森在德克薩斯大學奧斯汀分校，于1969年和1973年，分別獲得微生物學學士和生物學博士學位。1974至1977年間，艾莉森在斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）完成博士后工作。2015年，他因“發(fā)現(xiàn)并發(fā)展了一種單克隆抗體療法，促進免疫系統(tǒng)對抗癌癥”獲得拉斯克臨床醫(yī)學獎。
獲獎傳奇
T細胞是人體內(nèi)一種免疫細胞，它不僅能夠幫助我們抵御外來各種病原體（如細菌、病毒、真菌、寄生蟲）的侵擾，還是體內(nèi)的“免疫監(jiān)視員”，能夠及時發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)的異常細胞（如癌變的細胞），將某些疾病（如惡性腫瘤）扼殺在搖籃中。
惡性腫瘤患者體內(nèi)T細胞的功能往往被抑制的，使腫瘤能夠發(fā)展、擴散。T細胞能夠發(fā)現(xiàn)異常信號，是因為它表面一種名為CD28的分子。該分子能與異常細胞表面的分子進行識別并結(jié)合，從而啟動細胞內(nèi)一系列反應(yīng)，激活T細胞的免疫“殺傷”功能。在證實CD28分子在免疫激活中的重要作用之后，科學家們又發(fā)現(xiàn)，被激活的T細胞表面還有一個與CD28結(jié)構(gòu)十分相似的蛋白——細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）?！敖Y(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”，CTLA-4的作用是不是也和CD28類似呢？
20世紀90年代，總結(jié)前人的研究后，詹姆斯·P·艾利森意識到，恰恰與它的兄弟CD28相反，CTLA-4可能起著免疫抑制的作用。同期，杰弗里·布魯斯通與克雷格·B·湯普森組成的合作團隊也想到了這一點。
1994年和1995年，布魯斯通和艾利森各自通過研究，闡述了CTLA-4能夠抑制T細胞活化。同年，華裔科學家麥德華（Tak Wah Mak）和美國免疫學家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分別在小鼠中敲除CTLA-4基因，發(fā)現(xiàn)小鼠在出生幾周后，就因T細胞在多個器官廣泛浸潤活化而產(chǎn)生的“免疫風暴”而死亡，從而更加證實了布魯斯通和艾利森的發(fā)現(xiàn)。
此前，惡性腫瘤的治療主要集中在手術(shù)切除和通過藥物、放射線殺死腫瘤細胞上，而麥德華和夏普的實驗為艾利森提供了新的靈感：如果抑制CTLA-4的免疫抑制信號，也許就能重新活化T細胞，重啟T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
于是，艾利森和實驗室的博士后戴納·利奇(Dana Leach)設(shè)計出抗CTLA-4分子的抗體，將其注射入患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，期待其能與CTLA-4分子結(jié)合，“關(guān)閉”CTLA-4的免疫抑制功能。
結(jié)果不出所料：小鼠體內(nèi)的免疫細胞開始攻擊腫瘤了。此外，由于免疫系統(tǒng)具有“免疫記憶”功能，注射了抗CTLA-4抗體的小鼠擁有了對腫瘤的記憶：即使2個月后再向小鼠體內(nèi)注射腫瘤細胞，免疫系統(tǒng)也能對其產(chǎn)生攻擊?？磥恚ㄟ^激活免疫系統(tǒng)來治療腫瘤的新思路是可以行得通的！
備受鼓舞的艾利森迫不及待地想在真正的腫瘤患者身上使用這種治療。經(jīng)過2年多的努力游說，終于有一家生物技術(shù)公司Medarex接受了免疫療法——這一在當時看來非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab）。
2010年，伊匹單抗的第一個III期臨床試驗結(jié)果公布：與傳統(tǒng)療法相比，伊匹單抗能將晚期黑色素瘤（metastatic melanoma）的存活時間從6.4個月延長到10個月（P<0.001）。要知道，在此之前50%的患者在確診后不到一年內(nèi)就會死于這一惡性度極高的腫瘤。。 2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準伊匹單抗用于晚期黑色素瘤——這是第一個獲批的腫瘤免疫療法。繼伊匹單抗之后，越來越多的免疫療法，如抗PD-1抗體陸續(xù)出現(xiàn)，治療范圍也從黑色素瘤擴展到了其他多種腫瘤，由艾利森開啟并發(fā)展的腫瘤免疫療法方興未艾。
解讀：為什么是日本免疫學獲得諾獎？
撰文 | 董晨（清華大學醫(yī)學院教授）
日本的免疫學非常強大，多個學者做出了非常重要的貢獻，推動了免疫學的發(fā)展。
坂口志文（Shimon Sakaguchi）發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性T細胞，解釋了人體免疫耐受的基本機制，調(diào)節(jié)性T細胞也常常被腫瘤利用來抵御免疫殺傷。
本庶佑（Tasuku Honjo）發(fā)現(xiàn)了PD1分子——一個重要的免疫檢查點，針對它的藥物成為廣譜的腫瘤免疫治療手段。他的另一個更主要的貢獻是發(fā)現(xiàn)了AID分子，這個分子對于B細胞產(chǎn)生抗體是必不可少的。
審良靜男（Shizuo Akira）在TOLL樣受體方面做出非常優(yōu)秀的工作，一直是全世界論文引用最高的生命科學家之一。
岸本三和（Tadamitsu Kishimoto）發(fā)現(xiàn)白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及其受體和信號傳導(dǎo)機制，其參與發(fā)現(xiàn)針對IL-6受體的藥物開發(fā)，已經(jīng)批準用于自身免疫疾病的治療。
谷口維紹 （Tadatsugu Taniguchi ）克隆了干擾素和白細胞介素-2這些重要的免疫調(diào)節(jié)分子。
值得指出的是，日本政府非常重視免疫學，建設(shè)了世界水平的免疫學機構(gòu)。他們在橫濱建立了RIKEN的免疫學與過敏研究所。2010年前后，日本政府集中力量在大阪大學建立免疫學全球前沿中心，每年投入2億美金，把審良靜男, 谷口維紹和岸本三和等都納入，重點打造諾獎團隊。
所以說，日本免疫學的發(fā)展是與政府的支持以及大量而穩(wěn)定的投入分不開的。
本庶佑是誰？
撰文 | 張歡
在將本庶佑的研究應(yīng)用到醫(yī)療領(lǐng)域之前，癌癥治療領(lǐng)域最為常見的療法是先識別出癌細胞，再進行針對性的治療。而本庶佑博士則從癌癥免疫學的角度切入，刺激免疫細胞的活性來治療癌癥。
1992年，本庶佑的研究團隊第一次在T細胞上發(fā)現(xiàn)了 PD-1 分子。當時他們對PD-1 的功能并不清楚。為了解 PD-1 的功能，研究團隊花了一年的時間將小鼠的 PD-1 基因剔除，并觀察其結(jié)果。六月后，研究團隊解剖死亡小鼠發(fā)現(xiàn)，其身體的各部分都有問題。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏 PD-1 會造成小鼠的自體免疫疾病，小鼠體內(nèi)的免疫反應(yīng)過強，攻擊自身細胞。從某種意義上來說，PD-1 就相當于免疫系統(tǒng)的剎車器。
“癌癥免疫療法” 的思路即是通過人體自身的免疫系統(tǒng)消滅癌細胞。而抑制 PD-1則能夠活化 T 細胞，刺激生物體內(nèi)免疫功能，從而達到治療癌癥的目的。本庶佑在1999年發(fā)表了成果報告，但他沒有因此止步，在接下來的研究中，他開始將這一研究結(jié)果應(yīng)用于感染癥或癌癥方面的治療。
隨后本庶佑博士帶領(lǐng)他的研究團隊，從 PD-1 抗體的動物實驗開始，之后又與藥廠合作在美國及日本進行針對PD1的新藥研發(fā)，2014年P(guān)D1阻斷藥物納武單抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先獲得批準。這一新藥作為具有劃時代意義的“癌癥免疫療法”備受世界矚目。該療法同時也被Science評選為2013年的 “年度突破” 之一。
和傳統(tǒng)的抗癌藥物相比，納武單抗的優(yōu)勢突出：首先它可以針對任何癌癥；第二它的副作用??；第三，即便是癌癥晚期，如果一開始有療效，就能一直有效，可以多次投藥。這與靶向藥物不同，靶向藥物主要與抑制特定類型癌癥增殖的因子相關(guān)，阻礙免疫檢查點類的藥物能夠成為治療各種類型癌癥的廣譜藥物。本庶佑預(yù)測：“不久的將來，現(xiàn)在的抗癌藥物幾乎都將不再使用，所有的癌癥都會用 PD-1 抗體來治療?！钡幬锇嘿F的價格，以及對不同患者的療效，將是該藥物接下來需要面對的重要課題。
制版編輯 | 皮皮魚
