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?圖片來源: outsourcing-pharma.com

撰文 | 劉昌孝（中國工程院院士、天津藥物研究院）

責編 | 葉水送

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2015年，眾多新聞中提到了新藥研發(fā)，這些新藥在對抗癌癥、心臟疾病等方面已經取得了很大的進步。但是不同的藥物卻有著不同的命運，有的新藥快速通過了FDA的審評，批準上市，有的新藥因為無法在臨床試驗中取得預期的效果，遲遲無法通過FDA審評；另一些新藥則因無法取得進展而導致相關研究停滯不前，有的新藥未能獲得世界主要國家批準，將永遠失去了上市的可能。

在過去一年里，中國的創(chuàng)新藥物雖然屈指可數，但據不完全統(tǒng)計，截至2015年12月底，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批文總數約為301個藥物，其中化學藥210個、中成藥75個、生物制劑16個，但原創(chuàng)藥并不多。然而在國家重大創(chuàng)新藥物專項激勵下，中國原創(chuàng)藥開始開花結果。由于國家科技計劃支撐，2015年，國家衛(wèi)計委共批準了56個藥物進入新藥專項擬推薦的優(yōu)先審評的新藥清單。

2015年中美醫(yī)藥研發(fā)成績，可以歸納如下10大看點。

（1）美國繼續(xù)保持領先地位，歐盟成績不菲；

（2）中國原創(chuàng)藥物成果開始涌現；

（3）全球突破性治療藥物成績顯著；

（4）難治疾病治療藥物的突破，歐美同年批準上市；

（5）心血管疾病治療藥物獲得里程碑進展；

（6）重視生物仿制藥開發(fā)和新技術應用成績斐然；

（7）重視復方組合物的開發(fā)成為創(chuàng)新熱點；

（8）“精準醫(yī)學”為實現個體化治療藥物開始受關注；

（9）世界GMP監(jiān)管壓力前所未有；

（10）中國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展迎來藥品質量提高的挑戰(zhàn)。

2015年新藥數量基本與2014年持平，小分子藥物繼續(xù)是全球首批新藥中的主流。據統(tǒng)計，2015年，全球首次批準的新藥包括：26個新分子實體藥物、12個新生物大分子藥物、8個新復方制劑，總計46個。其中，小分子藥物占70%以上。另外，美國還批準了2個生物類似藥物。

去年，美國共批準新藥32個，繼續(xù)保持全球領先地位，其中，新抗癌藥物數量最多。從美國和歐盟批準的44個新藥類別來看，美國批準的抗癌藥物和其輔助藥物共14個、神經系統(tǒng)類藥物5個、內分泌與代謝類藥物5個、心血管藥物4個、血液系統(tǒng)藥物4個、抗感染藥物3個、遺傳性疾病治療藥物3個、消化系統(tǒng)藥物2個、泌尿系統(tǒng)藥物2個、呼吸系統(tǒng)藥物1個和疫苗1個。

另外，復方制劑和生物相似藥開發(fā)顯示出優(yōu)勢。美國FDA批準的世界首個3D打印新藥Lmlygic可用于黑色素瘤和淋巴瘤治療，為新制劑產業(yè)化發(fā)展打開先河。生物類似藥Zartio是在安進公司原研藥物“非格司亭”基礎上開發(fā)的新藥，用于骨髓移植患者防止免疫系統(tǒng)感染等。

2015年，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）共做出93項肯定推薦，4項否定推薦，5項撤市申請，共推薦批準了39個新藥（新活性物質）上市，包括13個腫瘤藥，7個心血管及代謝性疾病藥物，5個抗感染藥物，5個抗凝及凝血障礙藥物。

從歐美批準新藥的時間對比來看，美國仍是全球新藥研發(fā)的絕對引領者。在EMA批準的39個新藥中，僅有6個新藥的批準時間略早于FDA，且提前時間最多不超過4個月。

另外，EMA批準的新藥中有3個尚未獲得FDA批準，分別是治療局部深度創(chuàng)傷的樺樹皮提取物Episalvan，治療癲癇局部發(fā)作的Brivaracetam，以及治療嗜睡癥的Pitolisant。

在CHMP 2015年推薦批準的39個新藥中，5個新藥以“加速審評（Accelerated assessments）”的方式獲得推薦。針對一些治療需求未得到滿足的疾病藥物，EMA采取加速審評，使審評時限縮短了60天。此外，2015年CHMP推薦批準了18個孤兒藥，還批準了54個擴大臨床適應癥產品。

本著對一些醫(yī)療需求未滿足、威脅生命的疾病或罕見病，EMA可以基于尚不完整的證據“有條件批準（conditional marketing authorisation）”的原則，有3個新藥（Blincyto、Tagrisso、Zykadia）以此方式獲得CHMP肯定推薦。但在藥品上市后還需要繼續(xù)開展研究，以獲得完整的數據。如果完整的數據依然能夠證明藥品的獲益大于風險，EMA則授予其完整的上市資格。

另外，在無法獲得充足臨床數據、治療疾病極其罕見、收集藥品安全性及療效數據不符合倫理或對疾病的科學認知有限的情況下，某些藥品按照標準審評程序肯定無法獲得批準的“特殊情況批準（exceptional circumstances）”的方式，有3個新藥(Obizur、Raxone、Strensiq)以該途徑推薦。

在特殊情況下，EMA有權批準這類藥品，但這些藥品上市后需要進行特殊監(jiān)測。

與美國和歐盟為主的研發(fā)新藥數目相比，中國在過去一年里的創(chuàng)新藥物屈指可數。據不完全統(tǒng)計，截至2015年12月25日，當年的批文總數約為301個，其中化學藥210個，中成藥75個，生物制劑16個，但是原創(chuàng)藥并不多。但在國家重大創(chuàng)新藥物專項激勵下，中國原創(chuàng)藥開始開花結果。2015年，國家衛(wèi)計委共批準了56個藥物進入新藥專項擬推薦的優(yōu)先審評新藥清單中。

具有明顯原創(chuàng)性成果的有三個新藥：第一，首個Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗。此產品采用減毒活疫苗的生產毒株，經過Vero細胞生物反應器培養(yǎng)收獲病毒，再結合滅活疫苗的工藝制備而成的注射制劑，填補了國內脊灰滅活疫苗生產領域的空白，并打破脊灰滅活疫苗生產技術的壟斷；

第二，腸道病毒71型滅活疫苗，該疫苗為我國自主研發(fā)的預防用生物制品1類新藥，突破了疫苗二倍體細胞規(guī)模化生產和質量控制關鍵技術瓶頸，為生產安全、有效、質量可控的疫苗產品奠定基礎，該疫苗對預防和控制手足口病流行至關重要；

第三，中國抗癌原創(chuàng)新藥西達苯胺，是全球首個獲準上市的亞型選擇性組蛋白去乙?；缚诜种苿?，也是中國首個授權美國等發(fā)達國家專利使用的原創(chuàng)新藥。深圳微芯生物科技公司的“重大新藥創(chuàng)制”專項成果西達苯胺上市標志著我國基于結構的分子設計、靶點研究、安全評價、臨床開發(fā)到實現產業(yè)化全過程的整合核心技術與能力顯著提升，是我國醫(yī)藥行業(yè)的歷史性突破。

值得關注的是，中國醫(yī)藥產品還以零缺陷通過美國FDA檢查。隨著國內原料藥和制劑產品質量技術水平的不斷提高，在美國這個全球最大、最規(guī)范的醫(yī)藥產品消費市場占有一席之地，成為國際化重要目標。

為中藥走向世界，近10年有實力的企業(yè)做出巨大貢獻，在2015年有6家中藥企業(yè)的6個產品正處在美國FDA II期或III期臨床之中（表１）。其中心血管藥物3個，抗癌藥物1個，抗病毒藥物1個和婦科藥物1個。這6個產品均為在國內經過多年臨床應用證實是確有療效的安全的產品，而且經過臨床前的藥學、藥效學、藥代動力學、毒理學研究。這些產品的研究均是由具有實力的評價研究機構參與協(xié)作完成或新藥證書轉讓給企業(yè)的，如天津藥物研究院為復方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、血脂康膠囊和康萊特注射液四個產品研發(fā)做出重要貢獻。

通過總結實施突破性治療藥物認定審評通道兩年半以來的得失發(fā)現，優(yōu)先審評權受到持續(xù)關注，新分子實體首輪批準率創(chuàng)歷史新高，生物類似物繼續(xù)呈現上升勢頭。盡管成績斐然，但仍面臨重大挑戰(zhàn)。2015年美國FDA受理了36份新分子實體申請；批準41個新分子實體，其中包括19個罕見病用藥，首輪獲批率創(chuàng)歷史新高。

在美國突破性治療藥物計劃啟動以來，美國藥品評價和研究中心已經受理307份突破性治療藥物認定請求，給予95個突破性治療藥物認定，批準20個突破性治療藥物原始/補充申請。對于申請人和FDA而言，突破性治療藥物認定起到了參與者各就各位的作用。申請人的關注點從“跟隨式創(chuàng)新”，向存在較少有利的獲益/風險的多種治療藥品轉移。藥物研發(fā)是一種科學性極強的轉化過程，研究發(fā)現許多以替代性臨床療效為指標的快速審評存有異議，如FDA采用替代性療效指標批準一些抗癌藥物（如易瑞沙）上市，后期的臨床研究未能證明這些藥物能延長患者的生存期和有效率，事后FDA也未對這類藥物的監(jiān)管來確保新藥的療效。因此，有美國學者呼吁將減慢快速審評的步伐。

美國政府問責局（GAO）日前指出，FDA新藥的加快審評后批準后未能充分跟蹤與這些藥物相關的安全性問題，特別對跟蹤的安全性問題及上市后研究缺乏可靠的、可存取的數據，建議其制定計劃，通過上市后的安全性數據糾正證實的問題，確保這些數據能夠為監(jiān)管所用。GAO建議美國衛(wèi)生和社會服務部要求FDA提供藥物上市后安全性的其它信息。

2015年1月份，FDA批準了Cosentyx（secukinumab）作為治療中度至重度牛皮癬的藥物上市。牛皮癬是一種影響世界各地40多萬人的常見疾病。Cosentyx是全球首個白細胞介素17（IL-17）單克隆抗體，該藥物可通過結合和抑制細胞炎癥因子白細胞介素17A（IL-17A）來治療牛皮癬。Cosentyx的療效非常顯著，在其中四個試驗中，與安慰劑相比，Cosentyx幾乎清除或完全消除牛皮癬癥狀。Cosentyx在歐盟監(jiān)管方面又一次傳來特大喜訊，該藥同時收獲強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）和銀屑病關節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）二個適應癥。Cosentyx是全球首個白細胞介素17（IL-17）單克隆抗體，此次批準也標志著Cosentyx成為IL-17單抗類藥物中首個也是唯一一個可用于治療歐洲兩種最常見炎癥性關節(jié)疾病的藥物，同時還標志著Cosentyx成為繼抗TNF單抗藥物上市后16年來AS臨床治療方面取得的首個新的治療突破。

在2015年7月獲得美國FDA批準之后，瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）備受業(yè)界關注的慢性心衰藥物Entresto（sacubitril/valsartan，前稱LCZ696）近日再獲歐盟批準，用于伴有癥狀性慢性心力衰竭且射血分數降低（HFrEF）的患者，以降低心血管死亡和心衰住院風險。

Entresto是一種首創(chuàng)新藥，以多種方式作用于心臟的神經內分泌系統(tǒng)，該藥是過去25年內心衰治療領域的一個偉大突破。同時，Entresto也是一種萬眾矚目的心衰藥物，該藥是首個也是唯一一個在臨床試驗中療效顯著超越標準治療藥物依那普利（Enalapril）的藥物，而且表現出更高的安全性，是過去10年心臟病學領域最重要的進展之一。Entresto是一種首創(chuàng)的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），具有獨特的作用模式，能夠增強心臟的保護性神經內分泌系統(tǒng)（NP系統(tǒng)，鈉尿肽系統(tǒng)），同時抑制有害系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)），被認為能夠減少衰竭心臟的應變。Entresto結合了諾華高血壓藥物代文（Diovan，通用名：valsartan，纈沙坦）和實驗性藥物AHU-377。AHU-377是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負責降血壓的2種多肽的作用機制，Valsartan是一種血管緊張素II受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。

FDA批準新藥Zarxio，使之成為有史以來第一個獲得銷售許可并在美國上市的生物仿制藥產品。該藥物由山德士公司生產。Zarxio的原研藥為安進（Amgen）公司的優(yōu)保津（非格司亭）。Zarxio用于正在接受化療的癌癥患者，該藥物有助于防止因免疫系統(tǒng)受損造成的感染，它也可以用于正在接受骨髓移植中患者。安進公司曾試圖通過起訴來阻止山德士在美國出售Zarxio，但去年9月第二次上訴法院時敗訴，這為Zarxio在美國的直接銷售鋪平了道路。

在3D打印技術陸續(xù)應用于醫(yī)療設備等眾多領域后，制劑領域終于也迎來了此項極具創(chuàng)新的技術。3D打印技術的優(yōu)點是藥物劑量可根據患者的需求添加，可達到本地化、個性化的生產。2015年7月，FDA首次批準了世界第一個3D打印藥物Spritam，該3D打印藥是一款抗癲癇癥的藥物，共有4個規(guī)格的片劑。3D打印藥物開發(fā)被認為是一種從藥品批量生產到流水式生產的革命，具有迅捷靈活滿足訂單式需求、無需工藝的放大和劑量劑型激射的靈活性等優(yōu)勢。但也有專家認為，藥物的核心作用是治療疾病，需要通過嚴格的藥理毒理及臨床試驗等考驗，絕非個人在家中自主設定藥物。藥廠中的大規(guī)模生產機器早已滿足藥物常用劑量批量生產的需要，如果將生產機器替換成3D打印機，對目前的行業(yè)并無實質改變，且需大量資金。

復方制劑是不同藥物組合而成的新產品，與創(chuàng)新藥物具有同等的意義和臨床應用價值，而且研發(fā)周期短、成本低、風險小。2015年，美國FDA批準上市的治療丙型肝炎組合藥物的開發(fā)進展情況看出其發(fā)展?jié)摿?。近期的研究還表明，基因型3丙肝患者罹患肝硬化的風險比基因型1丙肝患者高出30%。在全球范圍內，基因型3丙肝患者多達5430萬例，是繼基因型1丙肝之后的第二大最常見丙肝基因型，約占所有丙肝病例的30%。

在去年7月批準了兩種用于治療丙型肝炎感染的不同組合療法中，第一種組合治療法是艾伯維的Technivie（Ombitasvir、Paritaprevir和Ritonavir的組合），被批準與利巴韋林（已經上市的抗病毒藥物）聯用治療基因型4丙肝感染者。

第二種，FDA批準了百時美施貴寶公司的Daklinza（Daclatasvir）與索非布韋（Sofosbuvir）聯用用于治療基因型3丙肝感染者。Technivie和Daklinza是首個不需要干擾素注射的丙肝療法，而干擾素注射早期被認為是治療丙型肝炎的標準療法?；蛐?丙肝是目前公認最難治療的基因型之一，其最顯著的特征是所導致的肝臟損害與加速肝臟纖維化進程密切相關。

Daklinza一種泛基因型強效NS5A復制復合體抑制劑，具有抑制RNA復制及病毒組裝的雙效抗病毒效果。在體外研究中，Daklinza橫跨基因型1-6丙肝病毒，均表現出強效抗病毒效果。Daklinza于去年7月獲美國FDA批準，聯合吉Sovaldi（sofosbuvir，索非布韋）用于基因型3慢性丙型肝炎（GT-3 HCV）成人患者的治療。此次批準，也標志著美國基因型3丙肝群體首次有了每日一次的全口服雞尾酒療法。在歐盟，Daklinza于2014年8月獲批，聯合其他抗病毒藥物，用于基因型1、2、3、4慢性丙型肝炎（HCV）成人患者的治療。目前，基于Daklinza的丙肝治療方案已獲得橫跨歐洲、中美洲、南美洲及亞太地區(qū)50多個國家批準。

我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，與歐美不同，乙型病毒性肝炎感染多于丙型病毒性肝炎。我國的慢性無癥狀乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者可能超過1.2億，其中需接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者約2000萬。而我國丙型肝炎病毒(HCV)感染率占總人口的3.2%左右，總數約為乙型病毒性肝炎的三分之一，其中多數為慢性持續(xù)性感染。

我國目前治療乙肝的基本手段是是抗病毒藥物，只有將患者體內的病毒清除干凈，才能使患者真正的恢復健康。（治療乙肝的常見藥物中）患者比較常用的主要有干擾素，它可有效地抑制病毒的復制，但是注射干擾素對身體有很大的副作用，治療方式也不方便，此外還有核苷酸類的藥物如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、人血白蛋白等。

針對徹底清除乙肝病毒致病基因cccDNA和重新激活對抗乙肝病毒入侵的免疫機制成為了乙肝治療研發(fā)的重點。還有治療性疫苗（therapeutic vaccine），小干擾性RNA（siRNA）和具有特異性DNA 修剪功能的CRISPR/Cas9。治療性疫苗（therapeutic vaccine）和傳統(tǒng)疫苗不同，傳統(tǒng)疫苗接種對于健康人群起到預防的作用；而治療性疫苗則是針對已經感染乙肝病毒的人群，起到重新激活特異性免疫功能的作用。

國內目前有3個在試驗中的新藥正處在臨床研究。如具有DNA多聚酶抑制劑的傳統(tǒng)途徑還在繼續(xù)研發(fā)之中。新的清除乙肝病毒致病基因cccDNA和重新激活對抗乙肝病毒入侵機制的新藥和疫苗也在起步。

2015年，“精準醫(yī)學”成為全球醫(yī)學界關注的熱點。精準醫(yī)學的短期目標是為癌癥找到更多、更好的治療手段，其長期目標是為實現多種疾病的個體化治療提供有價值的信息。以基因組學為背景的大數據是發(fā)展精準醫(yī)學的基礎；以個體化治療為中心、整合不同數據層的生物學數據庫以及高度關聯的知識網絡則是邁向精確醫(yī)學的必要條件?！熬珳梳t(yī)學”是未來醫(yī)學發(fā)展方向，在基于基因科技、生物信息學的基礎上開拓新醫(yī)療新領域，是人類醫(yī)學的變革。提高藥品質量是全球醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管部門的共同責任，生產質量管理規(guī)范（GMP）的準則雖然已在全世界實施幾十年，但像今天這樣成為醫(yī)藥行業(yè)的焦點，也許還從來沒有過。

精準醫(yī)學是一種定制的醫(yī)療模式，它以人體基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關信息，為患者量身制定出最佳的治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化。精準醫(yī)學可為腫瘤病人及醫(yī)療機構提供一站式解決方案，即可查驗出潛伏在正常組織中的“偽裝者”、可無節(jié)制快速增殖擴散的癌細胞。

精準醫(yī)學以基因突變信息為靶點，確定疾病的類型，然后由基因測序結合臨床醫(yī)生的方案和患者個人體質特性，分析出最優(yōu)方案，最后給出精準的用藥指導。所以，基因檢測數據的解讀是精準用藥的基礎。精準用藥，即為靶向藥物治療，是基于腫瘤患者基因測序，以腫瘤細胞中特定分子為靶點，通過阻斷或影響其功能從而特異性抑制腫瘤侵襲或轉移的治療手段。

盡管世界各國對醫(yī)療衛(wèi)生基礎設施投入持續(xù)增加，人們的健康狀況得到極大改善，但不精準用藥仍普遍存在。即使在美國也存在40%以上不精準醫(yī)療現象，如癌癥治療的不精準率高達75%。廣義的“精準藥學”屬于“精準醫(yī)學”的研究范疇，“精準藥學”在實現“精準醫(yī)療”中起著重要的作用。

“精準藥學”的定義包含藥物研發(fā)和臨床用藥兩方面的科學問題，一是在從靶點驗證與治療適應癥關聯、新藥來源優(yōu)化確認、臨床前與臨床試驗關聯、產品設計與產業(yè)化等全過程精準監(jiān)管，達到藥物精準研發(fā)的目的，提供精準的、安全有效的信息，達到安全有效的目的；二是實現臨床精準用藥，對特定患者、特定疾病進行正確的診斷、在正確的時間、給予正確的藥物、使用正確劑量，達到個體化精準治療的目的。

中國在精準醫(yī)療領域具有“本土需求”，對中國癌癥新發(fā)病例、患癌存活人數的統(tǒng)計顯示，城市每10萬人中就有666個人5年中診斷為癌癥，農村是10萬分之440。其中，女性乳腺癌患者最多，達102萬，其次是結直腸癌、肺癌、胃癌和食管癌，這5個常見癌癥占總數的56.1%。出生缺陷率為5.6%，由此造成8000萬殘疾人，而發(fā)達國家的水平為2%多一點。面對如此形勢，如何開展“精準醫(yī)學”和“精準藥學”研究和應用，任務十分艱巨。

從近期我國學者發(fā)表的中國癌癥發(fā)病率與死亡率分析來看，該研究顯示中國癌癥分布與西方有明顯不同，對振興本土民族醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展值得思考。占據中國腫瘤患者60%是肝、肺、胃、食管癌，美國這些癌癥只占18%，這些癌癥對中國的比美國更加致命。原因一方面可能與腫瘤本身有關，另一方面可能與西方藥廠對自己多發(fā)腫瘤的新藥研發(fā)更為關注，所以有更多藥物可控制這些癌癥。因此，如何針對我國國情制定精準醫(yī)療方案和精準藥物研發(fā)方案是國人需要考慮的問題，盲目地模仿外國發(fā)展思路、跟風的發(fā)展策略是解決不了國人的醫(yī)藥需求。中國特有的疾病更多地還是要依靠中國的資本和民族制藥工業(yè)。在中國企業(yè)還無法與跨國藥企展開全面競爭的環(huán)境下，為開創(chuàng)中國特有的市場，提供相對有效的生存空間，顯然十分必要。

根據國情開發(fā)符合臨床需求的新藥以實現精準治療是我國本土研發(fā)者（包括企業(yè)家和科學家）的責任和使命。建議國家應該從政策支持上給予保障，企業(yè)獨立自主創(chuàng)新精神和體系建設是主體，藥監(jiān)政策也需做好監(jiān)管有力監(jiān)管的環(huán)境，提高創(chuàng)新研發(fā)質量和原創(chuàng)水平。中國的事情還是要靠中國人自己解決，在世界格局中，依靠外援僅是一個方面，落后就挨打，自信自強才是出路。

隨著新興市場國家檢查技術的發(fā)展，以及現有監(jiān)管機構檢查頻率和復雜性增加，為多個市場提供產品的藥物制造商面臨前所未有的壓力，它們必須預先在所有生產設施推行質量管理。生產質量管理規(guī)范（GMP）作為藥品生產安全性標準的準則雖然已實施幾十年，但是像今天這樣成為整個行業(yè)的談論焦點，也許還從來沒有過。

從全球監(jiān)管趨勢來看，違規(guī)的代價趨高、供應鏈日益復雜化、監(jiān)管機構防范日益復雜化，因此，歐美監(jiān)管機構正在設法發(fā)現存在于供應鏈每個環(huán)節(jié)潛在的安全性風險。監(jiān)管機構跟蹤藥物生產，并對潛在的產品短缺通知公眾。關鍵廠商意外的停產會導致重要藥物在供應鏈上突然缺貨。

在最近的違規(guī)行為中，值得關注的是數據完整性問題，如偽造或銷毀數據。這些失信行為并不僅僅發(fā)生在小型、初創(chuàng)公司，也發(fā)生在有一定歷史、覆蓋整個產業(yè)鏈的公司。為此，美國FDA最近正在改變對制藥行業(yè)進行監(jiān)管的方法，以保證行業(yè)內的各家公司能更好地遵守GMP。例如實施“仿制藥用戶收費法”，要求公司在提交生產設施、藥物申請和藥物主文件申請時，繳納一筆強制性的費用，FDA以此費用來雇傭和培訓增加監(jiān)察人員。

歐洲藥品管理局（EMA）最近也對政策做了變化，希望能夠在藥物供應鏈中的每一步都確保GMP合規(guī)。根據2013年1月開始實施的“反假藥指令”，所有出口到歐盟地區(qū)的原料藥必須有當地監(jiān)管機構簽發(fā)的書面證明，以確保產品生產所遵循的GMP標準與歐盟的GMP等同。在2015年，EMA還進行了2590次以上的GMP檢查和270次以上的GLP檢查，發(fā)出了20張GMP不合規(guī)聲明，這些舉動無疑顯示了歐盟對藥品監(jiān)管的力度。

另外，加拿大衛(wèi)生部宣布增加檢查頻率以期進一步確保GMP合規(guī)。新興市場國家也正通過實施GMP標準大踏步地改進藥物安全警戒工作。世界衛(wèi)生組織與藥品監(jiān)察檢查合作計劃（PIC/S）進行合作，采用國際化的GMP標準。日本和韓國的監(jiān)管當局也成為PIC/S的會員。墨西哥、克羅地亞、巴西也在執(zhí)行國家藥物法規(guī)。巴西的衛(wèi)生監(jiān)管機構要求所有進口到該國的原料藥必須注冊。

2015年，藥物質量一致性評價是新中國60年來出臺政策法規(guī)指南最多的一年。自從2012年，為落實國家藥品安全“十二五”規(guī)劃，提高仿制藥質量，中國食品藥品檢定研究院成立“仿制藥質量一致性評價項目辦公室”以來，回顧其評價過的發(fā)展軌跡，該工作的幾個關鍵時間節(jié)點如下：

（1）2013年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知——“仿制藥一致性評價工作方案”，啟動15個基本藥物品種質量一致性評價的試點，要求到2015年全面完成基本藥物目錄品種質量一致性評價方法和標準，制定仿制藥一致性評價工作正式展開。

（2）2013年7月發(fā)布“國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關于2013年度仿制藥質量一致性評價方法研究任務的通知”，省、市一級的藥檢部門開展75個品種的一致性評價工作，仿制藥一致性評價工作進入實質性階段。

（3）2013年12月，中檢院下屬的仿制藥質量一致性評價工作辦公室發(fā)布：“口服固體制劑參比制劑確立原則”、“普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則”，同時頒布美托洛爾、鹽酸氨溴索等5個品種的溶出曲線一致性評價方法。2014年，本該是仿制藥一致性評價工作循序漸進開展的關鍵一年。但是，2014年由于藥品審評嚴重積壓這一現狀，壓縮了各級藥監(jiān)部門進行仿制藥一致性評價工作的空間，加上超負荷工作的省、市一級的藥檢所又面臨毒膠囊、銀杏葉等突發(fā)問題，無法按時完成交予的一致性評價任務。因此，未能制定仿制藥一致性研究的評價系統(tǒng)，也沒有推出參比制劑的目錄表（相當于美國的橙皮書）和操作規(guī)程和實施細則，影響了質量再評價工作主體：仿制藥企業(yè)、原研藥企業(yè)、原料藥輔料生產企業(yè)等有效參與，導致其工作并沒有按期開展和完成。

（4）2015年8月18日 “國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見”明確要求推進仿制藥質量一致性評價。發(fā)布了三個指導原則：“普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則（征求意見稿）”、“普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則（征求意見稿）”和“仿制藥質量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則（征求意見稿）”。2015 年11月8日，CFDA出臺關于征求“關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）”。

據統(tǒng)計，2007年之前國家基本藥物目錄中涉及的固體制劑大約 300 個品種，17000余個文號，數量大。完成這些仿制藥質量一致性評價工作，除了需要大量的資金外，從選擇參比制劑、到臨床試驗基地資源短缺、開展生物等效性試驗方法標準、政策環(huán)境和技術要求的挑戰(zhàn)等不少不確定因素均會影響提高我國仿制藥質量水平的工作進程。對個別企業(yè)加緊現場核查和提出嚴格核查意見，對提高我國藥品質量的可信度具有推進作用，國家和企業(yè)的積極反應必將會使壓力變成動力。外國藥監(jiān)部門更加盯住中國企業(yè)的產品質量和臨床試驗的質量。因此，從國家創(chuàng)新發(fā)展來說，建立以企業(yè)為主體的質量體系確實任重道遠。