復旦剛發(fā)科學大獎，即遭海內(nèi)外科學家質(zhì)疑
復旦-中植科學獎頒獎現(xiàn)場，圖片來自復旦大學校友會
主編點評
近年來腫瘤免疫治療的一大突破給病人帶來福音，是很多科學家多年研究的結果。如何評價科學家的工作，是依據(jù)事實公平公正，還是蜻蜓點水，跟在外國人后面人云亦云、忽略不事張揚、勤勤懇懇的華人科學家？這是12月17日頒發(fā)的首屆“復旦—中植科學獎”引發(fā)的質(zhì)疑。
撰文 | 葉水送、陳曉雪
責編 | 李曉明
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“發(fā)這樣的獎，沒有包括陳列平，是極為不專業(yè)，不公平的！作為復旦的校友，我極為遺憾，母校有如此荒誕的評獎！”12月19日上午，新加坡國立大學生物化學系、南方科技大學講座教授傅新元在微信朋友圈里發(fā)聲。
傅新元評論下轉(zhuǎn)發(fā)的，正是獎金為300萬元的“復旦—中植科學獎”17日首次頒發(fā)的消息。獲獎人是美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）。傅新元為之憤憤不平的是，在該領域作出同樣杰出貢獻的華人免疫學家、耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平未能獲獎。
消息傳開，引發(fā)華人科學界熱議。
19日當晚，在北京的5位華人生物學家也看到同一則消息，他們?yōu)?a target="_blank">陳列平“被明顯遺漏”感到震驚與不平。
“真的令人非常遺憾”，牛津大學臨床醫(yī)學系腫瘤生物學教授、英國醫(yī)學院院士盧欣對《知識分子》表示，“整個事情就是一個遺憾。那兩個人也該得，但是最重要的一個（指陳列平）被遺漏了，他們?nèi)齻€一起才是完整的。”
與盧欣同聲相應的還包括：南加州大學凱克醫(yī)學中心生物化學與分子生物學系教授李國民，耶魯大學分子細胞發(fā)育生物學系副教授鐘偉民，哈佛大學醫(yī)學院生物化學與分子藥理學系教授、美國國家科學院院士吳皓，美國密歇根大學醫(yī)學院心血管研究中心教授陳育慶，以及中國工程院外籍院士、美國國家醫(yī)學院院士、現(xiàn)任美國加州大學洛杉磯分校口腔生物學和醫(yī)學系主任王存玉等多位華人學者。
圍繞“復旦—中植科學獎”引發(fā)的熱議漸次展開的，不僅關乎一個嚴肅的科學獎項應該如何做出有公信力的評審，也引申出杰出華人科學家同樣可能遭遇的隱性不公，而最終，這是一個關乎科學的尊嚴、科學史是否得到真實、公正書寫的故事。
被“遺漏”的陳列平
耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平
2015年，陳列平曾受邀參加首屆復旦創(chuàng)新論壇。多位受訪華人學者感到遺憾的是，一年后頒發(fā)給腫瘤免疫研究領域科學家的首屆“復旦—中植科學獎”，他意外出局。
“復旦—中植科學獎”由復旦大學與中植集團于2015年合作設立，以表彰在生物醫(yī)學、物理學和數(shù)學領域做出杰出貢獻的全球科學家。據(jù)“復旦大學”官方微信介紹，獎項的評選堅持“優(yōu)中選優(yōu)、寧缺毋濫”原則，候選人須為在世的相關領域科學家，“不限國籍，其原創(chuàng)性、基礎性和突破性的科研成果能顯著推動人類社會進步，提高人類生活素質(zhì)、促進精神文明，并能代表當今全球科技創(chuàng)新的最前沿水平?！?/p>
復旦-中植科學獎評審流程，圖片來自復旦大學公眾號
公開的信息表明：2016年4月，理事會確定了由遴選委員會和資深評審委員會組成的兩個委員會。其中遴選委員會的8位委員是為當年評獎學科領域的國內(nèi)外知名專家，每年更換；資深評審委員會的6位委員則是在相關學科領域獲得過國際頂級獎項的杰出科學家，每個學科領域2人，每三年更換。據(jù)中新網(wǎng)報道，物理和生物醫(yī)學領域的4位資深評委均為諾貝爾獎得主，數(shù)學領域的1位資深評委為菲爾茲獎得主，另1位資深評委為前國際數(shù)學學會主席。理事會同時邀請了130余位海內(nèi)外生物醫(yī)學領域的專家組成提名委員會，征集到50余位候選人的信息，陳列平是其中有效獲選人之一。
復旦大學11月15日發(fā)布的一則新聞顯示，經(jīng)過專業(yè)評委的初審和投票，資深評委正在對3人（組）候選人進行終審。終審的規(guī)則要求獲獎者獲得資深評審委員會到會人數(shù)的三分之二以上（含三分之二）的贊成票。12月17日的頒獎結果顯示，Allison和本庶佑二人得獎，陳列平未能入選。
頒獎典禮之前，復旦大學科技創(chuàng)新論壇官網(wǎng)曾在11月29日對復旦-中植科學獎的評審結果進行公示，稱如有任何疑問與一個以fudan.edu.cn為后綴的郵箱聯(lián)系。
在回復《知識分子》郵件詢問時，該獎項評審委員會主席、2006年諾貝爾化學獎得主Roger Kornberg教授表示，復旦大學校長許寧生組織了一流的專家評審團，通過委員會委員的討論和投票，最終選定獲獎者。他同時認為，“未來復旦—中植科學獎將成為一項國際重要的獎項?！?/p>
20日下午，《知識分子》聯(lián)系復旦大學有關部門。截至發(fā)稿時，未獲回復，迄今無從了解該獎項的評審委員會詳情。
據(jù)《文匯報》報道，該獎項的評審委員會成員之一、菲爾茲獎得主、數(shù)學家沃恩·瓊斯(VaughanJones)在接受采訪時稱，最終這兩位科學家獲獎，是因為他們從事的都是癌癥治療的研究，而且他們的成果會對大量的人群產(chǎn)生作用。更引人入勝的是，他們的研究并非對癌癥細胞直接作用，而在于通過影響人類的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。在評審委員們看來，這樣的發(fā)現(xiàn)并非出于偶然，而必須是基礎研究達到一定程度后，對科學有了深刻的理解，才會產(chǎn)生這樣的發(fā)現(xiàn)。對這類成果的獎勵，有助于鼓勵年輕人提升對基礎研究的興趣，以及有更長遠的眼光來看待基礎研究。
對此，盧欣表示，她很贊同瓊恩關于癌癥治療的說法，但關鍵問題在于，“在陳列平的發(fā)現(xiàn)之前，本庶佑做過任何與癌癥治療有關的研究嗎？”盧欣說，如果答案是否定的，那么評審委員會應該重新考慮他們的決定是否犯了一個錯。
“ 為什么人們對免疫治療現(xiàn)在這么關注？因為除了手術、化療和放療，可能未來第四個治療腫瘤的方法就是免疫療法。最早日本科學家本庶佑克隆了PD-1，但是他不知道怎么用，并沒有和治療腫瘤聯(lián)系起來，陳列平克隆了PD-L1，可以和PD-1結合，他第一個證明PD-L1和PD-1結合以后有免疫抑制的作用。2002年，他又第一個證明PD-L1是在腫瘤細胞上特異性地表達，腫瘤細胞一表達，你就知道它是target（靶標）了。他也是第一個證明可用抗體抑制PD-L1，抑制腫瘤生長的科學家。”熟悉陳列平工作的盧欣說。她與陳列平相識，但并無研究上的合作。盧欣說，實際上，陳列平在做完以后，醫(yī)學界才知道這是一個很好的通路。
“陳列平的貢獻主要是把最早的發(fā)現(xiàn)聯(lián)系到治療腫瘤這件事上，做出了非常重要的discovery（發(fā)現(xiàn)）。這就是為何要認可他的原因?！北R欣說，復旦這次授獎能夠認識了PD通路的重要性，說明是做了一些功課，但是還有最關鍵的一步?jīng)]有完成?！艾F(xiàn)在免疫治療這么熱，如果沒有PD-L1那么好的療效，很小的副作用，也就不會這么好的前景?！北R欣說。
12月17日，盛典之上。Allison發(fā)表了獲獎感言?！懊庖呦到y(tǒng)殺死癌細胞，其實不是什么新鮮的想法，上世紀60年代就有人提出，問題在于如何讓免疫系統(tǒng)，只針對癌細胞發(fā)動攻擊，而不是身體其他健康的組織。上世紀的90年代，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)節(jié)信號，可對于T細胞進行調(diào)節(jié)，以便能夠讓T細胞持續(xù)的對癌細胞進行攻擊。該領域的研究以及發(fā)現(xiàn)過程一波三折，起起伏伏，現(xiàn)在逐步地向成功邁進。
本庶佑則表示，“我在PD-1上的一個成功，其實得益于一系列意外的實踐。1992年，我們發(fā)現(xiàn)了PD-1，7年后，我們才發(fā)現(xiàn)PD-1對免疫所能夠產(chǎn)生作用。只要把PD-1剎車機制破壞掉，就能加快或激活人體的免疫系統(tǒng)對癌癥的免疫應答。我們也很快地發(fā)現(xiàn)，通過抗體能對PD-1通路進行阻斷，所以我們覺得PD-1抗體，也許能夠成為癌癥病人治療的一個非常有效的藥物?！?/p>
中國工程院外籍院士、美國國家醫(yī)學院院士、現(xiàn)任美國加州大學洛杉磯分?？谇簧飳W和醫(yī)學系主任王存玉表示，“該獎項授予Allison和本庶佑，唯獨漏了耶魯大學華人科學家陳列平。陳是無可爭議的B7-H1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)者，并且在腫瘤免疫治療方面有一系列的貢獻，比本庶佑貢獻大。由于在西方的種種因素，他的工作沒有得到應有的認可。其實后來兩個免疫治療的獎也給了他（編者注:威廉·科利獎和史坦曼獎），當之無愧！沒想到國人設的大獎，競?cè)话阉z漏，實是不該?！蓖醮嬗裾f，他雖然讀過陳列平的文章，但是并不認識陳列平。
腫瘤免疫療法的“英雄譜”
2013年年底，因腫瘤免疫治療在臨床試驗的驚人表現(xiàn)，美國《科學》（Science）雜志將“腫瘤免疫療法”評為2013年年度十大科學突破之首?！犊茖W》雜志的專職科學記者Jennifer Couzin-Frankel在腫瘤免疫療法的綜述文章中，先后介紹了Allison和日本科學家本庶佑以及約翰·霍普金斯大學的腫瘤學教授Drew M. Pardoll的貢獻，未提及陳列平的工作。
該文刊發(fā)后引來不少爭議，數(shù)月之后，Pardoll投書《科學》，重新評述了腫瘤免疫領域主要科學家的貢獻。事實上，厘定他們的貢獻并不是一件輕松的事。這篇題為“Immunotherapy: It Takes a Village”（可譯為：免疫治療成功是學界共同努力的結果）的文章發(fā)表后，獲得了研究者的普遍認可。熟悉這一文章刊發(fā)背景的陳育慶告訴《知識分子》，《科學》的編輯當時將Pardoll的評論文章分送其所列參考文獻的多位作者，均獲得了認可。
文章開篇寫道：癌癥免疫和免疫治療領域全體同行很高興“腫瘤免疫療法”獲得《科學》2013年度突破。通過在2個免疫檢查點CTLA-4和PD-1 采用抗體以及嵌合抗原受體轉(zhuǎn)導T細胞（CAR-T），在腫瘤的臨床治療上取得成功，這些實踐將基礎免疫轉(zhuǎn)換為免疫治療帶來巨大推力。
Pardoll文章羅列了腫瘤免疫領域主要科學家的貢獻，其中標黃為陳列平的研究工作
隨后，Pardoll在文章中回顧了腫瘤免疫領域的重要工作。CTLA-4最早由Pierre Goldstein克隆出來，Peter Linsley之后鑒定出它的配體為B7.1和B7.2。事實上，它們也是CD28細胞共刺激受體的配體。通過體外實驗，Jeffrey Bluestone最早發(fā)現(xiàn)，CTLA-4是CD28的抑制受體。一年之后，Jim Allison、Arlene Sharpe和Tak Mak同時各自獨立地證實了CTLA-4在基因敲除小鼠中的抑制功能。這些發(fā)現(xiàn)為日后Allison的工作鋪平了道路，即在小鼠的動物模型中發(fā)現(xiàn)，CTLA-4抑制劑可產(chǎn)生抗腫瘤效應，從而為后續(xù)的臨床開發(fā)提供支持。
另一條獨立的系列研究為PD-1/PD-L1通路，阻斷該通路，為臨床試驗鋪平了道路。在本庶佑克隆了PD-1基的10年后，Gordon Freeman指出其主要配體是B7蛋白家族的另外一個成員。事實上，陳列平早在一年前就獨立于Freeman，鑒定出了這一配體。該配體—受體是一個與CTLA-4在生物學上截然不同的免疫檢查點。陳列平還發(fā)現(xiàn)，人體的很多腫瘤細胞中會上調(diào)PD-L1表達，即是通常對抗腫瘤T細胞產(chǎn)生的r干擾素的適應性反應。他還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中PD-L1的表達可以產(chǎn)生免疫抗性，這些免疫抗性可由阻斷PD-1/PD-L1的抗體消除掉，從而使腫瘤細胞消退。
嵌合抗原受體的研究可追溯到Zelig Eshhar的工作，他首先證明了T細胞的轉(zhuǎn)導和編碼單鏈抗體的嵌合基因與跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)域相聯(lián)系。Larry Samelson和Richard Klausner發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)區(qū)域編碼了T細胞受體的信號轉(zhuǎn)導適配體。它可以重定向T細胞，殺死表達抗體同源抗原的細胞。
正如Pardoll在文末所說，數(shù)以百萬計的癌癥患者將因這些免疫療法獲益，“這些方法是幾十年來基礎免疫學研究的研究成果，基礎免疫學研究應該繼續(xù)得到支持?！?/p>
在盧欣看來，雖同屬腫瘤免疫領域，但是從目前看來，通過阻斷PD通路，可更有效地抑制腫瘤細胞，其實際應用價值遠超基于CTLA-4通路的藥物發(fā)現(xiàn)。“CTLA-4的通路你打斷它，會有很大的副作用，而阻斷PD通路，毒副性沒那么大。”盧欣告訴《知識分子》。
“一再錯過”的同行認可？
2015年9月，具有“諾貝爾風向標”之稱的拉斯克獎將臨床醫(yī)學研究獎授予Allison一人。消息一出，免疫研究領域的學者一片驚愕，尤其是對那些發(fā)現(xiàn)抗PD通路的學者來說，該領域工作未被拉斯克基金會認可，實屬遺憾。
實際上，同樣的“遺憾”也發(fā)生在臺灣的“唐獎”。2014年，剛剛創(chuàng)立的唐獎將生技醫(yī)藥獎授予Allison和本庶佑，因其“在生物醫(yī)學以及藥物研發(fā)科學上，分別發(fā)現(xiàn)CTLA-4與PD-1為免疫抑制因子，為癌癥療法帶來重大突破，促使大家在免疫療法上尋求新的契機。”
2014年，Allison和本庶佑二人獲首屆“唐獎”。
對此，加州大學舊金山分校助理教授段昕博士評論說：“之前的一系列國際大獎包括拉斯克臨床醫(yī)學獎、‘生命科學突破獎’授予Allison是強調(diào)他在‘癌癥免疫療法’這一原創(chuàng)性概念的在CTLA-4的具體實踐中。但是把PD-1/PD-L1這一更具跨時代意義的臨床成就僅歸功于日本科學家本庶佑找到PD-1這一免疫球蛋白恐怕太狹隘。從基礎研究到臨床實踐的漫長過程中，陳列平教授是真正的領袖，同期做出重要基礎發(fā)現(xiàn)的還有Freeman和Sharpe 等學者，臨床轉(zhuǎn)化過程中同期有很多重要的醫(yī)學科學家參與其中, 包括2014年在科學雜志投書介紹陳的工作Drew Pardoll，以及他和 Suzanne Topalian等領導的霍普金斯大學醫(yī)學院的臨床團隊都有重要的實踐貢獻?！?/p>
2015年，美洲華人生物科學學會（SCBA）會議在臺灣舉行，陳列平受邀做大會主題報告，本庶佑也受邀在最后做了報告。南加州大學凱克醫(yī)學中心生物化學與分子生物學系教授李國民說，當時他才知道，Allison和本庶佑是第一屆唐獎的獲得者，與本庶佑報告主題相似的陳列平卻沒有得獎。實際上，本庶佑和陳列平的工作是缺一不可的。李國民說，在場的很多華人科學家，包括耶魯大學教授許田，都感到既驚訝又不安。
未曾料想，同樣的獲獎人，同樣的獲獎理由，除了獎金額有差異外，這一幕在兩年后幾乎被完全照搬到了復旦大學。“這是很遺憾的事情。”聽聞陳列平再次無緣被認可，而且是國內(nèi)主辦的“復旦-中植科學獎”，李國民說，“如果加上一個，就不一樣了！”
“這么好一個糾錯的機會，讓他們給錯過了?！北R欣說，這次“復旦-中植科學獎”本來是可以糾正唐獎的錯誤的。
亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊博士在描述三人主要的工作時則形象地表示：“本庶佑摸到了一扇關鍵的門，但他不知道這扇門會通向哪里。他的杰出之處就是如果沒有這扇門，就不會有鑰匙的產(chǎn)生。陳列平則找到了鑰匙，并打開了門，看到了門外通向哪里，最后Merck公司率先證實了門外的廣闊天地，癌癥病人于是奔走相告。Allison的杰出貢獻在于對CTLA-4的研究。他的研究是對免疫科學的重大貢獻，但不會給癌癥病人帶來像PD-1/PD-L1那樣大的影響。原因在于CTLA-4是一個毒性很高的免疫靶點，攻擊CTLA-4就是在最大化自身的免疫力（maximizing immunity），這會導致自身免疫反應，最終導致全身器官衰竭，而陳列平發(fā)現(xiàn)的PD-1/PD-L1通路則是一個免疫正?；膹椭面I（resetting immunity button），可讓人體恢復自身免疫力，抗擊腫瘤細胞。”
耶魯大學分子細胞發(fā)育生物學系副教授鐘偉民則表示，2015年拉斯克獎并沒有給本庶佑, 這次的獎考慮到了本庶佑，“說明還是做了一點工作，但為什么把一個華人科學家這么重要的工作忽視了？”
“設立一個獎的話，you really have to investigate who are the real people who made contributions（你需要真的去做調(diào)查誰確實做了什么貢獻）。復旦大學創(chuàng)立了一個大獎，這是一個機會，只要把功夫做到家，其實是一件好事?！辩妭ッ裾f。
哈佛大學醫(yī)學院生物化學與分子藥理學系教授、美國國家科學院院士吳皓也對陳列平此次未獲得認可表示遺憾，并對評獎委員會是否為業(yè)內(nèi)人士以及征詢相關專家的意見表示懷疑，“不能說沒有做工作，但只能說沒做好，工作沒有做到家?！彼瑫r指出，不管是中國大陸的獎，還是美國的獎，抑或臺灣地區(qū)的獎，對PD-1通路來說，陳列平和本庶佑的工作是缺一不可的，“有本庶佑，就應該有陳列平”。
對此，美國密歇根大學醫(yī)學院心血管研究中心教授陳育慶也表示，“不管設置任何獎項，首先必須要花最基本的時間做去做homework(功課)”。
“陳列平屬于很有長遠眼光，很有主見，并為了自己的想法執(zhí)著追求的科學家。” 段昕說，陳教授一路從國內(nèi)腫瘤醫(yī)院的臨床醫(yī)生，遠涉重洋來費城Drexel University，一個沒有那么大牌的學校讀博士。后來到百時美施貴寶藥廠做研究員。當他積累了一些很好的思路、看到一些線索之后，又回到學術界，開始了PD-1/PD-L1的一系列重要工作，其中重要的基礎發(fā)現(xiàn)在梅奧醫(yī)學院完成，然后轉(zhuǎn)去約翰霍普金斯大學醫(yī)學院推動這一工作的轉(zhuǎn)化研究，并開始和臨床醫(yī)生合作投入臨床試驗。這一工作成果的收獲和業(yè)界認可大多在陳教授轉(zhuǎn)去耶魯大學醫(yī)學院做癌癥免疫中心主任之后。一路打拼近二十年，能夠跨越這么多的領域和他豐富的職業(yè)履歷，臨床醫(yī)生、藥廠研究員再到著名醫(yī)學院的教授，可能或多或少有些關系。這一系列PD-1/PD-L1工作，跨越了從基礎研究、轉(zhuǎn)化研究到臨床實踐，可能沒有發(fā)過一篇Cell，Nature或者Science三大頂尖期刊的論文（在百時美施貴寶藥廠的前期工作在Cell雜志以通訊作者的身份發(fā)表過），但是其工作的系統(tǒng)性，研究的深入性以及轉(zhuǎn)化成果對于社會的影響，是難以用簡單用論文來涵蓋的。
“陳教授的治學理念和學術成就算作當代華人科學家的典范。人一輩子做成這一件事情也是值了！“段昕向《知識分子》表示，陳教授相對很多“學術巨星”來講屬于“無宗無派”，這可能是他在這一系列基礎科學家主導評審的獎勵中相對吃虧的一個重要原因。但是他的工作獲得了很多同行的一致認可，此次復旦評獎之所以引發(fā)熱議，根本原因在于大家心中認可的科學家、認可的科學標準并沒有得到尊重和應有的體現(xiàn)。
“目前，國內(nèi)評獎的專業(yè)性差是普遍現(xiàn)象，慧眼識珠的少得可憐，三流評一流，比比皆是，基本上屬于自娛自樂。其癥結是真正的專家少的可憐，但還要做專業(yè)的評估機構，爭奪話語權。國際笑話就是這樣鬧出來的，此次案例就是典型的寫照?！睏畲罂〔┦勘硎荆袑W者認為，“復旦-中植科學獎應該關注華人科學家的成就，用不著成為外國獎項的附加品?！?/p>
致謝：感謝周雪姣博士和陸綺博士對本文部分內(nèi)容的編校。
參考資料
首屆“復旦-中植科學獎”將頒出，300萬人民幣獎勵全球頂尖科學家
陳靜，復旦大學設獎獎勵全球頂尖科學家，獎金300萬人民幣，中新網(wǎng)，2016年11月15日. http://www.chinanews.com/gn/2016/11-15/8063875.shtml
“復旦-中植科學獎”評選章程 http://fdsciinnovforum.fudan.edu.cn/?p=775
姜澍，全球科學家分享科技發(fā)展前沿知識，文匯報，2016年12月18日. http://wenhui.news365.com.cn/images/2016-12/18/2/21218.pdf
Drew Pardoll，Immunotherapy: It Takes a Village. 2014.Science.
2013年美國《科學》雜志對“腫瘤免疫療法”的述評http://science.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full
