熱炒上萬元的新冠特效藥Paxlovid，到底怎樣分配才公平？
作為全世界最受關(guān)注的新冠口服抗病毒藥，輝瑞的Paxlovid近期成了熱搜專業(yè)戶。國內(nèi)多家媒體報道，作為處方藥的Paxlovid的“黑市”價已經(jīng)被炒到萬元以上。
據(jù)《知識分子》了解，多家三甲醫(yī)院的Paxlovid供應(yīng)極其有限，臨床一線的骨干——副主任醫(yī)師和主治醫(yī)師都沒有開藥的權(quán)限。
與此同時，北京傳出近期將Paxlovid配送至各個社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心；更多的人，每天定時守在各大互聯(lián)網(wǎng)平臺拼“手速”搶藥。
作為一款和多種藥物有沖突作用的處方藥，一項(xiàng)極為重要的抗疫物資，已經(jīng)成為全民哄搶的的對象。
這種種現(xiàn)象，讓我們不禁發(fā)問：新冠口服藥到底該如何分配？在該藥使用最廣泛的美國，有哪些經(jīng)驗(yàn)可供借鑒？
Paxlovid該給誰用？
沒有包治百病的神藥，對于進(jìn)展過程復(fù)雜、涉及多種生理學(xué)機(jī)制的新冠疾病來說，同樣不存在一種適用于所有患者的治療藥物。Paxlovid也不例外，適用的人群需要根據(jù)它的藥物機(jī)理、在臨床試驗(yàn)以及后續(xù)真實(shí)世界研究中展示出來的有效性來明確。
從藥物機(jī)理看，Paxlovid是通過抑制新冠病毒的復(fù)制來降低病毒載量。參考新冠的致病機(jī)制，病毒復(fù)制高峰是在感染早期，大量的病毒會進(jìn)一步導(dǎo)致組織損傷甚至誘導(dǎo)過激的免疫反應(yīng)，最終引發(fā)重癥。
二者對應(yīng)在一起，不難發(fā)現(xiàn)Paxlovid必須要用在感染早期，并且是尚未發(fā)展到重癥的時期。只有在感染早期，病毒仍處于大量復(fù)制階段，抑制病毒復(fù)制才有意義。轉(zhuǎn)重癥之后，患者的致病機(jī)理不再是病毒復(fù)制的問題，涉及到組織損傷以及異化的免疫反應(yīng)，再抑制病毒復(fù)制意義有限。
臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界跟蹤也驗(yàn)證了上述Paxlovid藥物機(jī)理的特征。Paxlovid最為重要的有效性證據(jù)可以參考兩項(xiàng)研究，一個是三期臨床試驗(yàn)EPIC-HR，另一個是以色列奧密克戎時期的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。
在德爾塔流行時期進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)EPIC-HR，是在未接種新冠疫苗且有至少一個新冠重癥風(fēng)險因素的感染者中進(jìn)行，在感染者出現(xiàn)癥狀或確診5天內(nèi)使用Paxlovid（尚不是重癥），發(fā)現(xiàn)降低住院或死亡風(fēng)險88.9%[1]。
顯然對于重癥風(fēng)險較高的人群，在感染早期使用Paxlovid大幅降低了重癥與死亡的風(fēng)險。但EPIC-HR有兩個問題，一是試驗(yàn)進(jìn)行時是致病性較強(qiáng)的德爾塔，雖然Paxlovid的作用機(jī)理與單克隆抗體以及疫苗不同，不受奧密克戎突變影響，但奧密克戎致病性更弱，仍會帶來該藥的降低重癥作用是否還顯著的問題。二是EPIC-HR均為未接種疫苗的人，隨著全球疫苗接種率提升，在接種完疫苗，重癥風(fēng)險下降之后，Paxlovid的作用還能否體現(xiàn)，也是一個問題。
回答這兩個問題，我們可以參考以色列在奧密克戎暴發(fā)時的一項(xiàng)真實(shí)世界研究，該研究發(fā)現(xiàn)，在以色列這樣一個疫苗接種率非常高的國家，2022年初奧密克戎BA.1暴發(fā)時，65歲以上感染者，使用Paxlovid，住院率是14.7例每十萬人天，未使用Paxlovid的，住院率則有58.9例每十萬人天，但40-64歲人群，用不用Paxlovid，住院風(fēng)險沒有區(qū)別[2]。
可見，即便是接種完疫苗，如果是高危人群（如高齡），Paxlovid還是能降低奧密克戎的住院風(fēng)險。可是在非高危人群里，該藥的作用就不明顯了。
綜合多項(xiàng)證據(jù)，我們可以明確地發(fā)現(xiàn)，Paxlovid的有效性是針對尚未發(fā)展為重癥的高危人群，在新冠感染早期使用可以降低他（她）們進(jìn)展為重癥甚至死亡的風(fēng)險。
而國內(nèi)一窩蜂蜂擁而上搶藥的，很多都是還未感染或根本不是高危人群，想方設(shè)法買藥是否有意義？治療實(shí)踐中，由于供給有限，Paxlovid往往是高危人群發(fā)病幾日癥狀未好轉(zhuǎn)甚至惡化再開始用藥，是否能讓藥物發(fā)揮出最大效果？這些都是存疑的。
除了有效性之外，合理使用Paxlovid更不能脫離藥物安全性的范疇。Paxlovid有兩個成分，抑制新冠病毒復(fù)制的nirmatrelvir和維持nirmatrelvir濃度的ritonavir。如果從臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來看，不良事件發(fā)生率在用藥組與安慰劑組類似，無法耐受藥物而停藥的人僅有2.1%，說明Paxlovid的安全性并不差?？墒沁@是在根據(jù)藥物安全性特征排除掉不適用的人群后取得的結(jié)果，在實(shí)踐中不能忽略腎臟功能或肝臟功能嚴(yán)重受損不能使用Paxlovid的人。而且ritonavir存在較多的藥物沖突問題，需要鑒別哪些藥物可以共同使用，哪些不行。
國內(nèi)一些網(wǎng)絡(luò)平臺售藥以及社區(qū)醫(yī)院培訓(xùn)用藥，這些途徑能否識別不適合用藥的人群，或者處理好與其它藥物共用時的藥物沖突問題？
一些有沖突的藥需要減量，另一些需要停藥，何時恢復(fù)藥物使用也需要考慮Paxlovid何時能在體內(nèi)代謝完。網(wǎng)絡(luò)平臺、社區(qū)醫(yī)療工作者是否具備這種相對復(fù)雜的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)判斷能力？這是我們保障實(shí)際藥物使用安全時必須權(quán)衡的。而網(wǎng)絡(luò)海外代購“仿制藥”更是繞開了基本的藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管，存在巨大的安全隱患問題。
paxlovid是整體防疫的一部分
面對國內(nèi)目前整體供應(yīng)遠(yuǎn)不足以應(yīng)對大量感染的疫情現(xiàn)實(shí)，讓民眾全網(wǎng)搜索如何購買Paxlovid顯然只會助長藥物擠兌，而無助于有效分配藥物。
那么應(yīng)該如何安排優(yōu)先順序？怎樣讓感染者更方便地獲得藥物，又保障安全用藥？我們可以看看美國在使用、分配Paxlovid時的經(jīng)驗(yàn)。
要真正用好Paxlovid等新冠抗病毒藥物，一個大前提是將其納入整體防疫策略的一部分。如果去聽美國負(fù)責(zé)新冠防疫的官員、專家們談及Paxlovid的使用，最常用的描述是“一個重要的工具”或是“所有防疫工具里非常重要的一個”。也就是說，Paxlovid是美國整體的防疫規(guī)劃的一部分。
Paxlovid獲得FDA的緊急使用授權(quán)是在2021年12月[3]。當(dāng)時正值奧密克戎BA.1在全球引起感染高峰，導(dǎo)致新冠住院、死亡人數(shù)激增。而奧密克戎的免疫逃逸特征意味著以往新冠早期治療的主力單克隆抗體不少失去了作用。
從一開始，Paxlovid在歐美防疫體系中的定位就是利用其口服藥的便捷性，降低重癥風(fēng)險近九成的高效性，減少新冠住院人數(shù)，降低疫情對醫(yī)療系統(tǒng)乃至社會的沖擊。這一定位是與疫苗以及其它新冠治療藥物互補(bǔ)的。
新冠疫苗的接種可以大幅降低新冠重癥風(fēng)險。可是在一些高危人群中如高齡老年人，接種多針新冠疫苗后病死率仍顯著高于年輕人，另外免疫抑制人群可能接種疫苗的效果也弱于普通人群，因此Paxlovid可以進(jìn)一步降低這些高危人群的重癥風(fēng)險，讓他（她）們要面對的實(shí)際新冠風(fēng)險與普通健康人接近。
Paxlovid上市之后并沒有取代疫苗接種，歐美仍然在大力推進(jìn)高效疫苗的使用，包括如今更新到包含奧密克戎版本的二價mRNA疫苗。同時，Paxlovid由于前述提到的藥物沖突問題，有些感染者無法使用，另外兩個抗病毒藥物默克口服藥molnupiravir和靜脈注射的瑞德西韋在新冠治療上仍然起著重要作用。
而讓包括Paxlovid在內(nèi)的新冠治療藥物使用科學(xué)化、規(guī)范化、合理化，美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）也制定了完整的治療方案建議[4]。其中，Paxlovid的使用推薦是在癥狀出現(xiàn)5天之內(nèi)，存在轉(zhuǎn)重癥風(fēng)險的12歲以上新冠感染者。
綜合有效性、安全性、便捷性，在所有新冠治療藥物中，Paxlovid是NIH在非住院感染者中最優(yōu)先推薦的，即醫(yī)務(wù)人員對有重癥風(fēng)險的感染者推薦藥物使用時，應(yīng)首先考慮Paxlovid是否適用，如果適用，就應(yīng)使用Paxlovid，如果不適用，再考慮其它藥物。
美國分配Paxlovid的演變
更高的推薦優(yōu)先級也意味著更多的感染者會被推薦使用Paxlovid。如果藥物的供給充足，那不會有問題。可如果供給量有限，就需要給所有符合Paxlovid使用標(biāo)準(zhǔn)的感染者進(jìn)行優(yōu)先級排序，保證最需要的人最先獲得。
在2022年初，Paxlovid的供應(yīng)量非常有限，如2022年一季度全球Paxlovid產(chǎn)量估計(jì)僅為6-7百萬個療程[5]。面對大量奧密克戎感染者，NIH也定出了詳盡的感染者使用優(yōu)先順位，保證讓重癥風(fēng)險最高的人能最先用上藥，也讓藥物發(fā)揮最大作用[6]：
圖 NIH的paxlovid供應(yīng)優(yōu)先順序
從NIH的Paxlovid優(yōu)先供應(yīng)順序可見，最優(yōu)先獲取藥物的是免疫抑制人群與75歲以上未接種疫苗老人或65歲以上未接種疫苗且有其它重癥風(fēng)險因素（如基礎(chǔ)疾病）的人。這些人感染后轉(zhuǎn)為重癥的風(fēng)險最高，同樣數(shù)量的Paxlovid，用在他（她）們身上，減少的重癥死亡數(shù)量也會最多。
在這之后，是未接種疫苗的65歲以上老人或65歲以下但有其它重癥風(fēng)險因素的人。最后再排位到接種過疫苗，但年齡超過65歲，或年齡不到65歲但有其它重癥風(fēng)險因素的人。
值得注意的是，在藥品供應(yīng)的順序中，NIH的推薦是完全依據(jù)重癥風(fēng)險的高低，而非感染時病情嚴(yán)重程度。
從2022年三四月起，全球Paxlovid供應(yīng)量不斷改善，歐美也不再需要為感染者做優(yōu)先級別排序。Paxlovid分配的重心轉(zhuǎn)為如何讓符合使用標(biāo)準(zhǔn)的感染者盡可能便捷地獲得藥物。對此，美國嘗試了兩個政策。
第一是將Paxlovid的處方權(quán)擴(kuò)展到藥劑師。前文提到，Paxlovid存在較多的藥物沖突問題，因此必須要由醫(yī)學(xué)專業(yè)人士判斷感染者是否能使用該藥，才能保障安全用藥?？墒侨绻麅H有醫(yī)生可開處方，很多感染者感染后未必會及時去醫(yī)院或診所求醫(yī)。擴(kuò)展到藥劑師，就增加了感染者獲取藥物的機(jī)會。
第二個政策與第一條相關(guān)，就是推廣檢測到治療的一條龍服務(wù)（test to treat）[7]。美國有很多社區(qū)藥房，居民平時取處方藥等往往也在這些社區(qū)藥房。除此之外，一些藥房還兼職社區(qū)內(nèi)的食品店、雜貨店。而很多藥房就有藥劑師當(dāng)值。因此，美國政府與很多藥房合作，讓居民可以直接在藥房做檢測、取藥。之后進(jìn)一步擴(kuò)展到可以線上與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系，確認(rèn)是否可以使用Paxlovid，再到藥房取藥。
深入社區(qū)的檢測到治療的一條龍，在藥物供應(yīng)量充足的前提下，可以讓更多不太愿意去醫(yī)院就醫(yī)的感染者獲得使用Paxlovid的機(jī)會。不過要注意Paxlovid仍然是處方藥，雖然處方權(quán)擴(kuò)展到藥劑師，但NIH等專業(yè)機(jī)構(gòu)仍然是提供了大量的相關(guān)安全用藥培訓(xùn)，防止藥物的濫用與不安全使用。
中國該如何分配Paxlovid？
最近Paxlovid在國內(nèi)時常上新聞，如網(wǎng)上開售，一藥難求，社區(qū)開始培訓(xùn)藥物使用，民眾尋找海外購藥機(jī)會等。參考Paxlovid的有效性安全性，以及美國等地探索藥物分配與可及性的經(jīng)驗(yàn)，中國該如何分配這個新冠特效藥呢？
第一，在部分國家和地區(qū)，Paxlovid等新冠治療藥物都是政府集中采購，再按實(shí)際需求分配。在疫情背景下，只有這種方式才可以將藥物分配給重癥風(fēng)險更高的人，也就是最需要的感染者身上。同時，在供應(yīng)量上向民眾公開，也可以讓公民對政府的防疫更有信心。
無論是媒體還是公眾，對疫情的關(guān)注會難免會帶入偏差。比如我們會更容易看到大城市的疫情，可是新冠病毒的傳播并不為頭條新聞的數(shù)量所動。偏遠(yuǎn)地區(qū)一樣可能遇到大量感染，一樣會需要抗病毒藥來應(yīng)對疫情。集中但透明的分配方式，也能讓不同地區(qū)間獲得藥物的機(jī)會更平等。例如，美國的衛(wèi)生部會每周更新包括Paxlovid在內(nèi)各種新冠治療藥物的到貨、分發(fā)情況，讓公眾了解每個地區(qū)都有公平且充分的機(jī)會獲得防疫物資[8]。
在部分國家由于Paxlovid是政府集中采購，給感染者使用是免費(fèi)。在中國，Paxlovid也是醫(yī)保覆蓋的藥物，每一位感染者都應(yīng)有公平獲取機(jī)會。在網(wǎng)上以兩千元的高價販?zhǔn)刍蛘咴诰€下開藥時附帶高昂的“檢查”費(fèi)用，都是擾亂藥品供應(yīng)的行為，也有違國家對新冠治療的準(zhǔn)則。坦率地講，這些事情在全世界看來都非常荒唐，也沒有理由允許在中國存在。
第二，Paxlovid的具體使用需要醫(yī)學(xué)專業(yè)把關(guān)。Paxlovid作為處方藥而不是非處方藥是有原因的，潛在的眾多藥物沖突，感染者在用藥前需要專業(yè)的醫(yī)生、藥劑師判斷如何安全用藥。面對大量感染，中國需要推廣Paxlovid的使用，但這種推廣必須是安全的推廣。我們需要及時對國內(nèi)醫(yī)務(wù)人員做Paxlovid的科學(xué)培訓(xùn)，這才是未來安全用藥的基石。
第三，配送Paxlovid的方式需切合防疫的現(xiàn)實(shí)。在短期內(nèi)，中國的感染者人數(shù)應(yīng)該遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國內(nèi)Paxlovid供應(yīng)量，很多民眾尋找海外代購或仿制藥也是因此而產(chǎn)生。在這種情況下，中國應(yīng)該參考NIH建立科學(xué)、公開、透明的供給優(yōu)先排序。在藥品供應(yīng)不足的情況下，隨意在網(wǎng)上售賣Paxlovid，很可能意味著高齡的老人拿不到藥，有“門路”會搶貨的非高危人群反而毫無必要地囤藥，甚至在沒有醫(yī)學(xué)人員把關(guān)的情況下擅自用藥，造成安全隱患。
從重癥風(fēng)險角度考慮，中國有大量的高齡老人以及多種基礎(chǔ)疾病患者尚未完成疫苗接種，他（她）們是疫情下最危險的人，也是最有可能從Paxlovid中獲益的人群。中國的抗病毒藥物分配方式必須以他（她）們?yōu)閮?yōu)先，如何幫他（她）們確診新冠，他（她）們感染后又最有可能去哪里看??？這些都是分配方案里需要考慮的。
比如，是否可以為養(yǎng)老院建立專門的檢測、供藥機(jī)制？與歐美不同，國內(nèi)很多人看病的第一站還是中心大醫(yī)院而非社區(qū)醫(yī)院，那么抗病毒藥的供應(yīng)是否應(yīng)該更向中心醫(yī)院傾斜？特別是考慮到社區(qū)基層工作人員短時間內(nèi)未必具備判斷藥物沖突、適用人群等專業(yè)水準(zhǔn)，社區(qū)配藥的想法雖好，卻未必符合國情。
最后，我們需要傳遞專業(yè)、科學(xué)的防疫信息——包括真實(shí)的Paxlovid資訊。例如網(wǎng)上存在大量購買Paxlovid仿制藥的信息?？墒荘axlovid的仿制藥許可是針對低收入國家的，中國并不在其中。這意味著包括中國國內(nèi)獲得Paxlovid仿制許可的藥企在內(nèi)，所有仿制版本的paxloivd，在中國出售均是非法，沒有任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)的把關(guān)，也無法保證其基本的生產(chǎn)質(zhì)量、安全性。允許這些“仿制藥”在互聯(lián)網(wǎng)上泛濫，給不法之徒留下了牟取暴利的機(jī)會，也給民眾帶來了巨大的健康隱患。
又比如由于供應(yīng)量有限，不少醫(yī)院使用Paxlovid限制在了連續(xù)幾天發(fā)燒的高危人群。可這并非科學(xué)的供藥優(yōu)先級別排序。合理的供給排序是要在保障最需要的患者拿到藥的同時確保藥物在他（她）身上能發(fā)揮最大作用。作為感染后越早使用越好的抗病毒藥，Paxlovid應(yīng)該讓高危人群盡快用上，而不是等別人病幾天后，在高危人群里看著更危險了一些再用。
總之，面對大量感染的到來，我們需要讓Paxlovid成為科學(xué)防疫體系中的一部分，而非游離在外的網(wǎng)上購物商品之一。而這也有著巨大的急迫性，疫情高位時期，科學(xué)防疫體系缺失的每一秒鐘背后，可能都是一個本可挽救的生命，一次本可避免的住院。
