國外有人都打第5針了，新冠疫苗到底該打幾針？
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撰文 | 周葉斌
責(zé)編 | 徐卓君
新冠疫苗最初上市時(shí)均以兩針型為主，即接種完兩針就算完成了全程接種。不過當(dāng)時(shí)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的是疫苗對新冠原始毒株的作用；上市之初面對的主要是免疫逃逸有限的阿爾法毒株。而有效性較高的mRNA疫苗也在當(dāng)時(shí)表現(xiàn)出了很好的阻斷感染能力，例如在臨床試驗(yàn)中有效性在95%左右，即降低輕癥為主的新冠疾病風(fēng)險(xiǎn)95%。在投入應(yīng)用后，隨著疫苗接種率提升，歐美等地的感染率也出現(xiàn)下降 [1-3]。
但隨著后續(xù)跟蹤數(shù)據(jù)的不斷出現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)疫苗接種對新冠感染的阻斷能力比較短暫，也很難維持。這主要是兩個(gè)原因造成，一是疫苗阻斷新冠感染的機(jī)理；二是新冠病毒出現(xiàn)了以免疫逃逸為方向的演變方向。
疫苗阻斷新冠感染主要依賴中和抗體，后者本身就是指可以阻斷病原體進(jìn)入細(xì)胞的一類抗體。中和抗體和所有抗體一樣都需由B系淋巴細(xì)胞分泌。維持對新冠病毒的高滴度中和抗體意味著要維持大量特異識別新冠病毒的B細(xì)胞，再由后者不斷生產(chǎn)抗體。這會是一個(gè)非?！昂哪堋钡倪^程，甚至在進(jìn)化上會是一種劣勢。因此，和針對其它病原體的抗體一樣，新冠疫苗接種后形成的中和抗體，在沒有遇到對應(yīng)抗原（如新冠病毒或再度加強(qiáng)接種）的情況下隨時(shí)間會自然衰減。
于是隨著時(shí)間的推移，我們在現(xiàn)實(shí)中觀察到，疫苗防感染的有效性出現(xiàn)下滑，突破性感染不斷增加。
2021年底開始，奧密克戎突變株又通過免疫逃逸給疫苗的防感染帶來了新的挑戰(zhàn)。新冠病毒通過S蛋白與人體ACE2受體結(jié)合感染人體細(xì)胞，中和抗體也是與S蛋白結(jié)合，特別是和S蛋白的RBD區(qū)域結(jié)合來阻斷這一過程?？蓨W密克戎突變株在S蛋白上出現(xiàn)了大量突變，導(dǎo)致過往感染或疫苗接種帶了的中和抗體滴度大減，防感染的能力更是捉襟見肘。
而且奧密克戎的進(jìn)化還在不斷繼續(xù)，像北京遇到了BF.7亞株，國外不少地方還有BQ.1，XBB等亞株取代之前的主流毒株BA.5，這些新出現(xiàn)的亞株均以免疫逃逸過往主流病毒株為新方向。中和抗體隨時(shí)間推移出現(xiàn)下降、病毒在免疫逃逸方向上的進(jìn)化，二者疊加導(dǎo)致如今疫苗阻斷感染的能力有限且維系的時(shí)間也很短。
雖然疫苗的防感染能力下降較快，防重癥的有效性維持時(shí)間目前看來長久一些。
例如一項(xiàng)基于美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，對于免疫功能正常的人來說，接種完三針疫苗（mRNA疫苗為主），無論是德爾塔還是奧密克戎時(shí)期，新冠住院風(fēng)險(xiǎn)在5個(gè)月的時(shí)間范圍內(nèi)都較低 [4]：
防重癥有效性維持較久也符合免疫學(xué)機(jī)理，因?yàn)榧膊〉陌l(fā)展需要時(shí)間，在一定程度上給了疫苗打下的免疫記憶反應(yīng)機(jī)會——記憶B細(xì)胞可以被激活產(chǎn)生更多抗體，細(xì)胞免疫也能起作用。
新加坡：三針疫苗，只是獲得了最低保護(hù)
特殊人群的特別考量
相對國際上的新冠疫苗接種，我國目前的接種計(jì)劃存在一定的“一刀切”現(xiàn)象，不足以做到為所有人完善免疫基礎(chǔ)。
這一方面表現(xiàn)為高齡老人接種率太低，截至11月28日，80歲以上老人一針，兩針與加強(qiáng)針覆蓋率分別為76.6%、65.8%和40% [9]。參考香港該年齡段老年人接種滅活疫苗后的感染病死率，一針與兩針顯然不能算足夠高效的保護(hù)，甚至在三針的時(shí)候還要考慮與高效疫苗比有差距。
除了高齡老人的防護(hù)不足，我國目前的接種計(jì)劃對一些特殊人群也缺乏針對性的措施。疫苗是通過激發(fā)人體免疫反應(yīng)來起到防護(hù)作用的，可是有些人會因各種原因處于免疫抑制狀態(tài)，疫苗在這些人身上的作用往往會更弱一些。
像美國人口中約3%的人屬于中到重度免疫抑制，包括了接受過器官移植的人、腫瘤患者、接受過骨髓移植的人、使用免疫抑制劑治療自身免疫疾病的患者、先天的免疫缺陷、HIV未使用抗病毒治療獲得良好控制的人、接受腎透析的人等等。他（她）們感染后重癥風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)，參考美國CDC收集的63項(xiàng)免疫抑制人群中接種兩針mRNA疫苗的抗體轉(zhuǎn)陽率分析 [10]：
免疫抑制人群接種完兩針mRNA疫苗，新冠抗體轉(zhuǎn)陽率——疫苗誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的一個(gè)指標(biāo)，明顯低于健康人群。對于這樣的特殊人群，我們不能認(rèn)為他（她）們接種了兩針或三針疫苗就獲得了和普通人群一樣的保護(hù)。
在歐美乃至港臺地區(qū)，免疫抑制人群要比普通人群多接種一針。例如普通人群接種兩針?biāo)闶峭瓿苫A(chǔ)免疫，而免疫抑制人群建議在兩針后隔一個(gè)月再接種一針，三針才算完成基礎(chǔ)免疫。之后加強(qiáng)免疫的推廣也往往比普通人群更優(yōu)先。
在如今社會逐漸開放，疫情升溫之際，這一人群的防護(hù)弱點(diǎn)亟需引起中國防疫部門的關(guān)注。
新冠疫苗到底需要打幾針？
我們再來看文章開頭提出的問題：新冠疫苗到底該打幾針？
答案或許是因人而異。
首先我們需要在整個(gè)人群里建立一個(gè)相對完善的免疫基礎(chǔ)——這是對所有健康普通人群來說的。
從國外的經(jīng)驗(yàn)來看，這至少需要接種三針比較高效的新冠疫苗才能完成，因此，理想狀態(tài)所有人都應(yīng)該接種至少三針高效疫苗，其中至少最后一針應(yīng)是能增加突變株識別廣度的多價(jià)疫苗。這是為所有人打下一個(gè)必要的免疫基礎(chǔ)。
其次，高危人群會需要額外的免疫強(qiáng)化。免疫抑制人群應(yīng)該基于免疫學(xué)研究調(diào)整接種方案，通過額外增加接種針數(shù)，將他（她）們的實(shí)際防護(hù)水平與一般人群拉近。而老年人也可能要更早開展增強(qiáng)針接種。
例如在歐美，一些老人目前已經(jīng)是接種了第5針新冠疫苗。在疫苗上市時(shí)，他（她）們作為高危人群，優(yōu)先接種了前兩針疫苗。隨著時(shí)間推移，突破性感染增多，在德爾塔時(shí)期又開展了第一針增強(qiáng)針，到今年上半年面對免疫逃逸嚴(yán)重的奧密克戎，第二針增強(qiáng)針推出。最近隨著免疫識別更廣譜的二價(jià)疫苗推出，老年人面臨可能的冬季疫情高峰，也是優(yōu)先接種二價(jià)疫苗的人群——即有些人的第五針疫苗。
我們可以看到這里面每一針增強(qiáng)針都是對應(yīng)疫情的變化，而且是考慮到老年人作為高危人群，感染后重癥風(fēng)險(xiǎn)更高，是一種針對性的防護(hù)措施。
我們的疫苗接種計(jì)劃需要轉(zhuǎn)變觀點(diǎn)，對于不同人群要考慮最終的防護(hù)程度如何，而不是大家都打了幾針。
再次，隨著時(shí)間的推移，疫苗的有效性——包括那些更持久的防護(hù)重癥有效性也是會出現(xiàn)下滑的，這也是疫苗接種中需要注意的。原本有效性相對較低的疫苗問題更為突出。巴西曾經(jīng)跟蹤過兩針滅活疫苗防重癥的有效性，發(fā)現(xiàn)在老年人中接種第二針三個(gè)月后就開始顯著下滑，采用更高效的mRNA疫苗做第三針能將防重癥有效性提升到更高水平且維持時(shí)間也更久 [12]。
因此，我國將60歲以上老年人接種第三針的間隔縮短到3個(gè)月是非常有必要的。兩針疫苗對老人防護(hù)本身就不夠，縮短第三針間隔可以讓更多老人盡快完善防護(hù)，也能趕在兩針防護(hù)效果出現(xiàn)下滑前做加強(qiáng)。
如果考慮我國疫苗接種的現(xiàn)狀，表面上疫苗接種率很高，但老年人接種率偏低，即使完成了三針接種的人，很多接種完上一針也過去很久。
面對如今來勢洶洶的奧密克戎疫情，我們至少面臨著老年人、免疫抑制人群防護(hù)不夠，以及很多人的免疫防護(hù)已經(jīng)隨時(shí)間出現(xiàn)大幅下滑，這兩大威脅。
日前，中國剛剛開始為60歲老年人群體、具有較嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病群體、感染高風(fēng)險(xiǎn)人群和免疫力低下人群接種第四針。
從國外新冠疫苗的接種情況來看，不少地方的增強(qiáng)針接種明顯落后于基礎(chǔ)免疫，而第二針增強(qiáng)針接種比第一針增強(qiáng)針的接納度更低。這既有一些國家公衛(wèi)機(jī)構(gòu)與民眾溝通缺乏有效性，未能闡述清楚多次接種疫苗的作用與意義，也有短時(shí)間內(nèi)推出多針疫苗后民眾無可避免地對不斷需要接種感到厭倦，也就是疫苗疲勞。
這種疫苗疲勞意味著公衛(wèi)決策者不能指望民眾每三四個(gè)月或半年擼起袖子打一針新冠疫苗。同時(shí)，我們還不能忽略現(xiàn)在新冠病毒已經(jīng)把免疫逃逸作為一個(gè)主要的進(jìn)化方向，而且演變速度異?？?。阿爾法與德爾塔突變株在全球占據(jù)主導(dǎo)的時(shí)間長達(dá)半年，可主流奧密克戎亞株加速到幾乎三四個(gè)月一變 [13]。
考慮到上述兩個(gè)因素，我們需要打下去的疫苗即便面對病毒突變的不確定性，也要能在較長時(shí)間內(nèi)防護(hù)重癥。參考流感疫苗以及正在研發(fā)晚期的RSV疫苗，新冠疫苗長期可行的接種計(jì)劃應(yīng)該是在建立了較強(qiáng)的基礎(chǔ)免疫之外，每年提供一次加強(qiáng)，重點(diǎn)向高危人群推廣。這需要每年加強(qiáng)的那一針有效防護(hù)重癥的時(shí)間在6個(gè)月乃至更久一些，以應(yīng)對整個(gè)潛在的流行季節(jié)（假設(shè)新冠演變得與大多數(shù)呼吸道傳染病一樣，高發(fā)于秋冬季）。
這也讓采用真正高效的疫苗變得更為重要，因?yàn)椴徊捎酶鼮楦咝У囊呙?，很難做到這一點(diǎn)。
此外，參考新加坡應(yīng)對奧密克戎近一年的情況 [8]：
每一個(gè)新的奧密克戎突變株的影響都在逐漸減弱，且當(dāng)?shù)夭∷缆室恢本S持在較低水平。這是因?yàn)樵趹?yīng)對第一次奧密克戎之前，當(dāng)?shù)匾呀?jīng)通過大量接種高效疫苗獲得了良好的免疫基礎(chǔ)。之后的自然感染就不會造成嚴(yán)重健康威脅，反而在感染過程中不斷增強(qiáng)了當(dāng)?shù)厝巳旱拿庖咚剑拗屏酥蟮囊咔榘l(fā)展。
最近國內(nèi)不少人包括一些專家廣泛引用新加坡為例，但新加坡防疫的成功是建立在高效疫苗+高接種率的良好免疫基礎(chǔ)之上的。不盡快提升我國老年人的疫苗接種率，以及采用更高效的疫苗完善所有國民的免疫基礎(chǔ)，新加坡的事例對我們的實(shí)際參考意義恐怕不會很大。
制版編輯 | 于松儀
