新冠病毒是在越變?cè)饺鯁幔?/h3>
2022/12/05
導(dǎo)讀
12.2 知識(shí)分子 The Intellectual
奧密克戎變?nèi)趿藛?？?duì)中國(guó)的防疫又意味著什么？| 圖源：istockphoto,Robin De Roeck
撰文 | 周葉斌
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最近國(guó)內(nèi)防疫措施的調(diào)整深刻影響著每個(gè)人的日常生活。不少地區(qū)的感染病例在持續(xù)增加，很多人非常關(guān)心如今的新冠病毒還危不危險(xiǎn)。一種說(shuō)法是病毒的進(jìn)化方向是越來(lái)越弱，這種說(shuō)法有道理嗎？如今的奧密克戎病毒株是在往致病性減弱的方向發(fā)展嗎？
病毒進(jìn)化的方向
進(jìn)化是地球上所有物種都存在的現(xiàn)象。有意思的是我們對(duì)進(jìn)化這種客觀規(guī)律往往會(huì)加上主觀的意見(jiàn)。比如對(duì)動(dòng)物乃至人自身的進(jìn)化方向，我們更傾向于“更高、更快、更強(qiáng)”。一旦到了細(xì)菌、病毒這些病原體，我們卻不自覺(jué)地會(huì)傾向于它們進(jìn)化得“更弱”才有道理。
實(shí)際上這主要是我們從人的角度出發(fā)看待其他物種時(shí)帶上的“偏見(jiàn)”。從科學(xué)原理上看，進(jìn)化的基石是物種繁衍過(guò)程中不斷累積的基因突變，而突變是隨機(jī)的，這也使得進(jìn)化的基礎(chǔ)是隨機(jī)的變化。那我們觀察到的“進(jìn)化方向”是怎么回事呢？其實(shí)是自然選擇在起作用。一個(gè)物種里那些適應(yīng)性更高的個(gè)體更有希望存活下來(lái)，把自己的基因傳遞下去。因此那些促進(jìn)“適應(yīng)性”的突變就更有希望被自然選擇所“青睞”，逐漸擴(kuò)散。
可是面對(duì)自然選擇，適應(yīng)性是復(fù)雜多樣的，不是簡(jiǎn)單的“強(qiáng)”或“弱”，更不是我們?nèi)搜劾锏摹皬?qiáng)弱”。比如有很多雄性鳥類顏色非常艷麗，更容易被捕食者發(fā)現(xiàn)。理論上說(shuō)，大家都應(yīng)該進(jìn)化得灰不溜秋，不容易被捕食者抓住才對(duì)，自然界也有很多這樣的例子，比如保護(hù)色、擬態(tài)等等?？墒切埒B艷麗的羽毛、動(dòng)聽(tīng)的歌喉，往往與性選擇有關(guān)，雌鳥會(huì)選擇更“好看”、“好聽(tīng)”的雄鳥，因?yàn)檫@羽毛更亮麗、叫聲更復(fù)雜嘹亮背后可能代表了身體更強(qiáng)壯，基因更好。最終我們看到的進(jìn)化方向其實(shí)是多種因素如物種間、物種內(nèi)以及自然環(huán)境等綜合作用下的適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)。
病毒的進(jìn)化也是同樣的道理。由于病毒是嚴(yán)格寄生的生物，我們?nèi)菀桩a(chǎn)生“如果寄生者強(qiáng)了，寄主不就完了，那寄生的也活不下去了”的印象，由此覺(jué)得寄生者必須越來(lái)越弱，和宿主關(guān)系越來(lái)越和諧。
但現(xiàn)實(shí)中的病毒進(jìn)化遠(yuǎn)不是那么非黑即白。例如澳大利亞曾經(jīng)1950年代引入過(guò)粘液瘤病毒控制在當(dāng)?shù)胤簽E成災(zāi)的野兔，一開(kāi)始粘液瘤病毒在兔子中的致死率超過(guò)99%，可短短幾十年的時(shí)間里，致病性更弱的病毒株與抗性更強(qiáng)的兔子被篩選出來(lái)，讓粘液瘤病毒不再能有效控制野兔數(shù)量[1]。這似乎是病毒越來(lái)越弱的良好例證。但另一方面，艾滋病病毒（HIV）從1980年代大流行開(kāi)始算起進(jìn)入人體已經(jīng)有40多年，我們并沒(méi)有看到它變?nèi)醯嫩E象，甚至最近還有研究顯示致病性更強(qiáng)的HIV亞株獲得傳播優(yōu)勢(shì)[2]。
即便是人體常見(jiàn)的呼吸道病毒，我們也很難說(shuō)進(jìn)化的趨勢(shì)絕對(duì)是致病性變?nèi)?。例如季?jié)性流感與呼吸道合胞病毒（RSV）作為最常見(jiàn)的呼吸道病毒，一般在每年冬季出現(xiàn)感染高峰，不同年份的嚴(yán)重性有一定差異，但沒(méi)人能說(shuō)流感病毒或RSV在越變?cè)饺?。如果參考一個(gè)短期內(nèi)造成大量感染與死亡的呼吸道病毒，最好的例子或許是1918年西班牙大流感背后的H1N1病毒株，可在流行期間這一病毒株沒(méi)有顯示毒力下降，而科學(xué)家重建了當(dāng)年的病毒株后也證實(shí)了其更強(qiáng)的致病性[3]。
從這些例子可以看到對(duì)于一個(gè)病毒的進(jìn)化而言，和其它物種一樣，在自然選擇下的適應(yīng)性才是關(guān)鍵，不是單純的致病性強(qiáng)弱。另外，也要注意一般說(shuō)到物種的進(jìn)化，時(shí)間尺度都比較久。即便是上文提到的粘液瘤病毒，對(duì)應(yīng)的宿主是生命周期短繁殖迅速的兔子，二者協(xié)同進(jìn)化，也是在幾十年的時(shí)間尺度上在澳大利亞篩選出了毒性弱的病毒與抗性強(qiáng)的兔子。
而我們?nèi)缃癞惓ｊP(guān)注的新冠病毒，進(jìn)入流行也不過(guò)三年，對(duì)應(yīng)的宿主——人，生命繁殖周期又長(zhǎng)，很難在數(shù)年之內(nèi)咱們兩個(gè)物種就協(xié)同進(jìn)化，從相殺變相愛(ài)了。
奧密克戎致病性減弱的機(jī)制 但在另一方面，新冠“演變”到奧密克戎病毒株，看上去確實(shí)變?nèi)趿恕淖罱欢螘r(shí)間的世界衛(wèi)生組織全球新冠統(tǒng)計(jì)來(lái)看，每周全球新冠死亡人數(shù)已經(jīng)穩(wěn)定到了一萬(wàn)以下，新增感染病例也穩(wěn)定在250萬(wàn)這個(gè)范圍。這些人數(shù)單純從疾病負(fù)擔(dān)來(lái)看仍不可忽視，可在過(guò)去三年的全球大流行下，已是大幅下降。
不過(guò)這倒很難說(shuō)是病毒是進(jìn)化“弱”了。如果我們看所有全球新冠病毒株的親緣關(guān)系[5]：
附圖. 各新冠病毒株的進(jìn)化關(guān)系
對(duì)照過(guò)去三年全球主流病毒株的更替，會(huì)發(fā)現(xiàn)幾個(gè)主流病毒株之間是平行的演化關(guān)系。例如在最早的原始病毒株之后，全球在不同地域出現(xiàn)了阿爾法、貝塔、伽馬三個(gè)主要的變異株，其中阿爾法流行范圍更廣。而到2021年夏天，德?tīng)査杆偃〈似渌蛔冎?，成為全球主流病毒株，直?021年末奧密克戎出現(xiàn)并在2022年初取代德?tīng)査闪酥饕《局曛两瘛?/section>
當(dāng)然，上述主要病毒株下面都有自己的支系（如奧密克戎下有BA.1，BA.2，BA.5等），但就這些主要病毒株而言，在進(jìn)化關(guān)系上都是平行的。德?tīng)査皇菑陌柗ㄟM(jìn)化出來(lái)的，奧密克戎也不是從德?tīng)査葑儊?lái)的。從這種平行的親緣關(guān)系來(lái)說(shuō)，我們很難稱如今奧密克戎致病性減弱是一種進(jìn)化方向。更為關(guān)鍵的是之前在全球占據(jù)主流的病毒株——阿爾法和德?tīng)査?，是“一代更比一代?qiáng)”。阿爾法的致病性強(qiáng)于之前的原始株，而德?tīng)査謴?qiáng)于阿爾法。這更讓新冠在進(jìn)化得越來(lái)越弱的說(shuō)法很難成立。
更準(zhǔn)確的說(shuō)法是，我們觀察到目前的主流病毒株——奧密克戎比以往的新冠主流病毒株在致病性上有減弱。科學(xué)家也解密了這一現(xiàn)象背后的一些生物學(xué)機(jī)制。我們知道新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞是依賴病毒上的S蛋白與人體的ACE2受體結(jié)合。不過(guò)具體的過(guò)程更為復(fù)雜，S蛋白在與ACE2結(jié)合之外，也會(huì)被人體內(nèi)的酶剪切，這種剪切也與新冠病毒感染細(xì)胞以及致病的能力密切相關(guān)。在S蛋白介導(dǎo)新冠感染人體細(xì)胞過(guò)程中還有一個(gè)很重要的現(xiàn)象是細(xì)胞融合，一個(gè)被新冠病毒感染的細(xì)胞，在這個(gè)細(xì)胞表面病毒顆粒的S蛋白還能與另一個(gè)未感染的細(xì)胞結(jié)合，促使兩個(gè)細(xì)胞融合在一起，如下圖所示[5]：
附圖. S蛋白導(dǎo)致人體細(xì)胞融合的過(guò)程
細(xì)胞融合可以讓病毒更快地在細(xì)胞間擴(kuò)散，與新冠致病性關(guān)系密切。在分子機(jī)制上，細(xì)胞融合的發(fā)生需要S蛋白被酶剪切，這主要仰賴人體的TMPRSS2來(lái)完成。以往的新冠主流病毒株阿爾法與德?tīng)査际怯辛烁鼜?qiáng)的促進(jìn)細(xì)胞融合能力，究其原因是它們?cè)赟蛋白切剪位點(diǎn)上的突變導(dǎo)致被TMPRSS2酶切的效率更高[5]。更強(qiáng)的細(xì)胞融合能力，也導(dǎo)致它們的致病能力更強(qiáng)，或者說(shuō)內(nèi)在毒性更強(qiáng)。
不過(guò)奧密克戎在S蛋白上發(fā)生大量突變后出現(xiàn)了與以往阿爾法、德?tīng)査《局晖耆煌默F(xiàn)象——變得沒(méi)那么容易被TMPRSS2酶切了。以往病毒株進(jìn)入人體細(xì)胞，一面靠與ACE2結(jié)合，另一面是TMPRSS2酶切促進(jìn)與人體細(xì)胞膜融合。到了奧密克戎，S蛋白沒(méi)法被TMPRSS2有效剪切，進(jìn)入細(xì)胞主要依靠與ACE2結(jié)合后被細(xì)胞胞吞，同時(shí)S蛋白剪切的消失也讓奧密克戎不再高效促進(jìn)細(xì)胞間的融合[5]。
這種感染細(xì)胞方式上的差異也帶來(lái)了侵犯組織上的差異。奧密克戎仍能非常高效地入侵上呼吸道，但在肺部TMPRSS2表達(dá)較高，沒(méi)法有效利用TMPRSS2的奧密克戎入侵能力就弱了不少。而入侵肺部攻擊下呼吸道的后果往往比上呼吸道感染嚴(yán)重。促進(jìn)細(xì)胞間融合能力的消失也限制了奧密克戎在組織內(nèi)擴(kuò)散的能力與致病性。這些也是為什么科學(xué)家們觀察到奧密克戎在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上的致病性更弱的原因[5-6]。
奧密克戎不同以往病毒株的入侵細(xì)胞方式、組織嗜性在今年年初時(shí)就被全球多個(gè)研究組反復(fù)驗(yàn)證。而在奧密克戎與德?tīng)査泊娴臅r(shí)期，即2021年12月到2022年初，真實(shí)世界的跟蹤研究也證明了奧密克戎在人體里的致病性弱于德?tīng)査?。比如英?guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)奧密克戎感染者的住院風(fēng)險(xiǎn)大約是同期德?tīng)査?1%，死亡風(fēng)險(xiǎn)是其31%[7]。
限制當(dāng)下奧密克戎影響的因素是什么？
奧密克戎內(nèi)在的致病性減弱了，但這可以解釋為什么現(xiàn)在新冠全球死亡病例逐漸減少嗎？我們來(lái)看自疫情暴發(fā)以來(lái)的全球新增新冠死亡病例變化：
附圖 全球新增新冠死亡趨勢(shì)
奧密克戎出現(xiàn)后仍然造成了大量死亡，其高峰甚至與致病性更強(qiáng)的德?tīng)査幌嗌舷?。還可以參考美國(guó)的新冠死亡[8]：
附圖. 美國(guó)每周新冠死亡人數(shù)變化
奧密克戎造成的死亡人數(shù)一點(diǎn)都不比毒力更強(qiáng)的德?tīng)査?。在美?guó)，2020年新冠造成死亡38萬(wàn)多人，2021年是46萬(wàn)多，均為僅次于心血管疾病與癌癥的第三大死因，而2022年至今，新冠致死22.5萬(wàn)，仍然僅次于心血管疾病與癌癥[9]。即便不算2021年底有一部分死亡也是奧密克戎造成，僅在今年奧密克戎造成的健康危害也一點(diǎn)都不“弱”。
這是因?yàn)閵W密克戎的傳播能力實(shí)在太強(qiáng)了，遠(yuǎn)超以往病毒株。還是以美國(guó)為例，奧密克戎在2022年初造成的感染病例遠(yuǎn)超以往任何一個(gè)病毒株：
即便住院、死亡風(fēng)險(xiǎn)連德?tīng)査囊话攵疾坏剑山?jīng)不住感染人數(shù)能超過(guò)德?tīng)査脦妆?，最后總體的住院、死亡人數(shù)反而更高了。
可是我們也能看到在2022年初奧密克戎高峰過(guò)后，像美國(guó)乃至全球的新冠疫情都“緩和”了很多，特別是死亡的新增，沒(méi)有以往那么多波動(dòng)，處在相對(duì)較低的位置。這也是包括世界衛(wèi)生組織在內(nèi)均提到的，如今新冠的重癥、死亡與感染逐漸脫鉤，感染病例的增加沒(méi)有再帶來(lái)住院、死亡的激增。
那么這一過(guò)程是說(shuō)在今年奧密克戎自己越變?cè)饺趿藛幔?/section>
過(guò)去這一年奧密克戎確實(shí)變了不少，年初時(shí)占主流的是BA.1，后來(lái)BA.2占據(jù)主流，到夏天變成BA.5，最近BQ.1與XBB這些開(kāi)始在一些地區(qū)成為主導(dǎo)。是這些奧密克戎亞株一個(gè)不如一個(gè)了嗎？
如果看新加坡在不同奧密克戎亞株下的病例變化，似乎是會(huì)有這種感覺(jué)[10]：
附圖. 新加坡不同奧密克戎亞株的感染病例數(shù)變化
XBB，BA.5與BA.1，一個(gè)比一個(gè)引起的感染高峰更小。可是在致病性上，目前沒(méi)發(fā)現(xiàn)奧密克戎各亞株間有區(qū)別，反而在南非，研究顯示BA.5與BA.1致病性一致[11]。從傳播能力上看，新加坡等地都是后一個(gè)亞株取代前一個(gè)，是后面的亞株展現(xiàn)出了競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
那是什么導(dǎo)致奧密克戎看上去一代不如一代呢？
其實(shí)這是目前決定一個(gè)地區(qū)疫情走向、嚴(yán)重程度最關(guān)鍵的因素：人群的免疫基礎(chǔ)。
要知道一個(gè)病原體表現(xiàn)出來(lái)的致病性從來(lái)都不是病原體單方面決定的，而是病原體本身與宿主的相互作用共同決定的。對(duì)于新冠而言，病毒株的內(nèi)在致病性固然有影響，但如今表現(xiàn)出來(lái)的疾病嚴(yán)重性，更大的決定因素其實(shí)在人身上——我們對(duì)新冠病毒的免疫水平。
2022年至今，全球很多人都接種過(guò)新冠疫苗，美國(guó)、新加坡等地經(jīng)過(guò)幾次奧密克戎自然感染，進(jìn)一步增加了當(dāng)?shù)厝巳旱拿庖呋A(chǔ)。在人群免疫基礎(chǔ)較高的情況下，后續(xù)奧密克戎亞株的影響力自然受限了。也就是說(shuō)，是人群免疫基礎(chǔ)讓病毒看上去“弱”了。
當(dāng)然，奧密克戎也在想辦法克服這種免疫屏障。如果我們看如今占據(jù)優(yōu)勢(shì)的奧密克戎亞株，往往都是有著更強(qiáng)的免疫逃逸，特別是逃避中和抗體為主的體液免疫[12]。其實(shí)只有對(duì)疫苗接種以及過(guò)往感染的免疫逃逸更強(qiáng)，才能讓一個(gè)亞株在人群免疫水平較高的環(huán)境下突破阻礙，還能感染人。
但是，目前這種免疫逃逸都不是絕對(duì)的，例如即便用基于原始株研發(fā)的疫苗做增強(qiáng)針，也能增加對(duì)奧密克戎各亞株的中和抗體，而過(guò)往奧密克戎的突破性感染，也增加了對(duì)免疫逃逸更強(qiáng)的BQ.1、XBB等新亞株的中和抗體。這帶來(lái)的結(jié)果就是奧密克戎的新亞株們?nèi)匀豢梢愿腥静簧偃恕ù蜻^(guò)疫苗甚至不久前被其它奧密克戎感染過(guò)的人，但最終重癥與死亡的人少了。
我們看到的奧密克戎致病性減弱，很大程度上其實(shí)不是奧密克戎內(nèi)在致病性與德?tīng)査膮^(qū)別，而是過(guò)去這一年全球人群免疫基礎(chǔ)變化帶來(lái)的疫情走勢(shì)變化。
對(duì)于沒(méi)有免疫基礎(chǔ)的人來(lái)說(shuō)，奧密克戎仍然非常致命。比如香港在年初BA.2疫情暴發(fā)時(shí)，老年人的疫苗接種率很低，導(dǎo)致了很多死亡。參考香港當(dāng)?shù)胤帜挲g段與疫苗接種狀況的病死率[13]：
附圖.香港分年齡段疫苗接種狀況新冠感染病死率
80歲以上老人未接種疫苗，病死率高達(dá)14.67%，70-79歲則為4.52%，60-69歲為1.71%。就算是40-49歲中年人，未接種疫苗病死率也有0.15%?？紤]到奧密克戎極強(qiáng)的傳播力，如果一個(gè)地區(qū)沒(méi)有免疫基礎(chǔ)或免疫基礎(chǔ)較差，造成的重癥、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯然是不能忽視的。
當(dāng)然，我們也可以看到，同樣在香港，即便是身體脆弱的80歲以上老人，接種四針疫苗后，病死率就非常低了。而接種過(guò)疫苗的年輕人，因新冠感染導(dǎo)致重癥乃至死亡的數(shù)量更是非常少。加上如今還有對(duì)奧密克戎仍然高效的抗病毒藥物，我們不需要新冠變?nèi)?，通過(guò)主動(dòng)的疫苗治療藥物干預(yù)，也能把新冠的健康威脅控制住。
不過(guò)，在全球新冠免疫基礎(chǔ)較高的今天，我們也要承認(rèn)這種免疫基礎(chǔ)是不平均的。首先不是每個(gè)地方都有很高的免疫基礎(chǔ)，有些地方未必像其它地方那樣有高效疫苗接種和多次自然感染帶來(lái)的免疫屏障。奧密克戎在這些地方暴發(fā)后的威脅依然不容小覷。其次，即便人群免疫基礎(chǔ)高了，不代表所有人免疫基礎(chǔ)都高了。每個(gè)社會(huì)都會(huì)有一些較為脆弱的人，比如免疫抑制人群?？赡苁且虬┌Y、自身免疫疾病接受治療導(dǎo)致免疫抑制，也可能是HIV感染等疾病導(dǎo)致免疫抑制，他（她）們未必能像普通人那樣通過(guò)疫苗接種、自然感染獲得較高的免疫防護(hù)。如何為這些人提供保護(hù)，新冠不在他（她）們身上逞強(qiáng)也是需要公衛(wèi)部門、醫(yī)學(xué)界考慮的。
而我國(guó)老年人疫苗接種尚不理想，不少高危人群之前因?qū)σ呙缃臃N禁忌的誤解也未完成接種。此刻在疫情防控政策調(diào)整之際，我們更應(yīng)關(guān)注完善我國(guó)的人群免疫基礎(chǔ)，而不是幻想奧密克戎本身是否變得足夠弱。
《知識(shí)分子》專欄作者
阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士，現(xiàn)就職于藥企從事新藥研發(fā)工作，業(yè)余寫寫科普，微信公眾號(hào)：一個(gè)生物狗的科普小園。
周葉斌
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附圖 全球新增新冠死亡趨勢(shì)
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《知識(shí)分子》專欄作者
阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士，現(xiàn)就職于藥企從事新藥研發(fā)工作，業(yè)余寫寫科普，微信公眾號(hào)：一個(gè)生物狗的科普小園。
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