天天弄天天模,特黄特色大片免费播放,特黄做受又硬又粗又大视频

治愈乙肝的曙光初現(xiàn)還是道阻且長？

2022/12/05

導(dǎo)讀

11.30

知識(shí)分子

The Intellectual

治愈乙肝的曙光初現(xiàn)還是道阻且長？| 圖源：istockphoto.com,TarikVision

導(dǎo) 讀

在治愈乙肝的這條路上，國際上現(xiàn)在可能有幾十種甚至上百種研究，很多都只在實(shí)驗(yàn)室里有效，一旦進(jìn)入到臨床試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)沒有效果，或是副作用太大而被迫中止試驗(yàn)。最近，乙肝治療領(lǐng)域的一項(xiàng)新進(jìn)展，給這個(gè)領(lǐng)域投來一縷光，但離人們最終宣布勝利，還有很長的路要走。

訪談、撰文 | 宋安娜

責(zé)編 | 錢煒

● 　● 　●

11月24日，一篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的文章《Bepirovirsen治療慢性乙型肝炎的療效和安全性》（Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection）報(bào)道了乙肝領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展。

圖1 論文截圖 | 圖源NEJM

Bepirovirsen是一種靶向乙肝病毒RNA的反義寡核苷酸藥物，最初由 Ionis Pharmaceuticals 發(fā)現(xiàn)，并于2019年通過協(xié)議轉(zhuǎn)為由葛蘭素史克（GSK）與Ionis共同開發(fā)。這一論文指出，在接受該藥物治療的受試者中，大約10%的患者在停止治療后24周時(shí)，體內(nèi)檢測(cè)不到乙肝病毒表面抗原這一生物標(biāo)志物和乙肝病毒DNA。GSK表示，這些結(jié)果提供了Bepirovirsen作為單藥療法或與抗乙肝病毒的一線治療方案聯(lián)用，從而達(dá)成功能性治愈的早期信號(hào)。

圖2 在主要的三組受試者中，接受300毫克bepirovirsen治療、持續(xù)24周的患者這一組響應(yīng)最好。其中，同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)治療和僅單藥治療的受試者，其乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA低于檢測(cè)水平的比例分別是9%和10%。

從2014年開始，在乙肝基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展的基礎(chǔ)上，乙肝領(lǐng)域的科學(xué)家開始不滿足于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)療法——抗病毒藥物，盡管這些藥物可以抑制病毒復(fù)制，但需要長期服用。他們希望攻克下一個(gè)目標(biāo)：治愈慢性乙型肝炎。

在NEJM同期發(fā)表的評(píng)述文章中，美國國立衛(wèi)生研究院消化系統(tǒng)疾病和肝臟疾病研究部門的主任 Jay H. Hoofnagle 寫道，隨著對(duì)這種最古老疾病的這些最現(xiàn)代的療法（取得進(jìn)展），控制乙肝的新時(shí)代可能即將到來。

醫(yī)學(xué)病毒學(xué)和肝炎肝病專家、復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院研究員袁正宏告訴《知識(shí)分子》，在治愈乙肝的這條路上，國際上現(xiàn)在可能有幾十種甚至上百種的方法都在嘗試，然而，它們中的絕大多數(shù)一進(jìn)入臨床試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)，要么沒有效果，要么安全性不好?！斑@次Bepirovirsen藥物報(bào)道的中期結(jié)果，雖然仍不夠理想，但是就像黑暗當(dāng)中的一束光，給了科學(xué)家和制藥界一個(gè)希望，讓大家不要放棄新藥研發(fā)的努力?！?他說。

一種古老而頑固的疾病

肝炎，是指肝臟的炎癥性疾病。能引起肝炎的因素很多，包括感染性、代謝性（例如藥物、毒素、酒精等）、缺血性、自身免疫性、遺傳性等因素，其中最常見的是病毒。

病毒性肝炎是全球最常見的肝炎類型，目前已知由五種主要感染肝臟的病毒造成：分別為甲肝、乙肝、丙肝、丁肝和戊肝。其中，給人類帶來傷害最大的是乙肝和丙肝，已成為全球主要衛(wèi)生問題。

圖3 電子顯微鏡下的乙型肝炎病毒 | 圖源：wikipedia

與急性感染相比，慢性肝炎的危害更大。慢性肝炎是指超過6個(gè)月不能自愈的、持續(xù)性、進(jìn)展性肝炎狀態(tài)，本質(zhì)是病毒持續(xù)存在和復(fù)制。慢性肝炎可造成肝細(xì)胞損傷和進(jìn)行性纖維化，最終肝臟組織被疤痕組織取代，肝臟永久受損、無法工作，成為晚期肝炎、肝硬化甚至發(fā)展為肝癌。

1964年，巴魯克·布倫博格（Baruch Blumberg，1976年諾獎(jiǎng)得主）在澳大利亞原住民的血液中發(fā)現(xiàn)了 “澳大利亞抗原”，后來研究證實(shí)為乙肝表面抗原HBsAg，人類由此正式發(fā)現(xiàn)乙肝病毒HBV。HBsAg是幫助乙肝病毒逃避免疫監(jiān)視、維持慢性感染的一個(gè)關(guān)鍵病毒蛋白。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)，2019年，據(jù)估計(jì)，全球有2.96億人患有慢性乙肝感染，每年有150萬新發(fā)感染者。

成人感染HBV后發(fā)展成為慢性肝炎的概率不到5%，但在嬰兒與幼兒階段的感染導(dǎo)致慢性肝炎的病例約為95%。1992年，全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國乙肝病毒感染率近60％，慢性乙肝病毒攜帶率為9.75%，乙肝報(bào)告發(fā)病率多年來居法定報(bào)告?zhèn)魅静∏傲小榧铀僖腋慰刂?，?jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)，2002年起，中國將乙肝疫苗納入兒童計(jì)劃免疫。

肝病專家、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院教授賈繼東在今年10月的一場(chǎng)會(huì)議上指出，中國乙肝疫苗的接種率到2013年已經(jīng)達(dá)到90%以上。隨著疫苗接種率增加，中國新增乙肝患者逐年下降，15歲以下兒童的乙肝表面抗原血清陽性率從1992年的10.5%下降到2014年的0.8%，并在5歲以下兒童中達(dá)到0.3%，提前實(shí)現(xiàn)了世衛(wèi)組織（WHO）在西太平洋地區(qū)的乙肝控制目標(biāo)。

然而，從絕對(duì)數(shù)字來看，中國依然是名副其實(shí)的 “肝炎大國”。根據(jù)中國疾控中心今年8月份發(fā)布的文章，中國乙肝病毒攜帶者人數(shù)仍高達(dá)8600萬，是全球HBV感染人數(shù)最多的國家，其中約2800萬乙肝患者需要治療。全球約50%的肝癌與慢性乙肝相關(guān)，在中國這個(gè)比例大概為80%。2020年，全球有83萬人死于肝癌，中國死亡人數(shù)約為39萬，占全世界的47%，如不采取有效干預(yù)措施，乙肝感染造成的疾病負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步加重。

2016年，WHO提出了一個(gè) “2030目標(biāo)”：即到2030年，在全球范圍將新發(fā)乙肝病例數(shù)降低90%，將由乙肝導(dǎo)致的死亡人數(shù)降低65%。這已成為全球肝病防治領(lǐng)域的 “一號(hào)課題”。

目前，在恩替卡韋、拉米夫定等核苷（酸）類似物（NA）抗病毒藥物被發(fā)明出來后，它們被世界公認(rèn)為是治療病毒性肝炎最有效的藥物，25年來，這些藥物一直是乙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法。核苷（酸）類似物的治療機(jī)制，是競(jìng)爭性抑制病毒聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，其副作用可以忽略不計(jì)，而且抑制病毒復(fù)制效果好。但是，這類藥物對(duì)乙肝表面抗原水平的影響很小，即使終身治療，乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)陰率也不高，且停藥后非常容易復(fù)發(fā)，需要長期治療。

而另一大類干擾素類抗病毒藥物，有更悠久的歷史，其治療機(jī)制除了直接抗病毒作用，還可以激活先天性和獲得性免疫，就像是為人體免疫系統(tǒng)空降的一群生力軍。接受該類藥物治療后，雖然可能有20%左右的患者可實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，但副作用較為嚴(yán)重，常見的有感冒樣癥狀，血細(xì)胞抑制、甲狀腺功能異常等。所以，注射干擾素期間，除了常規(guī)復(fù)查肝功能、乙肝DNA、肝臟彩超，還要加做血常規(guī)、甲狀腺功能，這導(dǎo)致很多患者無法耐受或不愿使用。

袁正宏說，眼下，盡管乙肝抗病毒藥物已經(jīng)有了很高的可及性，且治療效果也很好，然而，乙肝病毒長期攜帶者依然在生活中遇到很多不便。比如，他們的家人與他們一起生活時(shí)依然會(huì)很小心，他們?cè)谕饩筒?、找工作時(shí)，依然會(huì)受到歧視。而且，這個(gè)龐大的群體，因?yàn)橐蕾囉诿庖邫C(jī)制控制病毒，在飲食、作息等方面也很謹(jǐn)慎，普通的感冒、腹瀉等疾病，都可能使他們病情突然加重。

“所以，全世界乙肝領(lǐng)域的科學(xué)家與制藥企業(yè)，都希望能夠找到一種藥物，能比核苷類藥物更好，可以實(shí)現(xiàn)停藥；也比干擾素的副反應(yīng)更小，能夠?qū)崿F(xiàn)表面抗原清除的比例高于20%?！?他說。

治愈之路道阻且長

最近五六年以來，隨著單細(xì)胞測(cè)序、基因組學(xué)等新的生命科學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，學(xué)界發(fā)現(xiàn)，與丙肝病毒，甚至與其它所有病毒相比，乙肝病毒要 “狡猾” 得多。首先，乙肝病毒DNA能整合到細(xì)胞的基因組中，并成為生成乙肝表面抗原的源泉之一。過去認(rèn)為，乙肝病毒會(huì)整合到細(xì)胞當(dāng)中是一種偶然事件，然而，現(xiàn)在已經(jīng)證明，這是一種普遍現(xiàn)象。其次，乙肝病毒會(huì)在患者肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核中產(chǎn)生一種獨(dú)特、游離的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），這是病毒進(jìn)行復(fù)制時(shí)的模板，形成自己的基因庫。

“這兩點(diǎn)決定了它很難被徹底清除。” 長期致力于乙肝慢性化機(jī)理及抗病毒策略研究的袁正宏解釋說，cccDNA存在于人體細(xì)胞核的基因庫中，目前的乙肝治療藥物可以限制乙肝病毒的復(fù)制，但無法清除這些乙肝基因組成分。要清除它們，意味著需要?dú)⑺廊说娜扛渭?xì)胞，這顯然是不可能的。因此，在治愈乙肝的目標(biāo)上，現(xiàn)在的方法是 “退而求其次”，具體來說，就是不追求清除全部的乙肝病毒DNA，但能夠?qū)崿F(xiàn)乙肝的功能性治愈。

功能性治愈的目標(biāo)，是在停藥之后，患者的免疫系統(tǒng)能夠成功控制病毒的復(fù)制和病毒蛋白的產(chǎn)生。具體來說，在有限療程治療后，血清乙肝表面抗原和HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，乙肝E抗原陰轉(zhuǎn)，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，進(jìn)而大大降低了進(jìn)展為肝硬化和肝癌等終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)。用更加容易理解的說法，袁正宏解釋說，主要是把游離的乙肝病毒清除，同時(shí)讓病毒基因庫和整合在細(xì)胞染色體的病毒基因 “靜默”，讓它們不活動(dòng)。

已經(jīng)有公司打算直接針對(duì)乙肝復(fù)制最核心的部件：嘗試尋找直接靶向負(fù)責(zé)cccDNA穩(wěn)定性或生物合成的宿主因子的小分子藥物，但收效甚微?！拔艺J(rèn)為這是可能的，” 美國舊金山 Vir Biotechnology 的首席醫(yī)療官 Phil Pang 在接受《自然》采訪時(shí)表示。但到目前為止，還沒有這樣的化合物能夠走出實(shí)驗(yàn)室。相反，包括Vir在內(nèi)的許多公司都專注于RNA干擾類藥物。

根據(jù)已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)，針對(duì)乙肝病毒RNA、以抑制HBV蛋白合成為目的的RNA干擾類新藥在降低乙肝表面抗原水平方面表現(xiàn)出良好潛力。RNA干擾類藥物主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）。而GSK公司的Bepirovirsen，正是ASO的代表藥物之一。

Bepirovirsen是一種反義寡核苷酸療法，它就像鎖和鑰匙那樣，能精準(zhǔn)匹配乙肝病毒的RNA，并喚起肝細(xì)胞里的酶，通過RNA干擾抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，Bepirovirsen的結(jié)合位點(diǎn)存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因組RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表達(dá)都會(huì)受到抑制。

發(fā)表在NEJM上的這項(xiàng)研究命名為 “B-Clear”，評(píng)估了Bepirovirsen給藥12周及24周的有效性和安全性。這是一項(xiàng)隨機(jī)、研究者不設(shè)盲的2b期臨床試驗(yàn)，在全球123家研究中心開展，其中中國大陸有8家研究中心。該研究納入了HBsAg大于100 IU/mL的慢性乙肝感染者457名，受試者按3：3：3：1的比例被隨機(jī)分配，接受不同劑量及療程的Bepirovirsen或安慰劑，治療期結(jié)束后繼續(xù)隨訪24周。

457名感染者中，大約一半在接受Bepirovirsen與核苷/核苷酸類似物（NA）聯(lián)用，另一半則只是接受Bepirovirsen單藥治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，停藥24周后，接受300毫克Bepirovirsen治療24周的患者中，9~10%的患者仍然維持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平檢測(cè)不到的狀態(tài)。

安全性方面，與安慰劑相比，Bepirovirsen治療1至12周（組1~3）不良事件發(fā)生率更高，如注射部位反應(yīng)（紅斑、疼痛、瘙癢）、發(fā)熱、乏力等，但整體安全性較好。如一切順利，Bepirovirsen的3期臨床試驗(yàn)將在明年上半年開始。與此同時(shí)，該公司還在同時(shí)探索Bepirovirsen與長效干擾素聯(lián)合治療、與乙肝免疫療法聯(lián)合治療的2期研究。

“所以這一次NEJM報(bào)道的這款藥物，至少證明它走出了實(shí)驗(yàn)室、進(jìn)入臨床還有點(diǎn)效果，所以實(shí)際上給領(lǐng)域帶來了一絲曙光。讓大家看到了核苷類藥物、干擾素之外，還有一個(gè)可能性可以往前推一步。” 袁正宏表示。

然而，治愈乙肝之路依然很漫長。就拿這項(xiàng)已經(jīng)走得算比較遠(yuǎn)的療法來說，它的效果其實(shí)還有待于觀察。多位學(xué)者指出，停藥標(biāo)準(zhǔn)、鞏固治療期時(shí)長等關(guān)鍵問題也需要更長期、更大樣本的臨床研究結(jié)果。

實(shí)際上，在今年6月22日~26日于英國倫敦舉行的國際肝病大會(huì)上，當(dāng)時(shí)該公司公布的結(jié)果是，在使用300毫克Bepirovirsen治療以及聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療達(dá)24周的患者中，有28%的患者其乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可檢測(cè)的最低水平；而對(duì)于只接受單藥治療的受試者，接受同樣條件治療，檢測(cè)不出前述兩項(xiàng)指標(biāo)的患者比例為29%。

也就是說，幾個(gè)月之后，該新療法的有效性出現(xiàn)了下降。實(shí)際上，單純以當(dāng)前9%~10%的受試者出現(xiàn)了早期臨床治愈信號(hào)的結(jié)果來看，其效果甚至還沒有干擾素好。而且，袁正宏指出，受試者中，乙肝表面抗原水平低的感染者效果比較好，但是乙肝E抗原陽性的則響應(yīng)較差，“背后還有大量的問題需要解答。”

《自然》雜志也指出，盡管接受Bepirovirsen治療的人在開始治療的一個(gè)月內(nèi)，血液中一種關(guān)鍵的乙肝蛋白水平下降了1000多倍，然而這種蛋白水平通常會(huì)在接下來的六個(gè)月內(nèi)反彈，這表明該藥物并未實(shí)現(xiàn)功能性治愈。但大多數(shù)科學(xué)家都同意，這種療法為治愈乙肝的最后階段提供了關(guān)鍵支撐。加拿大多倫多肝病中心的肝病學(xué)家 Harry Janssen 認(rèn)為，目前的研究是想要通過這種類型的 “基因沉默療法” 來快速并有力地?fù)糁胁《荆缓蠼Y(jié)合使用“免疫-改良劑”來完成治愈。

“首先還是要對(duì)HBV難點(diǎn)的、關(guān)鍵性科學(xué)問題搞清楚，才有可能真正取得突破。” 袁正宏強(qiáng)調(diào)，比如，為什么表面抗原持續(xù)會(huì)引起免疫功能低下？為什么cccDNA能在形成基因庫，使得乙肝病毒不能被清除？

誰能跑到終點(diǎn)？

全球治愈乙肝的努力始于2014年左右。當(dāng)時(shí)，法國里昂大學(xué)Fabien Zoulim和該領(lǐng)域的其他頂尖科學(xué)家開始召集一些科學(xué)研討會(huì)，準(zhǔn)備起草以治愈乙肝作為重點(diǎn)的行動(dòng)計(jì)劃。

而在兩年之前的2012年11月，一項(xiàng)來自中國團(tuán)隊(duì)的研究也在該領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)——北京生命科學(xué)研究所（NIBS）研究員李文輝率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的關(guān)鍵受體，從而可以創(chuàng)建用于研究病毒復(fù)制和發(fā)現(xiàn)新藥的新細(xì)胞系和小鼠模型。在 “澳大利亞抗原” 被鑒定出來50年之后，乙肝病毒的體外研究依然是個(gè)很困難的技術(shù)，在此之前，科學(xué)家們甚至連乙肝病毒是如何感染宿主細(xì)胞的這一問題都難以回答。

在治愈乙肝的目標(biāo)被提出的時(shí)候，恰逢國際制藥企業(yè)正在將治愈丙肝的藥物推向市場(chǎng)。市場(chǎng)廣闊的乙肝領(lǐng)域也需要新的目標(biāo)。2016年，在 Fabien Zoulim 等人的推動(dòng)下，國際消除乙型肝炎病毒聯(lián)盟（ICE-HBV）誕生了。

《自然》雜志在今年3月發(fā)表的展望文章中指出，目前，全球有近50種藥物正在開展臨床試驗(yàn)，而且預(yù)計(jì)很快還會(huì)有更多。正在實(shí)驗(yàn)室或者臨床中被研究的治愈性藥物，采取的策略幾乎針對(duì)HBV生命周期的每個(gè)階段。袁正宏對(duì)此這么比喻：“就好像要捆住一個(gè)人不讓他活動(dòng)，大家都在使用自己的招數(shù)，有的人是選擇捆住手、有的在努力綁住腳、有的則打算捆著腦袋。”

從大類來看，乙肝治愈類新藥可分為直接抗病毒藥和免疫調(diào)節(jié)劑兩個(gè)思路。前者包括進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑和siRNA、HBsAg釋放抑制劑等等；在免疫治療方面，有免疫刺激劑，包括先天免疫增強(qiáng)劑（例如TLR激動(dòng)劑）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1阻斷劑），或通過治療性疫苗刺激免疫應(yīng)答等。

在高效的CRISPR技術(shù)問世以后，還有研究者嘗試通過基因編輯技術(shù)清除cccDNA，這火速成為一個(gè)熱門研究方向。今年9月，Beam Therapeutics宣布了他們開發(fā)的多重堿基編輯平臺(tái)最新的臨床前積極數(shù)據(jù)。堿基編輯是一種在不引發(fā)DNA雙鏈斷裂的情形下，以直接、不可逆的方式改變特定DNA堿基的科技。

結(jié)果顯示，此平臺(tái)可顯著減少乙肝病毒表面抗原等病毒生物標(biāo)志物水平，并在小鼠模型中可避免乙肝病毒復(fù)制及病毒量的上升，很有潛力成為治愈乙肝的新型療法。Beam Therapeutics由劉如謙、張鋒等人聯(lián)合創(chuàng)立，于2020年2月在美國納斯達(dá)克上市，主要目標(biāo)是開發(fā)遺傳病和癌癥的基因編輯療法。

今年8月，李文輝在接受《知識(shí)分子》采訪時(shí)透露說，他的團(tuán)隊(duì)做了個(gè)抗體分子來阻斷乙肝病毒包膜蛋白和人體細(xì)胞NTCP的結(jié)合，補(bǔ)上目前治療所缺乏的關(guān)鍵短板，配合已有藥物，希望徹底打破病毒的長期感染狀態(tài)?！拔覀冋J(rèn)為朝這個(gè)方向走，乙肝有可能可以能夠?qū)崿F(xiàn)所謂的臨床治愈?！?/span>

在國內(nèi)，瑞博生物、騰盛博藥等生物科技公司也參與到治愈乙肝的藥物研發(fā)賽道當(dāng)中。目前，代號(hào)為BRII-179的藥物是騰盛博藥的在研核心產(chǎn)品，適應(yīng)證為乙型肝炎，BRII-179為一款能激活HBV特異性B細(xì)胞及T細(xì)胞的治療性免疫蛋白疫苗，目前處于臨床2期階段，該公司希望該藥物與另一款在研的siRNA小分子療法聯(lián)合使用，能夠?qū)崿F(xiàn)乙肝功能性治愈。

2021年9月，國際消除乙型肝炎病毒聯(lián)盟召開了一場(chǎng)研討會(huì)，探討哪些藥物組合具有治愈乙肝的最有效機(jī)制。會(huì)上，科學(xué)家與藥企高管們探討了許多路徑，一些理論甚至是互相矛盾的。法國免疫學(xué)家格雷戈里·范寧（Gregory Fanning）的意見是：“全看臨床數(shù)據(jù)。我們可以一直假設(shè)下去，但最后，還得看醫(yī)院里發(fā)生了什么?！?/span>

袁正宏也表示，一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)是，現(xiàn)在全世界有幾十種甚至上百種的方法都在試，很多方法都是在實(shí)驗(yàn)室里面有效，但是一到臨床上就發(fā)現(xiàn)沒有效果，或者是副作用太大，因此臨床試驗(yàn)做到一半就停下了。

當(dāng)《知識(shí)分子》將NEJM 刊登的這項(xiàng)最新進(jìn)展發(fā)給一位乙肝研究領(lǐng)域的領(lǐng)銜學(xué)者時(shí)，他只回復(fù)了一句，“這個(gè)藥還早，沒法多說?！?nbsp;