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經(jīng)歷過奧密克戎大流行的國(guó)家現(xiàn)在怎樣了？

2022/11/22
導(dǎo)讀
11.22
知識(shí)分子
The Intellectual

經(jīng)歷過奧密克戎大流行的國(guó)家現(xiàn)在怎樣了？

 導(dǎo)  讀

從全球新冠致死率的變化，及新加坡等地的跟蹤數(shù)據(jù)來看，在建立了較完善的人群免疫水平后，奧密克戎本身的疾病負(fù)擔(dān)是可以控制在流感等常見呼吸道傳染病的水平。

撰文 | 周葉斌
責(zé)編 | 錢煒


●                  　●                   　●

眼下，新冠疫情暴發(fā)已近三年，期間對(duì)疫情走勢(shì)影響最大的因素之一是病毒株的更替。不過，奧密克戎從2021年11月出現(xiàn)至今已經(jīng)一年，雖然流行的具體分支換了幾茬，但在其徹底取代了其它變異株后，我們過去一年應(yīng)對(duì)乃至今后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)要應(yīng)對(duì)的新冠病毒，很有可能都只是奧密克戎（編者注：但是也不排除其它類型成為主要流行毒株的可能性）。


奧密克戎又是最令我們 “迷茫” 的病毒株，以前任何一個(gè)突變株出來，我們聽到的都是更危險(xiǎn)，可對(duì)于奧密克戎，有人會(huì)說已經(jīng)和流感差不多或者比流感危害都小，另一些人卻會(huì)說奧密克戎傳播能力太強(qiáng)仍然很危險(xiǎn)。而奧密克戎的各種亞株，從BA.1到BA.5再到BQ.1、XBB，更是讓人眼花繚亂。那么從過去一年奧密克戎流行的經(jīng)驗(yàn)來看，這個(gè)我們真正在面對(duì)的新冠病毒，到底是怎么樣的？致病性是弱于流感了嗎？后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)又是如何？



名字古怪的病毒株意味著什么？
經(jīng)過一年在全球的傳播，奧密克戎病大家族也在不斷產(chǎn)生突變，形成了眾多互相間略有差異的亞株。這種奧密克戎內(nèi)亞株的多樣性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過以往主流突變株內(nèi)部的變化，比如，如果將新冠病毒基因組測(cè)序監(jiān)測(cè)到的病毒株們構(gòu)成進(jìn)化譜系圖 [1]：


圖1 奧密克戎支系內(nèi)有更多的子系變異


可以看到如今奧密克戎下的分支異常多。2021年底2022年初席卷全球的是BA.1分支，之后是BA.2，到今年夏秋，BA.4與BA.5兩個(gè)支系又取代了BA.2，成了全球流行程度最高的支系。


支系繁雜讓我們?cè)谛侣勆辖?jīng)?？吹讲煌膴W密克戎亞株名字，會(huì)懷疑這些每個(gè)不同的亞株是否帶來了新的挑戰(zhàn)，可實(shí)際上這些亞株間的差異是比較有限的。例如BA.4與BA.5是從BA.2演化而來，而BA.4和BA.5由于在刺突蛋白上序列一致，一般都合并討論。此外，當(dāng)我們說BA.4或BA.5，其實(shí)不是兩個(gè)特定的病毒株，而是包括了BA.4和BA.5下面多個(gè)子支。


由于子系甚至孫系的病毒株太多，再加上一些不同亞株重組出來的病毒株，一些新的株系也不再采用BA開頭的命名法，用了其它字母 ，比如BQ.1，BF.7和XBB。對(duì)此，國(guó)外有科學(xué)家將目前全球出現(xiàn)的多個(gè)奧密克戎株系形象地比喻為 scrabble variants（拼字涂鴉變異株）。這些變異株在病毒基因組突變上反倒有很多共通點(diǎn)。對(duì)各種新亞株的分析就發(fā)現(xiàn)了趨同進(jìn)化的趨勢(shì) [2]：


圖2 對(duì)BA.5有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的各新奧密克戎支系出現(xiàn)趨同進(jìn)化


從上圖中可見無論是BA.2或BA.4/5的直系后代，還是重組病毒株，對(duì)當(dāng)下主流BA.5展現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的病毒株在刺突蛋白上都“共享”了多個(gè)氨基酸突變。例如XBB是新加坡的主流病毒株，而BQ.1與子系BQ.1.1則明顯即將成為美國(guó)的主流病毒株 [3]：


圖3 BQ.1和BQ.1.1在美國(guó)逐漸取代BA.5


BQ.1和BQ1.1演化自BA.5，而XBB是BA.2.10.1與BA.2.75的重組后裔，二者來自完全不同的演化支系，卻在刺突蛋白多個(gè)相同的氨基酸位點(diǎn)均有突變，一些具體突變上也一致。


這也意味著當(dāng)下奧密克戎在突變、進(jìn)化上的一個(gè)重要特征：在刺突蛋白上繼續(xù)突變從而突破過往感染或疫苗接種形成的免疫屏障，特別是體液免疫（抗體介導(dǎo)的免疫保護(hù)），最終以更容易引發(fā)二次感染或突破性感染的方式，在毒株們的競(jìng)爭(zhēng)中獲得優(yōu)勢(shì)。


各種新型奧密克戎突變株對(duì)體液免疫的逃逸可以通過血清中和抗體滴度的檢測(cè)來確認(rèn)。例如接種完三針滅活疫苗又發(fā)生過BA.2突破性感染的志愿者，具有較高的BA.2中和抗體滴度，但BQ.1，XBB等的中和抗體滴度較低 [2]。


多個(gè)奧密克戎新亞株能逃逸過往奧密克戎病毒株感染建立的體液免疫，這也是為什么我們能看到對(duì)這些新亞株經(jīng)常有評(píng)價(jià)說是免疫逃逸更強(qiáng)。



免疫基礎(chǔ)仍在限制新奧密克戎突變株的影響
當(dāng)我們聽到免疫逃逸時(shí)總會(huì)懷疑是否之前的疫苗白打了，是否意味著我們面對(duì)這些新的奧密克戎亞株，處在毫無保護(hù)的狀態(tài)之下。這其實(shí)是一種誤解。因?yàn)榧幢阈鲁霈F(xiàn)的奧密克戎亞株有更強(qiáng)的免疫逃逸，這種逃逸仍不是徹底的。無論是疫苗接種還是過往感染帶來的自然免疫，還會(huì)提供一定程度的防護(hù)。


參考全球一年來對(duì)各奧密克戎亞株的跟蹤分析，這些亞株在某個(gè)地區(qū)的影響很大程度上取決于該地區(qū)的人群免疫基礎(chǔ)，或者說免疫基礎(chǔ)在限制各種新亞株的影響，全球并沒有某個(gè)新出現(xiàn)的奧密克戎亞株導(dǎo)致疫情出現(xiàn)翻天覆的變化。


從科學(xué)角度看，我們說的 “更強(qiáng)的免疫逃逸”，更多是指對(duì)抗體介導(dǎo)的體液免疫的逃逸。目前奧密克戎各亞株還是沒有逃脫識(shí)別病原體更廣譜的細(xì)胞免疫。即便是體液免疫，免疫逃逸也不是絕對(duì)的，例如接種增強(qiáng)針可以提升針對(duì)這些新型變異株的中和抗體 [4]。

無論是接種基于原始株的mRNA疫苗還是含有BA.4/5二價(jià)疫苗作為第四針，都提升了接種者對(duì)包括BQ.1.1以及XBB等新型突變株的血清中和抗體滴度。這就意味著基于原始株研發(fā)的疫苗，誘導(dǎo)的體液免疫沒有被各種新出現(xiàn)的奧密克戎亞株完全逃逸，而且利用二價(jià)疫苗，還能獲得更好的增強(qiáng)效果。


以中和抗體為代表的體液免疫與防護(hù)新冠感染高度相關(guān)，在現(xiàn)實(shí)中，我們也看到一些國(guó)家在幾次不同奧密克戎亞株為主的感染高峰時(shí)，過往感染對(duì)后續(xù)病毒株感染高峰起了限制作用。例如在葡萄牙，BA.5雖然對(duì)BA.1或BA.2具有免疫逃逸，但引起的感染高峰明顯低于BA.1時(shí)期。而進(jìn)一步的分析也顯示感染過BA.1或BA.2，對(duì)BA.5的防感染有效性高達(dá)75.3% [5]：


圖4 過往感染對(duì)葡萄牙的BA.5疫情仍起了限制作用


葡萄牙的疫苗接種率更高，在2021年10月就有86%的人口完成了基礎(chǔ)免疫，如今增強(qiáng)針覆蓋率也達(dá)到了67%。也就是說，在完善的疫苗免疫基礎(chǔ)上，早期奧密克戎的突破性感染誘導(dǎo)的混合免疫，大幅限制了后續(xù)奧密克戎突變株的傳播。


同樣的現(xiàn)象也可以從新加坡的感染病例變化中得到佐證 [6]：


圖5 新加坡三次奧密克戎疫情峰值逐漸減弱


2022年，新加坡先后經(jīng)歷了BA.1，BA.5及XBB三次奧密克戎感染浪潮，盡管這些突變株的免疫逃逸越來越強(qiáng)，感染的峰值卻越來越低。可見出現(xiàn)一個(gè)新的奧密克戎突變株未必會(huì)帶來比以往突變株更嚴(yán)重的疫情，很大程度上這將取決于當(dāng)?shù)厝巳旱拿庖呋A(chǔ)。


不過我們也能看到，無論是葡萄牙還是新加坡，后續(xù)奧密克戎新變異株（BA.5以及XBB）造成感染病例數(shù)遠(yuǎn)高于2021年的德爾塔。但人群免疫基礎(chǔ)更重要的防護(hù)是在針對(duì)重癥與死亡上。隨著疫苗接種與自然感染逐漸增加人群免疫基礎(chǔ)，新的奧密克戎變異株引發(fā)感染波動(dòng)時(shí)，住院率、病死率的變化很小，或者說感染與重癥逐漸脫鉤。


例如美國(guó)的新冠住院新增趨勢(shì)，在BA.1造成大量住院后，BA.5在今年夏天造成大量感染后新冠住院的增加卻比較緩和 [7]：


圖6 美國(guó)BA.5時(shí)期住院增加較為緩和


類似的現(xiàn)象也反映在新冠死亡上 [8]：


圖7 美國(guó)BA.5時(shí)期并未出現(xiàn)死亡病例大幅增加


值得指出的是，雖然如今美國(guó)境內(nèi)免疫逃逸更強(qiáng)的BQ.1與BQ.1.1逐漸取代BA.5，但住院率并未出現(xiàn)波動(dòng)，可見疫苗接種與過往大量奧密克戎感染產(chǎn)生的免疫基礎(chǔ)大幅限制了新突變株的致重癥風(fēng)險(xiǎn)。


不過要注意的是，不同奧密克戎變異株的致病性沒有太大區(qū)別，像南非的一項(xiàng)研究顯示如果控制疫苗接種、年齡、基礎(chǔ)疾病等各種變量，BA.1與BA.5感染者在住院風(fēng)險(xiǎn)、重癥風(fēng)險(xiǎn)上沒有顯著差異 [9]。過往研究顯示，奧密克戎BA.1相比德爾塔致病性更弱 [10-11]，但在2022年年初之后，后續(xù)奧密克戎各亞株在全球各地掀起的第二波、第三波疫情，在疾病嚴(yán)重性上的不斷減輕，更大程度上是因?yàn)榉磸?fù)感染帶來的人群免疫基礎(chǔ)的提升，而非這些變異株的內(nèi)在差異。


在較高的人群免疫基礎(chǔ)之下，當(dāng)重癥率、病死率降低時(shí)，新冠對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)的資源占用也會(huì)減少。例如在基礎(chǔ)免疫率（兩針接種）超過92%的新加坡，最近即便面對(duì)XBB這個(gè)新突變株帶來的又一波感染高峰，新冠占用的ICU病房非常少 [6]：


圖8 新加坡在XBB疫情時(shí)期ICU中新冠病例占比很小



個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)降低的同時(shí)疫情影響仍不可忽視
除了感染時(shí)的嚴(yán)重程度，新冠后遺癥也是很多人關(guān)注的話題。新冠后遺癥即新冠后綜合征，至今仍未有嚴(yán)格的病癥定義，一般是指新冠感染后一個(gè)月或三個(gè)月后，排除其它致病因素仍然存在或新出現(xiàn)的癥狀。


新冠后遺癥的研究仍在不斷積累，一個(gè)明顯的趨勢(shì)是后遺癥的發(fā)生率、嚴(yán)重程度與感染時(shí)的病情嚴(yán)重程度高度相關(guān)。而在各種奧密克戎亞株互相替代的過程中，我們看到重癥比例下降的同時(shí)，一些研究也指向后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)在下降。


例如，英國(guó)的一項(xiàng)研究顯示奧密克戎時(shí)期，感染者出現(xiàn)新冠后遺癥（感染后一個(gè)月仍有癥狀）的風(fēng)險(xiǎn)為德爾塔時(shí)期的25-50% [12]。當(dāng)然，奧密克戎的傳播力遠(yuǎn)超過德爾塔，因此最后受到后遺癥影響的人很可能比德爾塔時(shí)期更多。也就是說個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)降低的同時(shí)，我們還是不能忽視疫情的整體影響。


這也反映在一些國(guó)家關(guān)于新冠后遺癥的問卷調(diào)查結(jié)果上。例如美國(guó)CDC自6月以來一直定期開展一個(gè)網(wǎng)上的問卷調(diào)查，詢問受調(diào)查者是否感染過新冠，以及是否有過后遺癥或仍受后遺癥影響 [13]。從調(diào)查結(jié)果看，感染過新冠的成年人中，從6月到最近的10月，一直有15%-20%的人報(bào)告仍受后遺癥影響，占全美人口的7%左右。由于這項(xiàng)調(diào)查沒有對(duì)照組，是否存在后遺癥也是個(gè)人評(píng)估，調(diào)查的更多是在當(dāng)下疫情下的整體影響，未必是新冠特異的后遺癥。不過如此高的比例，也從一個(gè)側(cè)面證明疫情整體的影響仍不可忽視。


類似的自述新冠后遺癥比例跟蹤還有英國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局調(diào)查，最新的一版數(shù)據(jù)（2022年7月發(fā)布）顯示，接種3針疫苗的患者自述有新冠后遺癥（感染后12-16周）的比例約為4%，這在德爾塔與奧密克戎時(shí)期變化不大；而打了兩針疫苗的BA.1感染者自述后遺癥的比例，要比德爾塔時(shí)的9.2%下降了近一半風(fēng)險(xiǎn) [14]。


這意味著多次疫苗接種不僅在完善免疫防護(hù)，也可以降低后遺癥風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，我們?nèi)孕杼剿鬟M(jìn)一步降低疾病嚴(yán)重程度以及后遺癥風(fēng)險(xiǎn)的方法。



奧密克戎流行了一年的啟示
從奧密克戎BA.1的出現(xiàn)至今接近一整年。如果看當(dāng)下全球疫情，盡管有BQ.1，XBB，BA.2.75等新毒株的出現(xiàn)，但仍處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。WHO最新的一期新冠流行病學(xué)更新顯示11月7-13日相較11月1-7日，在新冠感染病例變化不大的情況下，全球新冠死亡病例減少了30%，創(chuàng)下了新低，不到7500例 [15]：


圖9 11月6-13日，全球新冠死亡比上一周下降30%


新冠感染在全球后果嚴(yán)重程度的下降顯然反映了如今全球的人群免疫基礎(chǔ)在不斷完善。因此，一年的奧密克戎流行對(duì)我們最為重要的啟示就是，要提高對(duì)人群免疫防護(hù)的重視。在這方面，新加坡對(duì)免疫防護(hù)的重新定義值得借鑒。隨著疫苗接種率的不斷提升，當(dāng)下沒接種過疫苗的人在新加坡已極為罕見，新加坡衛(wèi)生部于是將疫苗接種狀態(tài)分為三類：沒有基礎(chǔ)保護(hù)，具有基礎(chǔ)保護(hù)和接種及時(shí)。其中基礎(chǔ)保護(hù)是指接種過3針mRNA疫苗或Novavax重組蛋白疫苗或4針科興滅活疫苗，接種及時(shí)是做到了基礎(chǔ)免疫且上一針疫苗接種在一年以內(nèi) [6]。這無疑更好地反映了接種人當(dāng)下的免疫防護(hù)狀態(tài)。

對(duì)于絕大多數(shù)人群，無論何種免疫防護(hù)狀態(tài)病死率都較低。但對(duì)于老年人來說，特別是80歲以上的老人，做到三針高效疫苗接種以及保證接種及時(shí)仍然至關(guān)重要，能將病死率從2.2%降低到0.5%左右。


而新加坡81%的人口具有最低免疫防護(hù)，68%做到了接種及時(shí)，分年齡段數(shù)據(jù)顯示高危的老年人接種率也非常高 [6]。將高危人群的免疫防護(hù)程度維持在高水平，這是為什么新加坡如今能較平穩(wěn)地應(yīng)對(duì)不同奧密克戎變異株的侵襲。如今，新加坡的新冠病死率更是低于流感0.1%的病死率。


值得注意的是，對(duì)高危人群的保護(hù)在奧密克戎出現(xiàn)后變得愈發(fā)關(guān)鍵。2022年4-9月，美國(guó)新冠死亡病例中40%是85歲以上老人，而這個(gè)人群占人口的比例僅為2%，對(duì)于年輕人來說，即使因新冠住院，奧密克戎時(shí)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)也僅為1% [16]。


通過高效疫苗的接種將人群免疫基礎(chǔ)提高到較高水平，再使用高效的抗病毒口服藥等早期治療手段進(jìn)一步降低高危人群的重癥風(fēng)險(xiǎn)，這應(yīng)該是應(yīng)對(duì)奧密克戎暴發(fā)時(shí)比較合理的措施。


很多人非常在意奧密克戎比流感更危險(xiǎn)，還是更不危險(xiǎn)。其實(shí)兩個(gè)完全不同的病毒很難相互比較。但從全球新冠致死率的變化，以及新加坡等地的跟蹤數(shù)據(jù)來看，在建立了較完善的人群免疫水平后，奧密克戎本身的疾病負(fù)擔(dān)是可以控制在流感等常見呼吸道傳染病的水平。


當(dāng)然，奧密克戎仍然可以帶來特殊的挑戰(zhàn)。即使之前通過疫苗接種將人群免疫基礎(chǔ)提升到了較高水平，對(duì)于一個(gè)奧密克戎第一次暴發(fā)的地區(qū)而言，毫無疑問依然會(huì)在短時(shí)間內(nèi)遭遇感染病例無可遏制的激增。此時(shí)，如何合理地分配醫(yī)療資源，乃至維持社會(huì)正常運(yùn)作都需要良好的預(yù)案。新加坡、港臺(tái)地區(qū)都經(jīng)歷過類似的防疫轉(zhuǎn)型，也都曾需要民眾的適應(yīng)。


此外，BQ.1、XBB等免疫逃逸更強(qiáng)的突變株讓目前的單克隆抗體藥物普遍失效。對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制的人群，采用單克隆抗體做被動(dòng)免疫，是防護(hù)新冠最重要的手段。如何在病毒不斷變異的情況下，維持此類關(guān)鍵藥物的有效性也今后的一大難題。


盡管要面臨上述挑戰(zhàn)，觀察過去一年奧密克戎在全球的變化，我們?nèi)詰?yīng)看到當(dāng)下我們具有控制新冠疾病所需要的各種醫(yī)藥手段，更為緊迫的是如何制訂完善的方案來將各種手段的作用最大化。
 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

1.https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global/6m?branchLabel=emerging_lineage&tl=emerging_lineage

2.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v4.full

3.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions

4.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.11.17.516898v1.full.pdf

5.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2209479

6.https://www.moh.gov.sg/covid-19/statistics

7.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#new-hospital-admissions

8.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00

9.https://www.nature.com/articles/s41467-022-33614-0

10.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00462-7/fulltext

11.https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(22)00114-0/fulltext

12.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00941-2/fulltext

13.https://www.cdc.gov/nchs/covid19/pulse/long-covid.htm

14.https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/selfreportedlongcovidafterinfectionwiththeomicronvariant/18july2022

15. COVID-19 Weekly Epidemiological Update. 118. 11-16-2022.

16.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/data-review/index.html

制版編輯 | 姜絲鴨



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