曾藝，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心
獲獎理由：肯定她在發(fā)現(xiàn)組織器官的成體干細胞方面的貢獻，支持她探索基于成體干細胞的胰島體外重建和體內(nèi)再生修復。2021年9月，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員曾藝獲得第三屆“科學探索獎”，其研究成果是在國際上首次證明胰島中存在成體干細胞，為胰島再生提供了重要的理論創(chuàng)新，特別是為“胰島體外重建”的設計帶來了前所未有的變革。近期，《知識分子》拜訪了她位于上海的辦公室，為您揭開這位女性科學家的迷人風采。
撰文｜邸利會
如果創(chuàng)作欲來了，曾藝會埋頭伏案，握石執(zhí)刀，有時一刻就是幾個鐘頭。篆刻這門看起來有點冷門的技藝，是她2010年回國后 “半路出家” 自學的，用她的話說，“網(wǎng)上買了套工具直接就上手了?！?/span>她對自己的手始終很自信。譬如，有時候?qū)W生做不成實驗，她會過來 “激” 他們一下—— “難道非要我出手嗎，我來我肯定行”。這話說出口的時候，連她都不知道哪來的這種自信。在曾藝的辦公室里，我見到了其中一些作品。這些閑章，少數(shù)自己留著，大多數(shù)直接送人。如這枚鐫刻著 “何事驚慌” 的梅花章，送給了實驗室一位處于 “人生轉(zhuǎn)折點” 的博士后；又比如這枚 “魚樂”，送給了一位名字里有 “魚” 的學生。
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不過，相較于篆刻這種外化的表達方式，她對古詩詞的愛更深沉綿長，如今每晚要聽著它們?nèi)朊摺?/span>曾藝說，剛回國那會，她感到?jīng)]辦法再像以前那樣，從身邊形形色色的人身上吸收營養(yǎng)。當看到身邊很多人追求的，想要的目標都比較趨同的時候，她就有種 “抗拒”，不想變成那個樣子。比如在某個階段一定要拿個獎，某個時候一定要拿杰青，假如拿不到就是失敗—— “我是害怕的，這就使得我退了一步，去中國古典詩詞中去找尋我的知己，去和這些先賢做朋友?！?/span>可是我問她最喜歡誰，她卻說自己太 “貪心” 了，很難抉擇。她喜歡李白的狂放與飄逸，說他是中國最偉大的詩人；她也說，其實每個知識分子心里都住著一個陶淵明；在她意氣風發(fā)、最有斗志的時，心意相通的是辛棄疾，而在煩躁不安時，能把她 “帶走” 的無疑是王維……不過，她說，那么多美好的詩句，最想刻成章留給自己的，是蘇東坡的十六件賞心事（注1），無奈篇幅太長，目前只斷斷續(xù)續(xù)刻了幾句，但終究會有完成的一天。在美國斯坦福大學做完博士后，2010年，曾藝到所里面試。一位面試官問，如果你將來只能有一名學生，只能做一個課題，你要做哪個？曾藝說，我還是要致力于發(fā)現(xiàn)成體干細胞（不同于胚胎干細胞，成體干細胞存在于已經(jīng)成年的動物的器官，也稱組織干細胞）。另一位面試官問，做干細胞的人很多，你能不能有不一樣的想法？曾藝說，第一步，如果沒有在器官里面找到干細胞，那后面的事情都是瞎忙。早在斯坦福時期，曾藝的隔壁實驗室就是做血液干細胞的 “大拿”，而在整個成體干細胞領域，血液的研究要領先很多。曾藝說，他們的思路影響了她?！叭绻腋杉毎臉擞浳?，你就要找細胞表面標記物，因為如果有了這個，才能通過分離活細胞做很多功能性的實驗，只有做了功能性的實驗才能反過來證明這顆細胞是干細胞?！?她說。也就是在十多年前，剛回國的時候，曾藝就知道自己要做什么，中途也沒被分散精力，先發(fā)一些文章去交賬，最后真的在成年小鼠某些器官里面找到了成體干細胞。“我一直還算是比較堅定，又有些運氣。” 她說。回顧這么多年的科研經(jīng)歷，她所做的事情幾乎可以用一句話概括，那就是找尋器官中的成體干細胞，并在體外合適的培養(yǎng)條件下擴增它們。“其實我們實驗室的網(wǎng)站很久沒更新，有時候我都忘了主頁寫了些什么，等5年后再去更新，發(fā)現(xiàn)自己的目標，其實一點都沒有變?！?她說。然而，做起來也許不那么快。直到2014年10月，回國5年后，她的第一篇文章才發(fā)表，發(fā)現(xiàn)在成年小鼠乳腺中存在干細胞，且具有多潛能性（此前被廣泛接受的理論認為，乳腺干細胞僅有單一分化潛能），能夠在乳腺發(fā)育過程中分化形成所有的乳腺細胞類型。又過了五年多，她的團隊接著發(fā)現(xiàn)了在成年小鼠的胰島中也存在著干細胞，可以分化成胰島全部細胞類型，不僅如此，他們還在體外將此種成年胰島干細胞培養(yǎng)成了胰島類器官，移植回小鼠體內(nèi)后能治療糖尿病 [2]。
圖3 在曾藝辦公室的墻壁上，掛著各種類器官的圖片，中央藍色圓球為胰島類器官 | 邸利會/攝
一項研究花費五年的時間，在生命科學領域，倒也不算很長，最大的挑戰(zhàn)在于破除長期形成的 “偏見” 并不那么容易。很長時間里，學術(shù)界認為，哺乳動物一旦到了成年，在胰腺中就不存在胰島干細胞了，能分泌胰島素的胰島貝塔細胞偶爾進入分裂狀態(tài)，產(chǎn)生新的胰島貝塔細胞。在前期發(fā)現(xiàn)蛋白C受體（Procr）是乳腺成體干細胞標記物的基礎上，他們繼續(xù)考察是否在其它器官中也存在蛋白C受體標記的成體干細胞。“除了乳腺，我們也把小鼠的各個器官都取了，實驗室里大家分一分去看看，當看到在胰島里的現(xiàn)象的時候，真的是非常吃驚。當時我們對胰島干細胞的認識不多，了解到原來學術(shù)界普遍不認為存在這樣一群干細胞時，我們就知道需要更多更確鑿的證據(jù)。” 曾藝回憶道。成年人的胰島很少，全部分離出來可能也就幾毫升，大概50到80萬個。同時，胰島也很小，直徑大概50至200微米，一個150微米大小的胰島約有1000個細胞。而在這1000個胰島細胞中，成體干細胞只占約1%，也就是10顆。為了得到更扎實的證據(jù)，他們調(diào)整了標記的效率，只追蹤一顆干細胞，一段時間后，這顆細胞變成了多顆細胞，其中包含了胰島細胞的全部分化類型，如阿爾法細胞、貝塔、德爾塔等。這無疑符合干細胞的兩個特征，能產(chǎn)生更多的后代，后代包括了該組織中所有的分化細胞類型。“其實實驗做到這，就可以是一篇完整的文章了，但在這個問題上因為有了成見，可以想見大家會很挑剔，我們就問自己，還能再做些什么可以說服大家，我們就想干脆就再前進一步，把應用也做出來。” 曾藝告訴我。她口中的“應用”，簡單的說，就是把體內(nèi)的胰島干細胞分離出來，拿到體外的條件下，培養(yǎng)成胰島類器官，在糖刺激下分泌胰島素，進一步移植到糖尿病小鼠體內(nèi)后，看小鼠的血糖是否可以恢復，病癥得以減輕。在一間細胞房內(nèi)，透過顯微鏡，我見到了在培養(yǎng)皿中散布的胰島類器官——粉粉嫩嫩的 “小肉團” 掛在纖細血管編織的網(wǎng)絡中。曾藝開玩笑說，以前養(yǎng)其它組織的類器官的時候，有很多形態(tài)，拍出來的照片特別美，可自從做了胰島干細胞后，拍出來的類器官照片都不怎么好看了。然而，養(yǎng)成這不怎么好看的 “圓圓一坨” 卻不容易。在剛開始的時候，才養(yǎng)了七天，細胞就死掉了。漸漸地，曾藝他們意識到，體內(nèi)的胰島細胞外面都有血管環(huán)繞，也許可以加入血管內(nèi)皮一起培養(yǎng)。這一改進之后，終于突破了 “七天之限”， 可以多養(yǎng)一段時日。然而又碰到了新的問題：養(yǎng)到28天的時候，所有的分化細胞類型都出現(xiàn)了，唯獨缺少貝塔細胞。沒有了貝塔細胞，就無法分泌胰島素，就不能算作是一個有功能的胰島。“養(yǎng)不過七天這個困難就磕了一年，好不容易過關(guān)了，類器官卻不分泌胰島素，解決這個問題就又磕了一年。某天，我和這篇文章的第一作者王代松聊天，我說你看，我們在體外培養(yǎng)這個胰島，培養(yǎng)基的糖濃度都是恒定的，但是我們平常血糖濃度都是波動的，吃不吃飯是不一樣的，要不我們試試調(diào)一下糖濃度，12個小時高糖，12個小時低糖。結(jié)果經(jīng)過三天的刺激，就分泌胰島素了。” 曾藝回憶道。在這個不斷嘗試的過程中，曾藝說，之所以堅持下來，就是得堅信能養(yǎng)成，慢慢地一個條件一個條件地去試，沒有什么特別的訣竅，最后能成只能說是堅持再加一點運氣。
圖4 2016年5月，曾藝在巴黎的居里研究所做演講，和居里夫婦塑像合影，覺得兒時的夢想實現(xiàn)了。
在緊鄰曾藝辦公室旁邊的實驗室里，我還見到了為人類健康作出巨大貢獻的小鼠。這些關(guān)在籠子里的 “小家伙們”，從外表看，似乎沒什么特別之處。曾藝的一位助手告訴我，鏈脲佐菌素注射一周后，有些就患上了糖尿病。為了近一步驗證的需要，他們將體外培養(yǎng)的胰島類器官移植到了這些得了糖尿病的小鼠體內(nèi)，看它們是否可以恢復正常的血糖調(diào)節(jié)的功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，真的可以。這一結(jié)論的重要意義不言而喻：既然小鼠可以成功，也許人也不遠了。全球有4.3億糖尿病患者，中國占了四分之一。一般認為，人類的糖尿病有兩種類型。1型是自體免疫性疾病，分泌胰島素的貝塔細胞遭到了破壞；2型是胰島素在降低血糖方面效果越來越差。目前，細胞治療、胰腺或者胰島移植被認為是有望治愈尤其是1型糖尿病的療法，其基本原理是通過移植的胰島細胞代替損壞掉的貝塔細胞，但其中的問題之一是，供體太少。如果像小鼠那樣，在成人體內(nèi)找到成年干細胞，在體外培養(yǎng)成胰島類器官，再移植回病人體內(nèi)，也許就能恢復血糖的調(diào)節(jié)功能。這無疑是一個誘人的前景。想到這些，曾藝有種突然間被賦予了某種使命的感覺。她向我講述了近期看到的一部短紀錄片 [3]，一位得了1型糖尿病的女孩以及她的家長如何日夜不停地每隔三個小時測量體內(nèi)的血糖濃度并注射胰島素。在影片中，孩子的媽媽說，很多和自己孩子一般大的“病友”就是因為錯過監(jiān)測血糖，第二天發(fā)現(xiàn)已經(jīng)離開了人世。“我看了特別受觸動。我想，如果可以給她移植我們擴增的胰島細胞，恢復血糖的自主調(diào)節(jié)，她就不用每天監(jiān)測血糖，打胰島素，就一勞永逸的解決了這個問題，回到正常的生活?！?曾藝說，科學家其實做到后面可能很少再會為發(fā)文章而激動了，但如果最后能救人，就真的會很激動。去年，實驗室的一位學生 “出山” 的時候，曾藝刻了一枚章送他，刻著 “此間能靜坐，何必在山林”。她說，這句話多多少少也代表了她此刻的心境。現(xiàn)在的她，就是這樣一種最為安心的狀態(tài)：做基礎科學的，如果最后能惠及人們的健康，會覺得三生有幸。
注釋及參考文獻：
1.蘇東坡的十六件賞心事，“清溪淺水行舟；微雨竹窗夜話；暑至臨溪濯足；雨后登樓看山；柳陰堤畔閑行；花塢樽前微笑；隔江山寺聞鐘；月下東鄰吹蕭；晨興半炷茗香；午倦一方藤枕；開甕勿逢陶謝；接客不著衣冠；乞得名花盛開；飛來家禽自語；客至汲泉烹茶；撫琴聽者知音”。
2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420302257
3.Midnight Three & Six | Op-Docs | The New York Times, https://www.youtube.com/watch?v=OMvpLm6vguA
