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新冠疫苗接種次數越來越多，有意義嗎？

2022/10/26
導讀
10.26
知識分子
The Intellectual

新冠疫苗接種次數越來越多，有意義嗎？| 圖源：istockphoto.com,kiattisakch

 編者按

最近，一些國家已經上市二價奧密克戎疫苗，還有一些人在不到兩年時間里可能已經接種第5針新冠疫苗了。新冠疫苗接種次數越來越多，但病毒的免疫逃離和人群的突破性感染越來越普遍。既然打了新冠疫苗還會感染，那不斷增加的接種次數到底能帶來什么？如今的新冠疫苗到底在起什么作用？未來的新冠疫苗接種策略將走向何方？
撰文 | 周葉斌
責編 | 王雨丹


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相比2020年底新鮮出爐時的風光無限，過去這一年來新冠疫苗好像越來越 “窩囊” 了。在全球超過60%的人口完成了疫苗接種的今天，感染病例數仍然非常高。曾經，完成新冠疫苗接種后仍感染的案例還能引發(fā)媒體關注，如今，突破性感染（breakthrough infection）早已是家常便飯。盡管表現不 “盡如人意”，但疫苗接種的針數仍越來越多：從最一開始的一針（部分腺病毒新冠疫苗）或兩針接種完就屬于完成接種，到后來再過半年可以接種增強針，再到現在有的國家開始了第三針增強針接種。關于新冠疫苗加強針的許多疑惑或許普遍存在于民眾心里，我們今天就來聊聊這些問題。



防不了感染的疫苗還有用嗎？
或許是因為最早公布三期臨床試驗結果的兩個新冠mRNA疫苗數據過于亮眼，新冠疫苗進入實戰(zhàn)后，我們的期望值起點極高。當時，兩個mRNA疫苗有效性均在95%左右，試驗中安慰劑組收集的新冠病例數超過150例，疫苗組病例僅在10例上下（疫苗組為1.5萬或2萬余人），以至于連分析突破性感染的原因都很困難 [1-2]。嚴格來說，臨床試驗中檢測的有效性不是絕對防感染的有效性，而是有癥狀的新冠疾病，但后續(xù)早期的真實世界跟蹤證實，mRNA疫苗阻斷無癥狀感染的能力也不錯 [3]。


在2021年上半年，我們也看到，以色列、歐美等地隨著疫苗接種率的提高，新冠感染人數出現下降?？僧敃r疫苗防感染的有效性是基于什么機理呢？以現在事后諸葛的分析來看，防感染貢獻最大的是mRNA疫苗誘導了極高的中和抗體滴度。這有多重證據，比如，與mRNA疫苗同時期完成臨床試驗的腺病毒疫苗與滅活疫苗，誘導中和抗體滴度較低，臨床試驗中展現出來的以防輕癥感染為主的有效性也更低 [4]。另外，在動物模型的新冠病毒攻毒試驗中輸入足夠高的中和抗體，也能防護攻毒 [5]。


中和抗體是指可以阻斷病原體侵入細胞的抗體，較高滴度的中和抗體能高效防感染很容易理解。可隨著時間的推移及免疫逃逸突變株的出現，以中和抗體介導的防感染對新冠病毒是越來越不夠用了。中和抗體與所有抗體一樣，都是由B系淋巴細胞分泌的蛋白質。維持對新冠病毒的高滴度中和抗體，意味著要維持大量特異識別新冠病毒的B細胞，再由后者不斷生產抗體。這會是一個非常 “耗能” 的過程，甚至在進化上會是一種劣勢。因此，和針對其它病原體的抗體一樣，新冠疫苗接種后形成的中和抗體，在沒有遇到對應抗原（如新冠病毒或再度加強接種）的情況下會隨時間自然衰減。


圖1 與病毒結合的中和抗體可阻止病毒進入細胞（紅色為細胞、綠色為病毒、藍色為中和抗體）| 圖源：wikipedia



對于有些病原體，不需要很多的中和抗體也能有效阻斷感染，比如HPV，這就讓HPV疫苗的有效性維持時間非常長，目前認為至少在十年以上。而新冠顯然不屬于這類可以靠少量中和抗體就阻斷感染的病毒。


2021年夏天，傳播速度更快的德爾塔變異株橫空出世，令那些接種疫苗時間較久的人發(fā)生突破性感染的機率大增。而2021年底開始占據主導地位至今的奧密克戎變異株，又通過免疫逃逸給疫苗的防感染帶來了新挑戰(zhàn)。


新冠病毒通過S蛋白與人體ACE2受體結合感染人體細胞，中和抗體通過與S蛋白結合（特別是與S蛋白的RBD區(qū)域結合）來阻斷這一過程。但與原始病毒株比，奧密克戎變異株在S蛋白上出現了大量突變，導致過往感染或疫苗接種所帶的中和抗體滴度大減，防感染的能力更是從此捉襟見肘。


奧密克戎出現后的新冠進化趨勢也出現了變化：以免疫逃逸上一個主流變異株為新方向。例如，如今占據全球主流的BA.4/5株系對2021年底席卷全球的BA.1有免疫逃逸 [6]。從原理上看，這很可能是由于，如今全球絕大多數人通過疫苗接種及自然感染，對新冠病毒多少都有了免疫基礎，新的突變株不得不以突破這種免疫基礎為進化方向才能有出頭之日。甚至過往的奧密克戎主流亞株因傳播速度快，在人群免疫基礎中占比高，只有能免疫逃逸上一個主流奧密克戎亞型的新毒株才可能感染宿主，等于是逼著奧密克戎亞株間 “內卷”。


最近，包括BQ.1、BQ.1.1、BF.7、BA.2.75.2等BA.4/5或BA.2.75亞株的子系病毒株開始對BA.5展現出 “增長” 優(yōu)勢，這種增長優(yōu)勢在人們的印象里就成了病毒傳播速度越來越快、R0值越來越高。實際上，這些新支系目前沒有在潛伏期、隔代時間等傳播特征上出現差異，反倒是多個獨立進化出來的新支系出現了相同的S蛋白新突變，反映了在過往奧密克戎亞株免疫屏障的選擇壓下，新支系們趨同進化，尋找免疫逃逸上的突破口。


中和抗體隨時間推移出現下降、病毒在免疫逃逸的方向上進化，二者疊加，如今我們不僅看到突破性感染日趨普遍，還看到二次感染不斷增加，兩次感染間的間隔也不一定會很久。比如，美國衛(wèi)生部長在今年5月第一次感染新冠，6月時再次感染，間隔不到一個月 [7]。


面對越來越普遍的突破性感染與二次感染，很多人出現對疫苗作用的疑惑也是可以理解的。畢竟當初疫苗上市時我們的期待是接種完疫苗（或者說絕大多數人接種完疫苗），新冠就不會再找我們麻煩了?，F狀與期望顯然有落差。


可是，防不好感染是否就意味著新冠疫苗沒用了呢？如果我們參考常見的呼吸道病毒（如流感病毒、RSV病毒），疫苗接種以及防范目標都是降低嚴重感染的風險，而不是絕對阻斷感染。甚至在新冠疫苗的臨床試驗中，目標也是減少疾病風險，不是阻斷感染。防感染有效性的難以為繼，只能說是讓新冠疫苗的作用回歸呼吸道傳染病的正常期望。而在防止重癥的作用跟蹤里，新冠疫苗交出的答卷要好得多。



疫苗防重癥的作用更關鍵也更持久
盡管我們面對的是同一種新冠病毒，但感染后人群中卻能展現出巨大的臨床差異。在感染后的臨床表現這個譜系上，除了全程無癥狀、不檢測都不知道自己感染和嚴重到導致死亡的兩極之外，中間還有感冒般的輕癥和癥狀較重需要住院治療等表現。從醫(yī)學角度看，癥狀更嚴重的情況才是需要去解決的，沒有人在為普通感冒研發(fā)疫苗，也沒有人嘗試去完全阻斷感冒的傳播。


可以參考另一種極為常見的呼吸道病毒RSV（呼吸道合胞病毒），這也是一種傳播力很強、感染非常廣泛的病毒，到3歲時幾乎所有人都會感染一次。類似新冠，人體感染RSV后的免疫保護并不持久，一生中會反復感染。但對于絕大多數人來說，RSV感染會局限在上呼吸道，表現與普通感冒無異。


如今，多家藥企激烈角逐RSV疫苗研發(fā)，目的也不是解決這些反復出現的上呼吸道感染，而是針對老年人與嬰幼兒這兩個高危人群。對于這些人，RSV有較高風險造成下呼吸道感染甚至危及生命 [8]。如果參考最近公布結果的一些RSV疫苗三期臨床試驗，我們會發(fā)現試驗招募的是老年人，試驗的終點是RSV引起的下呼吸道感染 [9]。


更為人熟知的呼吸道病毒流感也類似，流感疫苗的有效性是指降低流感疾病風險。例如，當流感疫苗與當季流行病毒株貼近時，疫苗接種可以降低40-60%因感染流感而發(fā)生的疾病風險，這就是我們一般引用的 “流感疫苗有效性” [10]。


對于呼吸道病毒的疫苗，為什么我們的關注點在防重癥而非絕對阻斷感染？因為如前文所提及的，阻斷感染需要依賴較高的中和抗體滴度，而呼吸道病毒的感染發(fā)生位置意味著還需要在呼吸道黏膜，甚至是上呼吸道黏膜處維持較高的中和抗體滴度，這不是現有疫苗技術所能保證的。不同于防感染，防重癥時人體能調動的免疫系統(tǒng)成員更為多樣：記憶B細胞可以被激活產生更多抗體，來自T細胞的細胞免疫也會起重要作用。例如同樣在動物攻毒試驗里，體內檢測不到中和抗體但有細胞免疫的恒河猴，雖然不能阻斷新冠病毒感染上呼吸道，卻能有效抑制感染發(fā)展到下呼吸道，限制疾病嚴重性 [5]。


如果我們像流感、RSV一樣，以呼吸道病毒的角度審視新冠及新冠疫苗的作用，不難發(fā)現現有疫苗對重癥和死亡的防護作用非常有效。此外，疫苗還能像自然感染一樣，帶來免疫記憶（即免疫系統(tǒng)能快速識別機體先前遇到的抗原并啟動相應的免疫應答）。而我們也確實在全世界反復觀察到，疫苗接種與過往感染帶來的免疫保護，能有效降低重癥風險。例如在香港，無論接種的是滅活疫苗還是mRNA疫苗，也無論接種了幾針，都降低了病死風險 [11]。


圖2 香港的跟蹤顯示接種疫苗降低病死風險


其它地方也觀察到新冠致病的嚴重程度在下降。例如美國CDC的一項研究顯示，新冠住院的患者病死率從德爾塔時期（2021年7-10月）到奧密克戎早期（2022年1-3月）再到奧密克戎晚期（2022年4-6月），出現了明顯的下降趨勢 [12]：


圖3 德爾塔到奧密克戎時期，美國因新冠住院病人的病死率顯著下降


特別值得關注的是，在CDC的跟蹤中，與奧密克戎早期相比，奧密克戎晚期住院患者的死亡率大幅下降?，F在有大量證據顯示，奧密克戎病毒株的內在致病力弱于德爾塔毒株，可是奧密克戎各亞株間應是類似的。如果內在毒性沒有顯著差異，那為何會表現出不同時期住院患者死亡率的大幅下降呢？很有可能的一個原因是，2021年底到2022年初美國的奧密克戎BA.1疫情造成大量感染的同時，也極大增加了當地人群對新冠的免疫基礎。例如有研究顯示，在2022年2月，美國人群中具有過往感染帶來的免疫反應比例從2021年12月的33.5%增加到了57.7% [13]。


不同于防感染有效性的較快下降，疫苗與過往感染防重癥的有效性維持時間目前看來更長久。例如，最近發(fā)表的一項基于美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)的研究發(fā)現，對于免疫功能正常的人來說，無論是德爾塔還是奧密克戎時期，接種完三針疫苗（mRNA疫苗為主）后新冠住院風險在5個月的時間范圍內都較低 [14]：


圖4 接種完三針疫苗，非免疫抑制人群的新冠住院風險長期維持在每千人1-2人的低水平



為什么新冠疫苗越打越多了？
如果疫苗防重癥的作用更關鍵也更持久，那為什么現在新冠疫苗的針數越打越多了？這讓不少人感到疑惑。確實，在最初的兩針（有的腺病毒疫苗為一針）基礎免疫接種后，絕大多數國家地區(qū)早就推廣過第一針增強針，之后，不少發(fā)達國家還為高危人群推出過第二針增強針。加上如今有的國家已經上市二價奧密克戎疫苗，一些人在不到兩年時間里可能已經接種第5針新冠疫苗了，這無疑是一個比較激進的接種次數。或許也是對不斷接種疫苗的作用有疑惑，從第一針增強針開始，很多國家都遇到了民眾接種積極性下降的困難。


為什么新冠疫苗接種針數越來越多，我們可以從兩個角度來分析。一是不同接種次數下疫苗展現出來的有效性，二是多次暴露于抗原（疫苗接種或自然感染）后的免疫反應變化。


不同接種次數下疫苗的有效性仍可以參考香港的跟蹤數據。在奧密克戎疫情前基本沒有過往感染帶來免疫基礎的香港，接種一針疫苗可以降低病死風險，而接種兩針以及三針，病死風險則進一步下降 [11]：


表1. 香港不同年齡段不同疫苗接種次數下的病死率


從香港的跟蹤數據上我們也能看到，不同年齡段感染新冠后的病死率差異顯著，老年人作為新冠高危人群，病死率要比年輕人和未成年人高很多。而病死率隨著多針疫苗接種的下降在越高危的人群中也越明顯。以最高危的人群——80歲以上老人為例，未接種疫苗病死率接15%，接種一針后下降到7%左右，兩針后下降到不到4%，三針能進一步下降到1.3%。四針跟蹤時間還比較短，不過仍然有進一步的下降：病死率為0.24%。


顯然，不斷增加的疫苗針數不是白打，特別是對于高危人群，接種多針疫苗在降低重癥率、病死率上意義重大。很多人在期待新冠的危害能夠下降到與流感這類常見呼吸道疾病類似，如果以經常被引用的流感病死率0.1%來看，對于60-69歲老人來說只有接種完三針疫苗才能達到，70歲以上老人則需要接種四針疫苗。


可以說，屢次接種疫苗是在完善我們的保護狀態(tài)。這種現象也有免疫學的原理基礎，那就是在多次暴露于抗原的情況下，免疫反應在不斷優(yōu)化。對于新冠來說，這種多次暴露可以是疫苗接種也可以是自然感染。


例如，有研究顯示隨著mRNA疫苗接種次數的增加，各病毒株的中和抗體滴度都有所增加。這些抗體的增加其實就是反應了免疫反應更為優(yōu)化、完善 [14]：


圖5 接種1、2、3針某mRNA疫苗后對各突變株中和抗體滴度變化


特別值得關注的是對奧密克戎突變株的中和抗體增加。奧密克戎各亞株的免疫逃逸嚴重，可是這種免疫逃逸并不完全，隨著接種次數的增加，一樣能觀察到中和抗體滴度增加。這進一步證實，多次暴露在新冠抗原之下，人體對病毒的免疫識別會逐漸完善。而我們之所以在香港觀察到接種三針、兩針與一針疫苗在高危人群中病死率存在明顯差異，背后的機理很可能就是免疫反應的完善化。這種完善也會因采用抗原的差異有不同。


已有數據顯示，接種完三劑基于原始毒株的mRNA疫苗后，對奧密克戎株系的中和抗體滴度遠低于其它病毒株。這反映了奧密克戎相對原始病毒株的免疫逃逸嚴重。如果是兩針mRNA疫苗加BA.1突破性感染，奧密克戎中和抗體滴度與其它突變株中和抗體滴度間的差異則比三針mRNA疫苗更小。


這些中和抗體滴度隨接種次數及暴露的具體抗原出現的變化，給我們的啟示是：不應糾結于接種針數，而應考慮最終的免疫反應強度與廣度。采用包含奧密克戎抗原的二價疫苗做進一步增強，比三針基于原始毒株的疫苗保護效果更好。



如何化解 “疫苗疲勞”
雖然接種疫苗很難幫我們阻擋新冠感染或阻斷傳播，但高效的疫苗在當下卻比以往任何時候都關鍵。


從國外新冠疫苗的接種情況來看，不少地方的增強針接種明顯落后于基礎免疫，而第二針乃至現在的二價疫苗增強針接種，比第一針增強針的接納度更低。其中原因，既有一些國家公衛(wèi)機構與民眾的溝通缺乏有效性，未能闡述清楚多次接種疫苗的作用與意義，也有短時間內推出多針疫苗后，民眾對不斷需要接種感到厭倦，也就是疫苗疲勞（vaccine fatigue）。

這種疫苗疲勞，意味著公衛(wèi)決策者不能指望民眾每三四個月或半年就擼起袖子打一針新冠疫苗?？墒峭瑫r，我們不能忽視現在新冠病毒已經把免疫逃逸作為一個主要的進化方向，且演變速度異?？臁＠?/span>，阿爾法與德爾塔突變株在全球占據主導的時間長達半年，可美國主流奧密克戎亞株加速到三四個月一變 [15]：


圖6 美國主流新冠病毒株的演變


考慮到疫苗疲勞和快速演變的免疫逃逸毒株兩個因素，我們要求打下去的疫苗即使面對病毒突變的不確定性，也要能在較長時間內防護重癥。參考流感疫苗以及日漸成形的RSV疫苗，新冠疫苗長期可行的接種計劃應該是在基礎免疫之外每年一次，對應的一針有效防護重癥的時間需要在6個月乃至更久一些。


要做到這一點，必須依靠高效且廣譜的疫苗。此外，由于新冠在不同年齡段間的重癥、死亡風險差異顯著，通過高效疫苗接種完善免疫保護的急迫性在不同人群中也不一樣。世界各地新冠重癥率、病死率跟蹤都指向老年人更高危，而且在老年人里也是年齡越高病死率越高。因此，老年人可能需要更激進的疫苗接種方案才能獲得足夠的保護。此外，我們可以想象，對于重癥風險較低的健康年輕人或未成年人，完成基礎免疫或一次強化接種后，繼續(xù)強化接種的實際收益或許會非常有限，這些人群以后的疫苗接種可以采用較為寬松的推薦。而老年人可能必須通過每年的強化接種來取得足夠的防護。


這也符合免疫老化（immune senescence）現象，即免疫系統(tǒng)在高齡老人中會出現自然退化，老年人的免疫系統(tǒng)相較年輕人更弱，接種完同樣的疫苗，免疫反應強度和維持時間也可能更差。這些都需要靠更高效與及時的強化接種來彌補。


如今，有越來越多的證據顯示，新冠與健康相關的威脅都是可以通過降低重癥風險來有效控制的。甚至是經常引起很多人恐慌的后遺癥問題。很多研究都指出，新冠后遺癥風險與感染時的病情嚴重程度相關。


例如，最近一項基于全球22個國家120萬名新冠感染者的研究報告顯示，無論是新冠后遺癥發(fā)生的比例還是持續(xù)時間，都與病情嚴重程度有關。其中，進入ICU治療的感染者新冠后遺癥比例高達43.1%，住院治療的感染者這一比例為27.5%，而非住院的感染者僅為5.7%，住院感染者后遺癥平均持續(xù)時間9個月，非住院感染者平均持續(xù)時間4個月 [16]。而另一項來自蘇格蘭近10萬人的研究則顯示，無癥狀感染者沒有受到后遺癥影響 [17]。無獨有偶，劍橋大學也報道過，隨著疫苗普及，附屬教學醫(yī)院遇到的新冠后遺癥問診人數在2022年6月比2021年8月下降了79% [18]。


新冠疫情暴發(fā)三年來，病毒對我們個人以及社會健康相關的威脅，例如感染后重癥及死亡的風險、大量人員感染導致醫(yī)療擠兌的危險、康復之后后遺癥的風險等等，都是可以通過降低新冠疾病的嚴重性來控制的。而降低新冠疾病的嚴重性最為關鍵的一個工具就是疫苗。對于疫苗接種，我們也不能停留在整體接種率與接種的針數，而應該關注整個人群，特別是高危人群實際的免疫防護完善程度。


通過高效且及時的疫苗接種，將人群免疫水平維持在較高水平，輔之以抗病毒藥物及為免疫抑制人群提供基于單克隆抗體的被動免疫保護，我們完全有可能將新冠變成一個對健康威脅極小的 “普通呼吸道傳染病”。
 參考文獻：（上下滑動可瀏覽）

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2035389

3.https://www.cdc.gov/media/releases/2021/p0329-COVID-19-Vaccines.html

4.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8

5.https://www.nature.com/articles/s41586-020-03041-6

6.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04980-y

7.https://apnews.com/article/biden-covid-health-germany-xavier-becerra-bf13e1eeddc3eb5a5f6b422e277edb28

8.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2787757

9.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-positive-top-line-data-phase-3-trial-older

10.https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/vaccineeffect.htm

11.https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf

12.https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7137a4.htm?s_cid=mm7137a4_w

13.https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7117e3.htm?s_cid=mm7117e3_w

14.https://www.fda.gov/media/159493/download

15.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/07-COVID-Swanson-508.pdf

16.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2797443?resultClick=1

17.https://www.nature.com/articles/s41467-022-33415-5

18.https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciac630/6652885



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