兩獲化學(xué)諾獎，沙普利斯的非凡人生
2022/10/10
導(dǎo)讀
需要勇氣才能在科學(xué)上突破平庸達(dá)到無人區(qū)
2022年諾貝爾化學(xué)獎得主之一，美國化學(xué)家卡爾·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）
翻譯整理 | 董佳家
A simple life—finding function and making connections
簡單的一生-尋找分子功能和鏈接
Karl Barry Sharpless & Jan Sharpless
因為父母對我的管教不嚴(yán)，也可以說是放縱，我從小就很隨性的尋找自己需要的驚喜和刺激。我的自學(xué)和成長開始于六歲那年，我找到了一艘?guī)яR達(dá)的8英尺長的小艇，偷偷獨(dú)自駕駛著小艇開上了馬納斯寬河，一直開出了幾英里遠(yuǎn)，甚至開過了入海口，直接到了海上。我在小學(xué)的時候，完全憑著自己的興趣，我就已經(jīng)成為了合格的水手；能夠捕捉鰻魚，螃蟹的漁夫；和一個敏銳好奇的觀察家和實(shí)驗主義者。終于，在小學(xué)還沒畢業(yè)的時候，我已經(jīng)可以自力更生，并且成為了一個無所畏懼的自學(xué)者。
事實(shí)上，當(dāng)我的父母第一次和我的妻子，簡（Jan Sharpless），見面時，我母親對她說：“祝你好運(yùn)吧，我從來也沒能成功教會過這家伙任何東西?！?/span>
也許每個人都不太一樣，我是真的不一樣。但我真的不希望我的學(xué)生們也經(jīng)歷到這些 “不一樣”。不過，我在科研上學(xué)到一些經(jīng)驗可以使大家獲益，所以我接下來將打開我個人的 “行李箱”，希望大家聽完后能夠覺得對你們有些幫助。
傳奇的瑞士化學(xué)家阿爾伯特·艾申莫瑟（Albert Eschenmoser）這樣評價過我：“和巴里在對話時，他要說出些啥真是完全不可預(yù)測的。如果和普通人在一起，你可以預(yù)測你們的對話內(nèi)容，但是和他不行。”
思維的非線性（跳躍性思維）可能是我最明顯的，困惑的，甚至是煩惱的特點(diǎn)。我喜歡關(guān)于非線性思維的定義：“人類思考的時候會同時向多個方向拓展，而不只是一個 “邏輯” 的方向?！蓖瑫r，我需要興奮，刺激，甚至讓人感到驚恐的事情，靈感和不尋?！@些元素讓我感到自己的存在。
在達(dá)特茅斯學(xué)院，我的第一次英文作文居然得了F，那實(shí)在是太讓我震驚了?？謶质刮易兂闪艘粋€狂熱的學(xué)習(xí)者，我拼命學(xué)習(xí)直到?jīng)]有問題能難倒我。只有化學(xué)對我來說相對容易些，我遺傳了父親過目不忘的記憶力，一輩子就靠著這個去學(xué)習(xí)那些化學(xué)反應(yīng)，所以自然科學(xué)的課程對于我來說相對容易些，我也能有時間去掌握那些成為課堂上好學(xué)生的技巧。對于失敗的恐懼感使我前行，但是絕佳的老師和求知的快樂真正把我轉(zhuǎn)變成了一個好學(xué)者，特別是關(guān)于文學(xué)的愛好者。我喜歡詹姆斯·喬伊斯 [2]《尤利西斯》里面提到的 “無可避免的視覺認(rèn)知” 那段。
我本來是讀醫(yī)學(xué)預(yù)備科,但是卻加入了助理教授湯姆.斯潘賽教授[3]（Tom Spencer）那間畫滿電子轉(zhuǎn)移機(jī)理箭頭的實(shí)驗室?；瘜W(xué)家都知道那是怎么樣的生活，一旦我開始對解決他的化學(xué)問題感興趣，我便魯莽的通過自學(xué)那些我能找到的所有化合物，主要是靠聞味道來準(zhǔn)備各種實(shí)驗。在實(shí)驗之余，閑暇時，我們就通過在黑板上畫分子結(jié)構(gòu)的方式來討論化學(xué)，這成為我之后最大的愛好之一。同時，我也開始愛上了元素周期表。
圖6 尤金·凡·塔梅爾倫教授（Eugene E. van Tamelen，1925-2009）
非常幸運(yùn)，我被安排與鮑勃科茨（Bob Coates）一起工作，他當(dāng)時是實(shí)驗室的博士后，他現(xiàn)在已經(jīng)從伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校榮譽(yù)退休了。在他細(xì)心的指導(dǎo)下，我學(xué)會了我的第一個 “研究絕招”：你如果能夠足夠快速的證偽實(shí)驗早期那些 “貌似正確” 的結(jié)論，你就會越快的推進(jìn)，找到下一個新的發(fā)現(xiàn)。我叫這個方法：“證偽法”。
后來，當(dāng)我的學(xué)生帶來好的實(shí)驗結(jié)果的時候，我一定會說：“去試試讓這個反應(yīng)失??！（找到反應(yīng)性的局限）在挑戰(zhàn)反應(yīng)性的時候同時設(shè)計不同的幾個思路，快速推進(jìn)那些能夠存活下來的思路，永遠(yuǎn)注意尋找反應(yīng)性的線索并且設(shè)計不同的方法來質(zhì)疑這些線索。
像我父母那樣，麻省理工學(xué)院對待他們的助理教授很放縱，允許我這樣恐懼和討厭寫作的教授不去申請美國國立衛(wèi)生研究院的研究經(jīng)費(fèi)，在度過了兩年不需要申請經(jīng)費(fèi)的好日子后，系主任格倫·波奇托爾德（Glenn Berchtold）給了我兩個選擇，要不就跳到海里去安德烈亞·多里亞沉船上去尋寶，要不就寫個基金申請書。
寫基金申請那年真的改變了我的一生，當(dāng)年在斯坦福圖書館當(dāng)中大量閱讀學(xué)到的知識給了我靈感，在MIT我開始認(rèn)真的尋找那些元素周期表里反應(yīng)性研究尙淺的元素。20世紀(jì)上半葉那些嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的化學(xué)報導(dǎo)讓我真正開始理解和比較分子的性質(zhì)，包括它們的顏色，性狀，溶解度和穩(wěn)定性。
從早年我在達(dá)特茅斯的時候，硒的奇怪性質(zhì)就吸引了我，部分也是因為它是生命的必需元素而且具有氧化還原的活性。在麻省理工學(xué)院，早年從斯坦福大學(xué)的大量相關(guān)閱讀中學(xué)到的知識成了我的潛意識，這使我著眼于已發(fā)表的關(guān)于SeO2化學(xué)的機(jī)理。實(shí)際上，之前的機(jī)理是不可能的，因此我們在實(shí)驗室進(jìn)行了研究。令人驚訝的是，這個領(lǐng)域?qū)ξ覀兺耆ㄩ_了；我找到了屬于自己的方向。接下去，我們迅速做出了許多重要貢獻(xiàn)。硒化學(xué)成為我申請NIH基金的主題，我也很快被廣為人知。
我們的實(shí)驗室剛剛起步，我們的研究方法是探索元素周期表中那些缺乏文獻(xiàn)的空白。我們利用了其他化學(xué)家們都不希望探索的“可怕的黑暗地方”（偏見和恐懼癥）[5]，通過發(fā)現(xiàn)許多有用的烯烴氧化反應(yīng)，大大的擴(kuò)展了合成化學(xué)的范圍。
事后看來，令人驚訝的是，化學(xué)領(lǐng)域里簡單的 “偏見和恐懼癥” 的影響是如此之大，以至于我的實(shí)驗室的研究方向：將 “恐懼癥” 從周期表中清除，擁有了多年的 “排他性”。
大概因為在瑪納斯寬河上工作，智商似乎不那么重要，所以我后來的野心從來沒有被復(fù)雜的游戲所吸引-認(rèn)為復(fù)雜的合成化學(xué)是唯一值得的方向。我就這樣無意間成為了一名工藝化學(xué)家，按制藥公司的標(biāo)準(zhǔn)，這是藍(lán)領(lǐng)，因為那里的藥物化學(xué)家都是精英。
到1970年代中期，我們的方法得到了大量的應(yīng)用和引用，這給了我們很大的鼓勵，從而加速了我們在這個領(lǐng)域（烯烴氧化）工作的熱情和創(chuàng)造力。我的博士后，已故的鮑勃·邁克爾森（Bob Michaelson）于1973年的重要發(fā)現(xiàn)，以及我們課題組對烯烴氧化化學(xué)的熱愛，直接導(dǎo)致我的博士后香月勗（Tsutomu Katsuki）在1980年發(fā)現(xiàn)了不對稱環(huán)氧化（AE）反應(yīng) [6]。
圖8 著名的Sharpless 不對稱環(huán)氧化反應(yīng)
發(fā)現(xiàn)不對稱環(huán)氧化反應(yīng)后，我需要新的刺激，所以我準(zhǔn)備尋找新的領(lǐng)域。
發(fā)現(xiàn)不對稱環(huán)氧化反應(yīng)大約2年后，我與著名的有機(jī)化學(xué)家德里克·巴頓爵士（Sir Derek Harold Richard Barton）[7] 進(jìn)行了一次改變我人生的對話。當(dāng)我告訴他，我打算不再做不對稱催化作用而是去開辟新的領(lǐng)域時，他嚴(yán)厲地問我：“您認(rèn)為還有其他催化不對稱反應(yīng)需要被發(fā)現(xiàn)嗎？” 我說：“是的，我知道有?！?德里克爵士說，如果我不這樣做，那么不對稱環(huán)氧化反應(yīng)可能是一個孤兒反應(yīng)，而德里克·巴頓是一個很有說服力的人！
不對稱環(huán)氧化反應(yīng)使我們?nèi)绱嗣β?，我們沒有回到亨特斯的發(fā)現(xiàn)，但這個方向在我的博士后埃利克.約克布森（Eric Jacobsen）和已故的伊斯特萬.馬爾科（Istvan Marko）帶領(lǐng)下又一次有了金子般的發(fā)現(xiàn)：不對稱催化的雙羥基化反應(yīng)（AD）[8]，這是一次真正的勝利，一個極好的，通用的，高實(shí)用性的反應(yīng)。
我沒有任何實(shí)驗室管理方面的好建議，但是關(guān)于科學(xué)發(fā)現(xiàn)的建議卻是另一回事：我始終在尋找線索，并一直遵循那些好的線索，即使需要以犧牲掉現(xiàn)在實(shí)驗室的優(yōu)先事項為代價。不必?fù)?dān)心您會錯過什么，因為作為研究者最后唯一重要的是您發(fā)現(xiàn)了什么，因為還有很多的新東西等待被發(fā)現(xiàn)。作為研究者，提出好的問題至關(guān)重要。平行假設(shè)推論 [9]，大量平行可行的假設(shè)，還有元素周期表，永遠(yuǎn)不會讓您失望。
1982年，我寫過一項NIH的基金申請?zhí)岚?，希望使用胺與環(huán)氧化物的反應(yīng)將那些非天然的分子模塊連接在一起，然后用組合化學(xué)的形式去合成，希望產(chǎn)物能有有趣的分子功能。NIH沒有支持我們。
（1992年）我加入了位于加州的斯克里普斯研究所，并開始為一家組合化學(xué)公司提供咨詢。同時，我開始專注于尋找一種快速，可靠地發(fā)現(xiàn)新化學(xué)反應(yīng)性和分子功能的方法。我當(dāng)時的計劃是只使用少數(shù)幾個最佳反應(yīng)去鏈接分子模塊，希望在沒有溶劑的情況下進(jìn)行定量的反應(yīng)（從而快速實(shí)現(xiàn)分子功能）。我的學(xué)生珍妮特·伊麗莎白·皮斯（Janet Elizabeth Pease）在1996或1997年嘗試了我們當(dāng)時認(rèn)為最好的六個反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)96％，在后來這些成為了點(diǎn)擊化學(xué)的首次嘗試。但是后來我們很快放棄了無溶劑的反應(yīng)，轉(zhuǎn)而堅持使用水作為溶劑。
在許多候選名稱中，Jan和我決定將這種方法稱為 “點(diǎn)擊化學(xué)”。因為在我們看來它能最準(zhǔn)確的描述我們的想法，汽車后排座椅的安全帶的隱喻能最成功地解釋我們的目標(biāo)：只有預(yù)定的搭扣可以連接對應(yīng)的接口-中間的安全帶不能扣到側(cè)安全帶。連接的成功得到保證，并且一旦建立便是永久的。在汽車中，彈簧鎖緊的卡扣發(fā)出咔噠聲。[10]
我們稱自己為 “三個朋友” [11]，并稱自己的點(diǎn)擊化學(xué)手稿為 “宣言”。這篇論文于2000年8月提交給德國應(yīng)用化學(xué)雜志。雜志的主編皮特.格利茲（Peter G?litz）愿意推翻負(fù)面評論，但是他確實(shí)擔(dān)心過我能否面對后果，成為國際化學(xué)界的 “傻瓜”。2001年5月，“點(diǎn)擊化學(xué)：通過幾個好的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)分子功能” 在網(wǎng)上發(fā)表了。[12]
2002年，我有幸被邀請與克雷格·霍克（Craig Hawker）一起參加了首次在悉尼大學(xué)舉行的 “康福思講座”，克雷格是加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校的著名材料科學(xué)家，他創(chuàng)始了包括Olaplex在內(nèi)的多家企業(yè)。他寫信給我說道：“Olaplex的靈感可以追溯到多年前您在悉尼的演講，您的演講徹底改變了我的思路。正如您提到的，約翰·康福思爵士[18]（Sir John Warcup Cornforth）本人的話：‘向工業(yè)化學(xué)家們提供所謂的優(yōu)雅，困難且昂貴的工藝是毫無用處的，他們的理想之選是那些甚至可以在廢棄的浴缸中進(jìn)行后處理的反應(yīng)。只需要一個沒有文化的獨(dú)臂殘疾工人就能夠熟練的，通過排水孔，直接以100％的純度和產(chǎn)率連續(xù)收集得到反應(yīng)產(chǎn)品的工藝?！?您關(guān)于反應(yīng)效率，簡單和正交性的關(guān)鍵信息（這些是所有點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的標(biāo)志）在今天的化學(xué)界引起了更大的共鳴?！?br style="box-sizing: border-box;"/>
圖17 六價硫氟交換（SuFEx）反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)
是那么多和我一起工作過的人幫助我達(dá)到了今天的成就，我感謝他們所有人。我也希望向很多在我的實(shí)驗室工作過的同事道歉，他們中的一些人并沒有得到他們應(yīng)得的待遇，沒有得到他們應(yīng)得的文章，甚至沒有得到太多與我交談的機(jī)會。我也想向那些從來沒有來得及感謝過的，那些將工作獻(xiàn)禮給我，給我禮物和恩惠的化學(xué)界同事們說聲抱歉。對不起！其實(shí)關(guān)于很多事情，我是完全失敗的。這么多年來，我完全自私地享受著作為化學(xué)家的樂趣，很多人為此做出了犧牲。我真的很感謝你們，我身上的每一個分子都感謝你們！
在有生之年看到 “簡單（的化學(xué)）” 和 “（分子的）功能” 受到了大家的青睞，我真的很高興。在結(jié)束時，我想引用麻省理工學(xué)院的斯蒂芬·布赫瓦爾德 [20]（Stephen Buchwald）在2015年給我寫的一封信，提醒我需要勇氣才能在科學(xué)上突破平庸達(dá)到無人區(qū)，這真讓我感到很欣慰。他可能是上個世紀(jì)化學(xué)家中我唯一的追隨者。
“您在化學(xué)上的成就對我的研究方向有深遠(yuǎn)的影響-您專注于簡單而且有用的化學(xué)。您的幫助是我成功的關(guān)鍵。這些年來，每當(dāng)碰到問題，我一遍又一遍地求助于這個原則，即：“（碰到同樣的問題）Barry會怎么做？”在前進(jìn)道路上，我一直忠實(shí)的履行您“做重要且實(shí)用的化學(xué)”的研究哲學(xué)，這成就了我的今天。當(dāng)我快60歲生日時，我只想感謝您?！?/span>
譯者按：
[1] 一個海邊小鎮(zhèn), 美國新澤西洲。
[2] 愛爾蘭現(xiàn)代主義作家
[3] Tom Spencer, 達(dá)特茅斯學(xué)院，著名生物有機(jī)化學(xué)家。
[4]，Eugene E. van Tamelen，斯坦福大學(xué)，生物有機(jī)化學(xué)家，仿生合成領(lǐng)域開創(chuàng)者。
[7] Sir Derek Harold Richard Barton，有機(jī)化學(xué)巨匠，1969年諾貝化學(xué)獎獲得者。
[9] Strong inference, 是一種科學(xué)研究（邏輯思維）方法論，強(qiáng)調(diào)平行假設(shè)而不是單一因果關(guān)系推論：“In philosophy of science, strong inference is a model of scientific inquiry that emphasizes the need for alternative hypotheses, rather than a single hypothesis to avoid confirmation bias.”
希望理解該方法論建議先看這個視頻。
[11] 這是一部著名美國喜劇影片，《Three Amigos》。
“What was your favorite paper that Angewandte published during your tenure?”
https://cen.acs.org/articles/95/i48/German-journal-became-top-tier.html
[13] 巴里·夏普萊斯因在不對稱氧化方面的成就分享了2001年度的諾貝爾化學(xué)獎。與他共同獲獎的還有：威廉·斯坦迪什·諾爾斯和野依良治。
[14]，著名合成化學(xué)叢書，2000年該叢書后改名為 Science of Synthesis。
[15] 《失控：機(jī)器、社會與經(jīng)濟(jì)的新生物學(xué)》（英語：Out of Control: TheNew Biology of Machines, Social Systems, and the Economic World）是凱文·凱利于1994年所著的書籍。失控的主題包括控制論、突現(xiàn)、自我組織，復(fù)雜系統(tǒng)和混沌理論，本書也可以被視作科技烏托邦主義的著作。失控也是在演出1999年的電影《黑客帝國》之前，沃卓斯基兄弟要求出演尼奧一角的基努·里維斯在開始讀劇本之前必須閱讀的三本書之一，（另兩本是《仿像與模擬》）和《演化心理學(xué)》）
[18] Sir John Warcup Cornforth，因為酶催化反應(yīng)的立體化學(xué)獲得1975年諾貝爾化學(xué)獎。
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1589-1
附錄
普里斯特利獎?wù)拢ㄓ⒄Z：Priestley Medal）是美國化學(xué)會所頒發(fā)的最高獎項，目前每年評選一次，用以鼓勵在化學(xué)領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。該獎項于1922年建立，以英國化學(xué)家約瑟夫·普利斯特里的名字命名。1944年以前每三年評選一次。
原文首刊于C&EN, March 31, 2019 | APPEARED IN VOLUME97, ISSUE 13
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