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盧煜明因無創(chuàng)檢測獲拉斯克獎，距離諾獎還遠(yuǎn)嗎？

2022/09/30
導(dǎo)讀
成為第一個看見風(fēng)景的科學(xué)旅人
9.30
知識分子The Intellectual

盧煜明 | 來源：香港中文大學(xué)官網(wǎng)


 導(dǎo)  讀

2022年9月28日，被譽(yù)為諾貝爾獎 “風(fēng)向標(biāo)” 的拉斯克獎（The Lasker Awards）公布，Yuk Ming Dennis Lo（盧煜明， 香港中文大學(xué) ）獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。他在母親血液中發(fā)現(xiàn)胎兒DNA，從而開發(fā)了唐氏綜合征的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）。


撰文 | 黃永明（《知識分子》科學(xué)新聞實驗室特邀編輯）

責(zé)編 | 陳曉雪


 ●                  　●                   　●

在嬰兒出生之前，就查出他（她）可能存在的遺傳缺陷，在今天是一件變得越來越容易的事。近期發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）的一篇文章稱，以非侵入性方式確定單基因?qū)е碌募膊』驅(qū)μ夯蚪M進(jìn)行分析，已經(jīng)成為產(chǎn)前檢查的 “下一個前沿”。

這個前沿領(lǐng)域，幾乎完全是由一個人開拓出來的，而他科研中的靈感常常來自毫不相干的地方。

1997年，盧煜明和同事在醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表了他的 “成名之作”，報道在孕婦的血漿里檢測到胎兒的DNA。這篇文章到今天被引用已經(jīng)超過了2200次。

他開始走上這條道路的時候，聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)出現(xiàn)的時間還不長。在今天看來，他當(dāng)年用了一種近乎 “原始” 的方法來取得結(jié)果。


一顆種子

盧煜明現(xiàn)為香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院李嘉誠醫(yī)學(xué)講座教授，兼任醫(yī)學(xué)院副院長及李嘉誠健康科學(xué)研究所所長。

盧煜明1963年出生于香港九龍，媽媽是一名音樂老師，爸爸是一名精神科醫(yī)師。他有一個弟弟叫Eric。成長于同樣的家庭環(huán)境中，但兄弟倆的愛好截然不同。Eric喜歡彈鋼琴，長大當(dāng)了律師；而盧煜明從小喜歡看《國家地理》，對技術(shù)相關(guān)的事情更有興趣，比如計算機(jī)和攝影。

小學(xué)時學(xué)習(xí)成績優(yōu)秀，通過激烈的競爭，盧煜明考入了香港著名的圣約瑟書院，在那里度過了他的中學(xué)時代。也就是在這個時候，他在生物學(xué)課本上看到了詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）站在劍橋大學(xué)校園中的照片。生物學(xué)在他的心中埋下了一顆種子。

1980年代初，正是盧煜明該上大學(xué)的時候。當(dāng)時PCR技術(shù)剛剛被發(fā)明出來，它是一種通過大量復(fù)制DNA序列來幫助生物學(xué)家進(jìn)行分析的技術(shù)。1983年，盧煜明進(jìn)入劍橋大學(xué)學(xué)習(xí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，他在上學(xué)的第一年就接觸到了這種新穎的技術(shù)，并迅速上手。PCR技術(shù)為盧煜明打開了一扇通往嶄新世界的大門。

肯尼斯·弗萊明（Kenneth Fleming）教授在回憶起他當(dāng)年的這名學(xué)生時，毫不吝嗇贊美之詞。他看到盧煜明是一個精力充沛的人，而且是一個 “問題解決者”，總是能透徹地思考問題并找到解決方案。盧煜明從劍橋大學(xué)畢業(yè)后，來到牛津大學(xué)攻讀博士學(xué)位，在病理學(xué)家弗萊明的實驗室里使用PCR技術(shù)進(jìn)行了一系列的研究。

令弗萊明印象深刻的是，盧煜明不但能夠進(jìn)行大量的閱讀和思考，而且樂于動手。“他有時間就用來工作”，弗萊明說，“一流的頭腦，加上卓越的操作能力，就是一個無法阻擋的組合?！?/span>

作為一名醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生，盧煜明需要在不同的科室實習(xí)。那段經(jīng)歷最終讓他找到了自己科研的方向，但也讓他在很長一段時間內(nèi)陷入了困境。


走了八年死胡同
羊膜穿刺術(shù)，是一項已經(jīng)被寫進(jìn)遺傳學(xué)教材的傳統(tǒng)技術(shù)，它能夠讓醫(yī)生在嬰兒出生之前就確定孩子是否會患有遺傳疾病，比如診斷出染色體數(shù)量異常所帶來的唐氏綜合征。然而，這項技術(shù)是侵入性的，會增加流產(chǎn)的風(fēng)險。通常情況下，孕16周的流產(chǎn)風(fēng)險是2%到3%，而實施羊膜穿刺會增加0.5%的風(fēng)險，也就是平均200名接受產(chǎn)前診斷的孕婦會有一名因此流產(chǎn)。

有沒有一種方法能夠避免這種風(fēng)險？這是盧煜明在婦產(chǎn)科實習(xí)時思考的一個問題。他想到，也許可以使用PCR技術(shù)來檢測那些進(jìn)入母體循環(huán)的胎兒有核細(xì)胞，這樣一來，不做羊膜穿刺便可獲知胎兒的DNA。他開始把這個問題當(dāng)做博士階段的課題來做。

沒有花費(fèi)很大的工夫，盧煜明就在母體循環(huán)中找到了胎兒有核細(xì)胞?？磥黹_局良好。然而，當(dāng)時的盧煜明并不知道，他正走進(jìn)一條無法走通的死胡同。后面的八年里，他辦法想盡，目標(biāo)卻始終遙不可及。

“我試圖找到來自循環(huán)胎兒有核細(xì)胞的遺傳信號?！?盧煜明回憶當(dāng)年的情況時對我說，“然而，由于這種胎兒細(xì)胞太稀少了，我無法獲得可靠和一貫的信號?！?這是一個始終困擾著他的巨大問題。

“他閱讀文獻(xiàn)，跟人交談，思考，然后得出可能的解決方案?！备トR明說，“在我的經(jīng)驗中，Dennis（盧煜明英文名）從來沒有表現(xiàn)出挫敗感?！?/span>

然而事情仍然并不順利，這件事根本就是不可能做到的。

“盡管我沒有達(dá)到使用循環(huán)胎兒細(xì)胞來進(jìn)行臨床應(yīng)用的最終目標(biāo)，這些早年的經(jīng)歷也是非常有用的?！?盧煜明說，“因為我想出了各種各樣的方法，來檢測低濃度的目標(biāo)?！?/span>

在盧煜明的哲學(xué)里，研究者應(yīng)著眼于解決眼前一個一個的小難題，所以即便是在那段最困難的日子里，他也可以看到自己是在進(jìn)步的。他仍然發(fā)表了很多研究結(jié)果，而所有這些小進(jìn)展最終將帶來一個大突破。


泡面靈感

香港回歸前夕，許多不錯的研究職位在香港空缺了出來。盧煜明在此時謀劃著回到自己的家鄉(xiāng)。

與此同時，《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表的兩篇文章引起了他的注意。在這些文章中，作者報道在癌癥患者的血漿中檢測到了腫瘤的DNA。這讓盧煜明產(chǎn)生了一個大膽的想法：腫瘤在癌癥患者體內(nèi)生長，與胎兒在母體內(nèi)生長，是多少有點(diǎn)相似性的；既然可以在癌癥患者的血漿中找到腫瘤的DNA，那么在孕婦的血漿中找到胎兒的DNA也應(yīng)是情理之中！

與之前思路的不同，現(xiàn)在要找的是那些游離在細(xì)胞之外的胎兒DNA，而不是胎兒的細(xì)胞。他和同事詹姆斯·溫斯考特（James Wainscoat）開始從這個方向著手。他們面臨的主要挑戰(zhàn)是，如何將微量的胎兒DNA從母體血漿中提取出來。

這個時候，泡面為盧煜明帶來了靈感。

“在我第一次操作檢測游離的胎兒DNA時，我把血漿煮了煮，然后取用很少量的 ‘湯’ 來做PCR。這跟我煮泡面的過程是相似的?！?盧煜明說。

當(dāng)然，他并不是真的用火去煮。那個時候，DNA提取的技術(shù)還不成熟，所以盧煜明的做法是，先把血漿或血清加熱，使蛋白滅活，因為這些蛋白如果有活性的話可能會降解DNA或者影響PCR的活性。接下來，最高速度離心，把變性的蛋白沉淀下來。最后，直接吸取上清，用里面的DNA做PCR。盧煜明用自創(chuàng)的 “土方法” 完成了提取過程，而今天的方法一般是酚氯仿法或者DNA親和柱子。

“當(dāng)我在母體血漿中檢測到游離的胎兒DNA時，我已經(jīng)使用胎兒細(xì)胞在非侵入性產(chǎn)檢領(lǐng)域工作了八年，所以我非常了解這個領(lǐng)域的文獻(xiàn)。我非常清楚地知道，游離的胎兒DNA是此前從未被提及過的，” 盧煜明向我回憶說，“所以真的是非常激動！”

盧煜明很快把他的發(fā)現(xiàn)寫成文章發(fā)表在《柳葉刀》上：母體血漿和血清中存在胎兒DNA。許多科學(xué)家最初看到這篇文章時都感到驚訝。他們中的很多人一時之間甚至沒有意識到這項發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用前景有多么廣闊——許多人僅僅想到這可以用這個技術(shù)來確定胎兒的性別。


建立廣泛的連接

在香港，盧煜明沿著自己新發(fā)現(xiàn)的方向繼續(xù)探索。其間只有在非典（SARS）爆發(fā)之時，他短暫投入對這種新型傳染病的研究之中。他的研究組成為世界上最早對SARS冠狀病毒進(jìn)行測序的團(tuán)隊之一。很快，他又回到了胎兒DNA的研究。
2009年的一天，盧煜明跟太太Alice去IMAX 3D影院觀看《哈利波特與混血王子》。那個時候，他正在思考如何使用母體血液對整個胎兒基因組進(jìn)行測序的問題。這個問題困擾他有一段時間了。當(dāng)銀幕上一個巨大的 “H”（哈利波特的logo）飛向盧煜明的時候，它在盧煜明的腦海中幻化成了同源染色體。他思考良久的問題突然有了答案。

在很早的時候，弗萊明就看出了盧煜明的這個特質(zhì)：“（他）能夠把非常寬泛的話題連接起來，而這些連接在別人是看不到的?！?/span>

唐氏綜合征并不是一種由基因突變引起的疾病，它是因染色體異常而引起的。患有唐氏綜合征的兒童，其21號染色體包含了三條染色體，而不是正常情況下的一對。這給他們的發(fā)育和健康帶來許許多多的嚴(yán)重問題。

在今天典型的臨床操作中，大約在孕10周之時，孕婦會進(jìn)行一系列的產(chǎn)前檢查。醫(yī)生需要根據(jù)孕婦的年齡、超聲波結(jié)果，乃至對血液中特定激素和蛋白的檢測，來綜合判斷胎兒患有唐氏綜合征的可能性。如果一名婦女被認(rèn)為具有高風(fēng)險，那么可能會繼續(xù)進(jìn)行血漿DNA檢測，以獲得更加確切的結(jié)果——這就是盧煜明所發(fā)展出的技術(shù)在今天的一種應(yīng)用。

另一種疾病，名字聽起來可能陌生一點(diǎn)——先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）?；加羞@種疾病的胎兒會制造過量的男性性激素。因此，如果是女孩患有這種疾病，她出生后將會帶有男性生殖器。但這種情況如果發(fā)現(xiàn)得足夠早，是有可能被逆轉(zhuǎn)的。

血漿DNA檢測最早可以在孕7周的時候就發(fā)現(xiàn)CAH，而只要在孕9周之前，就仍有機(jī)會通過給母體施用甾類激素的方法，來避免胎兒產(chǎn)生過量的男性性激素。

盧煜明的血漿DNA檢測方法2011年起開始用于檢測唐氏綜合征和其他染色體異常。這項檢測在今天已經(jīng)可以在超過90個國家獲得，有超過百萬婦女從中受益。


科學(xué)旅途中的旅人

多年以來，盧煜明從太太Alice那里獲得了很多支持。他們倆是在牛津大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間相識的。Alice同樣來自香港，研究的是半導(dǎo)體物理。

“我們（的實驗室）遇到過挫敗…… 每當(dāng)盧教授遇到這種情況，他都會跟太太Alice談，也會跟研究團(tuán)隊談?！?盧煜明現(xiàn)在的同事、香港中文大學(xué)病理化學(xué)教授趙慧君對我說。

在趙慧君看來，盧煜明既說不上是一名樂觀者，也說不上是一名悲觀者。“他喜歡真相和客觀，”趙慧君說，“他喜歡 ‘黑與白’?！?/span>

“在科學(xué)上，我們基于已有的證據(jù)來提出假說。這就像是一種受過良好訓(xùn)練的猜測?！?她繼續(xù)說，“當(dāng)我們得到一個新穎想法的時候，盧教授會很激動，而當(dāng)假說被證明是正確的時候，他會更加激動。我們在收集信息的時候，我們只是客觀地闡述證據(jù)。我們不能持樂觀態(tài)度，期望我們的猜測是正確的?！?/span>

“簡單來說，我認(rèn)為他是個務(wù)實和客觀的人?！?趙慧君說。

現(xiàn)在，盧煜明的實驗室有一半的精力用于研究產(chǎn)前檢測，另外一半則用在癌癥檢測上。后者的思路與產(chǎn)前檢測是相似的：癌細(xì)胞死亡時會向血液中釋放DNA，而盧煜明想要通過找到這些DNA來實現(xiàn)癌癥的早期檢測。這件事的原理聽上去簡單，但操作起來，由于癌細(xì)胞釋放出來的DNA是微量的，并且它們混雜在大量的健康DNA之中，要將它們分離出來，是一件很有挑戰(zhàn)的事情。

“我認(rèn)為值得解決的問題通常都是困難的，不然的話，很多問題早就已經(jīng)被解決了。” 盧煜明這樣說。

他這種做癌癥早期檢測的路徑被稱為 “液體活檢”?！白罱K，我希望通過驗血，利用循環(huán)DNA來篩查多種類型的癌癥?！?他說。

2016年，湯森路透將在科學(xué)界頗有知名度的 “引文桂冠獎” 授予了盧煜明，他由此也被廣泛認(rèn)為是諾貝爾化學(xué)獎的熱門人物。

不管是在工作上還是生活上，盧煜明都是一名旅行者。閑暇之際，他會向同事推薦他去過的那些美好的目的地，比如坎昆和冰島。

“我就像是一個科學(xué)旅途中的旅人，去一些我從未去過的地方，才有可能成為第一個看到 ‘某些風(fēng)景’ 的那個人?！?盧煜明曾經(jīng)這樣說。“成為第二名，就意味著成為失敗者中的第一名。” 他總是想成為第一個看見的那個人。


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