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這種病，可能是我們老去后的結(jié)局……

2022/09/23
導(dǎo)讀
治療難題，前路在何方
9.21
知識(shí)分子The Intellectual
阿爾茨海默癥前路在何方？| 圖源：pixabay.com


 編者按

9月21日是世界阿爾茨海默病日。截至2020年，中國(guó)已擁有2.6億60歲以上的老年人，正大步邁向老齡社會(huì)。因此，我們有必要呼吁全社會(huì)都來關(guān)注阿爾茨海默病，看看從研究、醫(yī)療與社會(huì)支持等各環(huán)節(jié)如何改善阿爾茨海默病患者的處境。

撰文 | 伍麗青

責(zé)編 | 錢煒


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提起阿爾茨海默病，大眾更熟悉的名字是 “老年癡呆”，但可能正是這個(gè)名字，造成了對(duì)它的普遍輕視——阿爾茨海默病患者不僅有記憶力衰退的問題，還可能出現(xiàn)精神行為癥狀，比如情緒不穩(wěn)、幻覺妄想等。他們甚至可能會(huì)攻擊身邊的親人。

中國(guó)的阿爾茨海默病患者數(shù)量極大。2019年中法合作的一項(xiàng)研究估計(jì)，到了2050年，全國(guó)將有4250萬阿爾茨海默病患者 [1]。這意味著，我們老去后，很有可能成為其中一員。


近三十年患病人數(shù)劇增
2010年，世界阿爾茨海默病的一項(xiàng)報(bào)告估計(jì)，由于全球老齡化，癡呆癥的經(jīng)濟(jì)影響將超越癌癥、心臟病和腦卒中的總和，而阿爾茨海默病就占了癡呆癥的60%以上 [2]。

過去的三十年來，阿爾茨海默病的患病人數(shù)不斷增加，中國(guó)也不例外。

2013年發(fā)表在《柳葉刀》上的一項(xiàng)研究顯示，1990年，全國(guó)有阿爾茨海默病患者193萬；2010年，數(shù)字翻了幾倍，增加到了569萬 [3]。緊接著，十年一晃而過，到了2020年，問題變得更加嚴(yán)峻：全國(guó)橫斷面研究顯示，中國(guó)60歲或以上的老年人中，患癡呆癥的有6%，共1507萬人，患阿爾茨海默病的有3.9%，折合983萬人 [4]。

在這些患者中，女性顯著多于男性——不僅僅是因?yàn)榕缘膲勖^長(zhǎng)，事實(shí)上，即使校正了年齡因素的差異，女性的患病風(fēng)險(xiǎn)依然顯著高于同齡男性。

患病人數(shù)多了，死亡人數(shù)也相應(yīng)水漲船高。在中國(guó)主要疾病死因排行榜上，阿爾茨海默病從1990年的第10位躥升到了2019年的第5位，每年致死人數(shù)已經(jīng)超過了讓人聞之色變的胃癌 [5]。雖然年齡標(biāo)化死亡率保持總體穩(wěn)定不變，但由于老齡化，粗死亡率幾乎增加了2倍 [6]。

圖1 1990年至2019年中國(guó)主要疾病死因順位變化（部分）| 圖源：中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2021


女性的年齡標(biāo)化死亡率依然略高于男性，而城鄉(xiāng)差異也在死亡數(shù)據(jù)上顯示了出來：雖然阿爾茨海默病的患病率沒有城鄉(xiāng)差異，但是死亡率有。農(nóng)村的阿爾茨海默病死亡率始終高于城市，雖然近年來差距已經(jīng)逐漸縮小 [7]，但它依然提示著經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療條件在地區(qū)間的不均衡。

總而言之，回顧過去，數(shù)據(jù)并不樂觀；遙望未來，隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)和老齡化的加劇，問題可能會(huì)變得越來越突出。

2021年，北京大學(xué)發(fā)表在《中國(guó)疾病預(yù)防控制中心周報(bào)（英文）》上的一篇研究認(rèn)為，中國(guó)男性的預(yù)期壽命將從2020年的74.9歲增加到2050年的81.85歲，中國(guó)女性的預(yù)期壽命更是將從2020年的80.65歲，增加到2050年的88.13歲 [8]。

圖2 80歲之后，中國(guó)阿爾茨海默病的死亡率飆升 | 圖源：Bai, R., & Dong, W. (2021). American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias


預(yù)期壽命延長(zhǎng)是好事，但年齡越大，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)就越高。2020年，全國(guó)60歲及以上的老年人占比達(dá)18.7%，到了2050年，這個(gè)比例將超過30% [9,10]。這意味著中國(guó)阿爾茨海默病患者的數(shù)量將持續(xù)增加——屆時(shí)，全國(guó)預(yù)計(jì)將擁有4250萬阿爾茨海默病患者，而那時(shí)候總?cè)丝诤芸赡鼙痊F(xiàn)在還少 [1,10]。誰能來照顧我們呢？



大腦退化，負(fù)擔(dān)有多沉重
阿爾茨海默病有著特征性的病理改變：患者的腦組織內(nèi)會(huì)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白的沉積（又名老年斑）和神經(jīng)原纖維的纏結(jié)，從而導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元的減少，此外還會(huì)伴有腦萎縮 [11]。

阿爾茨海默病往往起病隱襲、發(fā)病緩慢，在患者本人和親友留意到癥狀之前，這些病變可能已經(jīng)持續(xù)了許多年。但一旦出現(xiàn)癥狀，就可能在幾年之內(nèi)逐漸惡化。一開始，患者只是感覺到健忘（近記憶力下降），從事高智力活動(dòng)的患者會(huì)出現(xiàn)工作能力和效率下降。

漸漸地，隨著疾病的進(jìn)展，工作能力的損害更加突出，幾乎所有的認(rèn)知領(lǐng)域都會(huì)被累及，包括計(jì)算、語(yǔ)言、理解、概括等，患者可能出現(xiàn)失語(yǔ)、失認(rèn)、失用。他們開始忘記朋友和親人的名字，個(gè)人生活能力受損，晚期個(gè)人衛(wèi)生、吃飯、穿衣、洗漱等各個(gè)方面都需要完全地由他人照顧。所有的時(shí)間和地點(diǎn)感喪失，他們可能在去臥室的途中迷路，也更容易恍惚和摔倒。

除此之外，由于患者已經(jīng)忘記了正常行為的規(guī)范，他們可能還會(huì)有破壞性的不當(dāng)行為。因?yàn)樗麄儫o法清楚地表達(dá)自己的需求，孤單或恐懼時(shí)，他們可能四處游蕩；無法入睡、痛苦時(shí)他們可能高聲喊叫；他們難以理解外界的信息，可能將旁人的幫助誤解為威脅并進(jìn)行攻擊 [12]。

患者的痛苦自不必多說，而負(fù)責(zé)照顧這些患者的人，也承受著一般人難以想象的壓力。

2020年底，長(zhǎng)沙某三甲醫(yī)院對(duì)阿爾茨海默病患者的主要照料者進(jìn)行了調(diào)查訪問 [13]，從他們的回答中，我們或許能夠更深入地理解這個(gè)病的辛酸：

有些患者晚上經(jīng)常做噩夢(mèng)，出現(xiàn)幻覺，大喊大叫；有些患者晝夜顛倒，晚上在家里游蕩不睡覺；有些患者在家隨意大小便、擅自拔除胃管藏在被窩里、把自己渾身抓出血；抹身時(shí)，患者會(huì)吐口水、打人，看護(hù)人員連自身安全都無法保證……

阿爾茨海默病不可逆轉(zhuǎn)，但能夠早期識(shí)別、積極干預(yù)的只是少數(shù)。

2007~2011年，研究人員在全國(guó)6個(gè)省份進(jìn)行了隨機(jī)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)93%的癡呆癥患者未被識(shí)別、治療 [14]。十幾年過去了，這個(gè)數(shù)據(jù)沒有更新，但從2021年的《中國(guó)阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告》可以發(fā)現(xiàn)，我國(guó)的治療率依然不太理想：那些已經(jīng)明確診斷為阿爾茨海默病的農(nóng)村患者，依然有高達(dá)40.8%的人從未服用過相關(guān)治療藥物 [15]。

更有甚者，很多情況下，看護(hù)人員和家屬還在采用不正規(guī)的約束治療：戴約束手套、綁住被子、喂安眠藥 [13]……

這些問題背后的原因現(xiàn)實(shí)而無奈。超過64%的患者認(rèn)為現(xiàn)有的治療藥物太貴 [15]，而精心照顧一位阿爾茨海默病患者的看護(hù)成本，同樣價(jià)值不菲。2018年，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究估計(jì)，每位阿爾茨海默病患者導(dǎo)致的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本平均高達(dá)1.9萬美元（折合人民幣約13萬元）/年，重頭都落在了住院費(fèi)用和日常看護(hù)上 [16]。



治療難題，前路在何方
阿爾茨海默病與年齡增長(zhǎng)、遺傳因素、腦部受損、血管因素等多種風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但發(fā)病的根本原因仍然未知，因此，當(dāng)下的治療只能改善癥狀、延緩進(jìn)程。臨床上用于改善認(rèn)知的常用藥物主要有4款，包括3款膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，以及1款谷氨酸受體拮抗劑美金剛 [11]。

它們的治療原理并不復(fù)雜，以膽堿酯酶抑制劑為例：乙酰膽堿是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)大腦的警覺性、記憶力、思維判斷都很重要，而膽堿酯酶抑制劑可以阻止乙酰膽堿的分解，從而提高它在神經(jīng)細(xì)胞中的含量。但這些藥物不能逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病，隨著疾病的發(fā)展，腦細(xì)胞產(chǎn)生的乙酰膽堿越來越少，巧婦難為無米之炊，這些藥最終會(huì)慢慢失效。

所以，雖然看起來選擇很多，但這些藥仍然無法滿足患者的需求。2019年《中國(guó)阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》顯示，有超過90%的患者家庭期待有更多更有效的藥物 [17]。

但阿爾茨海默病藥物的研發(fā)，難度極高。

事實(shí)上，剛剛提到的四種常用藥物，基本都是20年前獲批的老藥，最晚的美金剛也是2003年的。阿爾茨海默病藥物的研發(fā)之路上，豎立著無數(shù)胎死腹中的墓碑。近幾年，諸多醫(yī)藥巨頭均有3期臨床試驗(yàn)失敗的案例，臨門一腳，卻功虧一簣。

這可能就是為什么去年FDA罕見地頂住批評(píng)聲和壓力，批準(zhǔn)了 “史上爭(zhēng)議最大的藥物” 阿杜卡瑪單抗 [18]。

這是一款基于 “β-淀粉樣蛋白假說” 研制的藥物，這個(gè)假說認(rèn)為，腦組織中β-淀粉樣蛋白的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動(dòng)因素，可以誘發(fā)后續(xù)的一系列病理過程。因此，如果能逆轉(zhuǎn)β-淀粉樣蛋白的沉積，似乎就會(huì)是治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵。

在臨床試驗(yàn)中，阿杜卡瑪單抗降低了大腦中β-淀粉樣蛋白斑塊的水平，但并未觀察到受試者有明確的臨床獲益。之所以能夠通過審批，主要是因?yàn)樗鼛砹?“潛在的可能”。至于它是否能成為阿爾茨海默病患者的新希望，還沒有人能保證。

圖3 阿杜卡瑪單抗 | 圖源：medpagetoday

今年，阿爾茨海默病領(lǐng)域爆出的β-淀粉樣蛋白相關(guān)論文造假丑聞，更是火上澆油，引起了激烈的討論。不過，盡管輿論影響巨大，但2006年那篇造假論文，涉及的是一個(gè)不那么主流的蛋白Aβ56，因?yàn)楹苌儆腥四苤貜?fù)造假的結(jié)果，所以后續(xù)研究不多，不至于動(dòng)搖阿爾茨海默治療的根基 [19]。

雖然困難重重、過去10年有超過100種療法宣告失敗，但值得高興的是，依然有源源不斷的新靶點(diǎn)藥物在涌現(xiàn)。更多的抗淀粉樣蛋白藥物、靶向神經(jīng)原纖維纏結(jié)的tau蛋白聚集抑制劑、在蛋白質(zhì)折疊中起到細(xì)胞保護(hù)作用的各種熱休克蛋白、具有神經(jīng)保護(hù)作用的天然提取物[20]…… 雖然前路漫漫，但感謝世界上還有一批科學(xué)家，依然堅(jiān)持在阿爾茨海默病療法的研發(fā)前線。

而我們普通人，也可以找到科學(xué)的方法積極應(yīng)對(duì)、降低疾病的危害：阿爾茨海默病與心腦血管疾病、肥胖、糖尿病等多種因素相關(guān)，因此，控制好血壓、血糖、體重，可有效降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) [20]。

最新的成像技術(shù)（PET-CT）可以在癥狀出現(xiàn)前就檢測(cè)出大腦的β-淀粉樣蛋白沉積，遺傳學(xué)檢查可以找出攜帶突變基因的易感人群 [11]，而大眾了解更多科普知識(shí)，也都有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷。

現(xiàn)有的技術(shù)雖然不能逆轉(zhuǎn)疾病，但藥物治療、認(rèn)知訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)鍛煉……都可以改善患者的認(rèn)知水平，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)程。也許再等多幾年，新藥就橫空出世了呢？

 參考文獻(xiàn)：
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[9]中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒2021

[10]Luo, Y., Su, B., & Zheng, X. (2021). Trends and challenges for population and health during population aging—China, 2015–2050. China CDC Weekly, 3(28), 593.

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[17]中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)(ADC). 2019中國(guó)阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告. 2019-01-09.

[18]BBC. 阿爾茨海默癥：美國(guó)批準(zhǔn)近20年來首款新藥，過去10年超過100種療法失敗. 2021-06-08.

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[20]Breijyeh, Z., & Karaman, R. (2020). Comprehensive review on Alzheimer’s disease: causes and treatment. Molecules, 25(24), 5789.

制版編輯 | 姜絲鴨


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