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施一公黃志偉等人解開的B細(xì)胞受體結(jié)構(gòu)，為何被認(rèn)為是業(yè)內(nèi) “圣杯” 級別的問題？

2022/09/08
導(dǎo)讀
基于免疫學(xué)原理來設(shè)計(jì)疫苗、藥物的愿景將會得到新的啟發(fā)與工具
9.8
知識分子The Intellectual
B細(xì)胞受體 | 圖源：wikipedia


 導(dǎo)  讀

完整B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物的高分辨率的結(jié)構(gòu)，一直是領(lǐng)域中的研究難點(diǎn)和熱點(diǎn)，半個世紀(jì)以來都沒有突破，是B細(xì)胞免疫學(xué)研究領(lǐng)域 “圣杯” 級別的問題之一?，F(xiàn)在，隨著這個問題的解決，基于免疫學(xué)原理來設(shè)計(jì)疫苗、藥物的愿景將會得到新的啟發(fā)與工具。


撰文 | 宋安娜


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8月18日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院黃志偉課題組在《科學(xué)》（Science）上發(fā)表題為《兩種亞型的人類B細(xì)胞受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)》（Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes）的研究文章，報(bào)道了B細(xì)胞受體復(fù)合物亞基的組裝、識別機(jī)制。

圖1 黃志偉課題組的文章 | 圖源：science.org


同一天，《科學(xué)》還在線發(fā)表了另一篇解析B細(xì)胞受體復(fù)合體結(jié)構(gòu)的文章，來自西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授施一公及其博士后宿強(qiáng)等人的論文《人IgM B細(xì)胞受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)》（Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor）。

圖2 施一公等人的文章 | 圖源：science.org

當(dāng)人體免疫細(xì)胞B細(xì)胞遇到外來病原體抗原刺激時，B可分化成漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，進(jìn)一步合成和分泌抗體，對付入侵者。這個過程當(dāng)中，一個關(guān)鍵的步驟是，識別入侵者是敵是友，而這個過程依賴于B細(xì)胞受體。因此，B細(xì)胞受體的免疫識別、免疫活化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與分子機(jī)制問題一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的重要基礎(chǔ)科學(xué)問題。

1972年，杰拉爾德·埃德爾曼（Gerald M. Edelman）和羅德尼·羅伯特·波特（Rodney R. Porter）憑借對可溶性抗體（血液中的抗體）的分子結(jié)構(gòu)的解析而獲得諾獎。清華大學(xué)生命學(xué)院長聘教授、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所研究員劉萬里告訴《知識分子》，完整B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物的高分辨率的結(jié)構(gòu)，一直是領(lǐng)域中的研究難點(diǎn)和熱點(diǎn)，半個世紀(jì)以來都沒有突破，是B細(xì)胞免疫學(xué)研究領(lǐng)域的 “圣杯” 級別的問題之一。

劉萬里說，早在1990年代，人們就知道B細(xì)胞抗原受體的組分是一個由4個基因編碼、6個多肽鏈組成的復(fù)合物，現(xiàn)在，兩篇 “背靠背” 論文所報(bào)道的工作則是讓人們在亞納米的精度上看清楚這些組分是如何組裝在一起的。這就像一張不同組分在一起的家庭照，過去人們看到了成員依稀的輪廓，現(xiàn)在可以看清楚每個人臉上的毛孔。

圖3 B細(xì)胞的 “生命周期” 概略示意圖




如何看清楚B細(xì)胞受體的每個 “毛孔”？

骨髓中的造血干細(xì)胞，一部分在胸腺中發(fā)育成T淋巴細(xì)胞，一部分在骨髓中發(fā)育成B淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞在體液免疫和細(xì)胞免疫均發(fā)揮作用，且可分泌淋巴因子；B細(xì)胞只在體液免疫發(fā)揮作用。人體大多數(shù)免疫反應(yīng)都是由細(xì)胞免疫和體液免疫共同完成的。 

與巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞不同，B細(xì)胞和T細(xì)胞參與的適應(yīng)性免疫具有特異性，能夠根據(jù)抗原的不同產(chǎn)生針對性的抗體。在這個過程中，T細(xì)胞受體（TCR）和B細(xì)胞受體（BCR）是關(guān)鍵一環(huán)，它們能夠識別抗原信號、把信號跨膜傳遞至胞內(nèi)。

對于B細(xì)胞來說，成熟的每一個B細(xì)胞都帶一種能識別不同物質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白分子，就是B細(xì)胞受體（BCR，B cell receptor）。當(dāng)有病原入侵我們，B細(xì)胞在其受體完成病原識別后，就會制造出特異性的抗體并復(fù)制自己。抗體飛出去結(jié)合在病原上，可以直接殺死或者幫助其他免疫細(xì)胞殺死這些病原。當(dāng)病原被清除，失去了目標(biāo)的B細(xì)胞大多數(shù)會自然滅亡，留下少部分分泌抗體在體內(nèi)巡邏一段時間。

“T細(xì)胞受體或者B細(xì)胞受體如何把抗原的信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)、完成接下來的免疫反應(yīng)，這實(shí)際上是領(lǐng)域內(nèi)特別重要的的問題，也是免疫學(xué)一個非?；A(chǔ)的問題?！?黃志偉在接受《知識分子》采訪時表示。

人類B細(xì)胞受體有五種同種型，黃志偉團(tuán)隊(duì)解析了人IgG和IgM兩種同種型的BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)；施一公研究組則報(bào)道了人源IgM同種型B細(xì)胞受體的電鏡結(jié)構(gòu)。為獲取BCR高分辨率結(jié)構(gòu)信息，兩個課題組成功搭建BCR重組表達(dá)和純化系統(tǒng)，并利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)對幾百萬個單一BCR顆粒進(jìn)行成像解析，最終成功重構(gòu)出原子級分辨率的視圖。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個團(tuán)隊(duì)所解析的IgM亞型結(jié)構(gòu)是彼此一致的，這些結(jié)構(gòu)也證實(shí)了之前只依靠生化結(jié)果推測的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。B 細(xì)胞受體的膜抗體具有熟悉的Y形，兩個片段抗原結(jié)合（Fab）臂通過鏈接到一個片段可結(jié)晶（Fc）腿，繼而連接到一個跨膜結(jié)構(gòu)域。

這次研究揭示，BCR膜抗體保持其Y形，其中Fab臂保持自由，而Fc部分以1：1的化學(xué)計(jì)量學(xué)與Iga-Igb異質(zhì)二聚體結(jié)合。同時，二者之間的裝配主要依賴跨膜螺旋間多個極性殘基的相互作用，而這些膜內(nèi)的相互作用在不同物種和不同抗體類別中是高度保守的，這也進(jìn)一步印證了先前該區(qū)域?qū)CR的組裝和功能至關(guān)重要這一結(jié)論。

黃志偉團(tuán)隊(duì)還解析了IgG1 B細(xì)胞受體的結(jié)構(gòu)，從而對IgM-BCR和IgG-BCR的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，揭示了亞型之間的結(jié)構(gòu)差異以及保守之處。

相比較IgM-BCR，IgG-BCR的mIg分子與Igα-Igβ二聚體結(jié)合較為松散，更容易出現(xiàn)獨(dú)立存在于質(zhì)膜的mIg分子；另一方面也可能為后期IgM-BCR和IgG-BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制上的差異提供了結(jié)構(gòu)學(xué)的基礎(chǔ)。

西湖大學(xué)研究人員、論文第一作者及共同通訊作者宿強(qiáng)在接受《知識分子》訪談時介紹說，他們團(tuán)隊(duì)則得出了未結(jié)合抗原的靜息狀態(tài)下人IgM-BCR的3.3埃冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，分辨率更高。此外，他們還揭示了IgM胞外區(qū)域三個潛在的表面結(jié)合位點(diǎn)，這可能有助于用于疾病干預(yù)的治療性抗體或微型蛋白質(zhì)的理性設(shè)計(jì)。

圖4 IgM-BCR復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)圖



支撐抗體類藥物和疫苗研發(fā)

宿強(qiáng)等人今年2月向Science投稿，半年后發(fā)表，整個過程比較順利，審稿人多對文章的意義持積極、支持的態(tài)度。宿強(qiáng)說，有審稿人表示，解析B細(xì)胞受體復(fù)合體，對于理解B細(xì)胞的活化過程非常重要；也有審稿人的審稿意見是，“這項(xiàng)研究是B細(xì)胞生物學(xué)的一個巨大突破，值得發(fā)表在Science?！?/span>

B細(xì)胞受體的組分由德國馬普所的 Michael Reth 實(shí)驗(yàn)室于1990年鑒定發(fā)表。在之后的三十多年中，人們對BCR胞外區(qū)如何識別各種抗原并激活B細(xì)胞信號通路進(jìn)行了深入的研究，但作為BCR復(fù)合物如何進(jìn)行組裝的分子機(jī)制仍然未知。

既然是免疫學(xué)中的基礎(chǔ)問題，那么，在過去很多年里，來自全球各地開展免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的科學(xué)家們必然也在致力于完成這項(xiàng)任務(wù)，為何直到現(xiàn)在才成功？

此前，這的確是一個大家都想解決卻未能成功的重要問題。黃志偉解釋說，B細(xì)胞、T細(xì)胞與其它受體不太一樣，它們是單次跨膜的多亞基的受體，所以比一般的受體更復(fù)雜而且更不穩(wěn)定，像GPCR這樣的受體是7次跨膜，所以相對而言比較穩(wěn)定。

而B細(xì)胞和T細(xì)胞的受體，連蛋白都很難表達(dá)出來，更不要說解析它的結(jié)構(gòu)了。他介紹，實(shí)際上，對于T細(xì)胞受體，在大約30年前，如何解析它的結(jié)構(gòu)就是領(lǐng)域內(nèi)很火的一個研究熱點(diǎn)，當(dāng)時很多實(shí)驗(yàn)室在做，但是一直沒有成功，很多人就放棄了。

一位不愿具名具名的教授指出，如果沒有冷凍電鏡的飛速發(fā)展，使得單分子的成像分析技術(shù)如此先進(jìn)，肯定是做不了這件事的。但他也表示，黃志偉等團(tuán)隊(duì)之所以能夠來做出這些成果，除了技術(shù)的加持，也非常依賴于他們實(shí)驗(yàn)室在純化和穩(wěn)定大分子生物復(fù)合物蛋白方面的功力。

實(shí)際上，黃志偉團(tuán)隊(duì)的研究方向主要是免疫和神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的重要生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，及天然免疫系統(tǒng)激活的新基因及其信號通路。而基于在T細(xì)胞受體的分子組裝、免疫性機(jī)制方面的研究，黃志偉曾在2020年獲得過科學(xué)探索獎。

宿強(qiáng)也表示，能夠取得這個突破，是團(tuán)隊(duì)多年在膜蛋白領(lǐng)域內(nèi)研究和積累的結(jié)果。比如，IgM-BCR本身柔性比較大，他與其他研究人員通過共表達(dá)一個pERp1酶，促進(jìn)二硫鍵形成，在蛋白質(zhì)層面將它的結(jié)構(gòu)折疊得更穩(wěn)定，另外也通過大量的計(jì)算嘗試，找到一個條件可以解析它最穩(wěn)定的狀態(tài)。

B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是現(xiàn)代免疫學(xué)的起點(diǎn)。最近10年，腫瘤治療領(lǐng)域最明星的制藥成就，便是腫瘤免疫治療藥物。與此同時，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就頒給了腫瘤免疫治療方向，這種治療的原理正是通過釋放被癌細(xì)胞抑制的T細(xì)胞功能，來達(dá)到治療癌癥的目的。

除了參與B細(xì)胞增殖分化這一重要的免疫過程以外，BCR還是B細(xì)胞淋巴瘤的藥物靶點(diǎn)。例如，2019年羅氏制藥獲批的藥物Polivy（Polatuzumab vedotin）是一種抗體偶聯(lián)藥物，將單克隆抗體和抑制有絲分裂的細(xì)胞毒劑進(jìn)行偶聯(lián)。該抗體偶聯(lián)藥物可以結(jié)合BCR中的Igβ組分，對B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷，被批準(zhǔn)用于治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

人們更為熟悉的新冠疫苗，也依賴B細(xì)胞的出動。新冠疫苗的原理就是將新冠病毒關(guān)鍵的S蛋白注射到體內(nèi)，讓B細(xì)胞、T細(xì)胞等去捕獲該S蛋白，B細(xì)胞就可以分化漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而且會幫助人體 “記住” 病毒的樣子，以在下一次病毒真正來臨時產(chǎn)生抗體。

而現(xiàn)在，隨著這些基礎(chǔ)生物學(xué)的問題一點(diǎn)點(diǎn)解決，基于免疫學(xué)原理來設(shè)計(jì)疫苗、藥物的愿景將會得到新的啟發(fā)與工具。

劉萬里打了一個很通俗的比方，科學(xué)家們過去只知道，有一種機(jī)器叫BCR，如果把面粉和餡料放進(jìn)去，就會生產(chǎn)出來美味的餃子，即對付病原體所分泌的抗體，然而，人們不知道這個機(jī)器內(nèi)部是如何運(yùn)轉(zhuǎn)的，因而也就難以進(jìn)行改造。而掌握了這個機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)的機(jī)制，就可以更加自主地設(shè)計(jì)不同口味、精細(xì)程度與大小的餃子了。

當(dāng)面對外來病原體威脅時，機(jī)體希望BCR活躍起來，為分泌抗體做好準(zhǔn)備，當(dāng)不需要時，機(jī)體希望BCR能安靜一些，否則，過分激活可能會帶來自身免疫性疾病。這就是醫(yī)藥研發(fā)人員希望能夠調(diào)控的一類免疫狀態(tài)。

了解B細(xì)胞受體的結(jié)構(gòu)，有助于實(shí)現(xiàn)這個目的。宿強(qiáng)告訴《知識分子》，他所在的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)解析了靜息狀態(tài)下的BCR結(jié)構(gòu)，接下來希望了解B細(xì)胞激活時，亦即結(jié)合抗原時BCR的結(jié)構(gòu)。基于這些研究，可以設(shè)計(jì)一些小分子或者納米抗體，將BCR更好地穩(wěn)定在激活狀態(tài)，這樣設(shè)計(jì)出來的疫苗可能就會更加高效；同樣，這些小分子或者納米抗體將BCR穩(wěn)定在靜息狀態(tài)時，可能作為免疫抑制劑，用于治療自身免疫性疾病。
制版編輯 | 姜絲鴨


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