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未來科學大獎得主李文輝：敢于挑戰(zhàn)看似不可能的問題

2022/08/30
導讀
“基本上說大概有一半以上成功率的課題，我們都不做”
    8.30
知識分子The Intellectual

李文輝最近獲得2022年未來科學大獎生命科學獎。圖為李文輝在北京生命科學研究所門口。| 陳曉雪/攝


 導  讀

因發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒感染人類肝細胞的關(guān)鍵受體NTCP，8月21日，北京生命科學研究所資深研究員李文輝獲得2022年未來科學大獎之生命科學獎。

在與《知識分子》的對話中，李文輝回顧了2003年做博士后期間發(fā)現(xiàn)SARS病毒受體的幸運時刻，尋找NTCP時的信念，并分享了自己對于科研品味的思考。

撰文 | 陳曉雪

責編 | 錢煒


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李文輝，北京生命科學研究所資深研究員，清華大學生物醫(yī)學交叉研究院教授。


2011年年底，北京生命科學研究所（NIBS），李文輝和實驗室的助手及同學們在一起忙碌著，一直到深夜。

從哈佛回國后，李文輝一直在和團隊嘗試尋找乙肝病毒（HBV）在人體細胞的受體。乙肝病毒發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過40年了，感染人數(shù)超過2.5億，其導致的肝硬化和肝癌在中國每年奪走30萬人的生命，如果能找到乙肝病毒究竟進入人體肝臟細胞的受體，將有助于開發(fā)更有效的藥物來對付乙肝。

但是，乙肝病毒到底與哪個蛋白結(jié)合，李文輝團隊都研究四年了，仍然沒有確定答案，一篇相關(guān)論文還沒有發(fā)表。乙肝病毒受體真的存在嗎？大家在忙碌之余，也產(chǎn)生了疑問。

李文輝鼓勵同學們，即使沒有論文發(fā)表，大家在探索的過程中也是有收獲的。他堅信，這個受體肯定存在，只是現(xiàn)在還沒有被他們捕捉到。

2012年11月，41歲的李文輝帶領(lǐng)由嚴歡、鐘國才等組成的年輕團隊和合作者終于在剛剛創(chuàng)立的學術(shù)期刊Elife上展示了他們花費五年的研究結(jié)果：一種叫做鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白（NTCP）的分子是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒感染人類肝細胞的關(guān)鍵受體。

這篇論文一上線，就被認為是乙肝研究領(lǐng)域的巨大進步，將對病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究都將產(chǎn)生深遠的影響。

憑借這一發(fā)現(xiàn)，李文輝獲得2021年全球乙肝研究和治療領(lǐng)域的最高獎——巴魯克·布隆伯格獎，這是中國科學家首次獲得該獎。

2022年8月21日，李文輝再次憑借這一發(fā)現(xiàn)摘得2022年未來科學大獎之生命科學獎?！斑@一發(fā)現(xiàn)是乙肝病毒研究領(lǐng)域30年來里程碑式的突破，揭示了乙型和丁型肝炎病毒感染的分子機理，有助于開發(fā)更有效的治療乙型和丁型肝炎的藥物。” 頒獎詞這樣寫道。

圖1 NTCP 表達的調(diào)節(jié) | 圖源：frontiersin.org


回憶起在尋找乙肝病毒受體的路上為何如此堅定，李文輝表示，我們已有的科學數(shù)據(jù)和前期同行的研究已經(jīng)提供了堅實基礎(chǔ)，“它應該有高度特異性和高親和力的受體，這些我看來是很自然的。”

另外，他所在的北京生命科學研究所對于科研人員探索真問題的支持也不可或缺。“這一點，我覺得NIBS的大家都很幸運，不管是王所（王曉東）還是上面，都支持大家踏實做卓越的研究?！?他表示。

如果未能在實驗室評估前找到NTCP，怎么辦？對于這一假設(shè)，李文輝表示，他不是那種先把退路想好的人?！胺凑褧r間一樣的花了。想做啥就好好去做，謀事在人成事在天?！?/span>

不過，李文輝并不滿足于發(fā)現(xiàn)NTCP這一受體，他認為這只是解決了別人提出的一個問題。他希望未來在乙肝和病毒學前沿領(lǐng)域，能夠更進一步，提出問題，提出新的概念和解釋。

“這個更讓我們感覺到智力上的自由。這就像你腦子里有個大片，它大概是怎么樣發(fā)生的，整個過程中應該會發(fā)生什么事情，如何去看待和分析，產(chǎn)生一些新的概念?！?李文輝說。

在新冠疫情中摘得未來科學大獎的李文輝，最近在忙的一件事，是設(shè)計和開發(fā)了基于新冠病毒（SARS-Cov2）宿主受體ACE2的一款新藥，目前，該藥正處于二期臨床試驗階段。巧的是，2003年非典（SARS）暴發(fā)時，在哈佛做博士后的李文輝和博后導師邁克·法贊等首先發(fā)現(xiàn)了SARS病毒的受體為ACE2。

李文輝說，因為17年后冠狀病毒再次流行，他和團隊決心研發(fā)一款廣譜的新冠藥物，希望其能夠未來一段時間內(nèi)也能對付新變種。“只要新冠病毒還和ACE2受體結(jié)合，所以在未來的一段時間里面，它應該還是能夠抵得住新冠病毒，尤其是對真正需要的人。”

在與《知識分子》的對話中，李文輝回顧了2003年做博士后期間發(fā)現(xiàn)SARS病毒受體的幸運時刻，尋找NTCP時的信念，并分享了自己對于科研品味的思考。以下為《知識分子》與李文輝的對話。


設(shè)計新冠病毒廣譜藥物

知識分子：2003年，SARS病毒進入人體細胞的受體ACE2，原來是你和導師在哈佛一起找到的。

李文輝：對于ACE2的發(fā)現(xiàn)，我們確實挺自豪的，另外，當時的一些基本框架到現(xiàn)在都還適用，比如和ACE2結(jié)合的所謂的 receptor binding domain（受體結(jié)合域RBD），這一概念是我們當時依據(jù)生化研究和結(jié)構(gòu)分析定義的。

我們原來是在做HIV和HIV疫苗。2003年，SARS來了以后，在國內(nèi)挺嚴重的，我就去找博后導師邁克·法贊（Michael Farzan），說，邁克，這好像看起來是個挺重要的病原，咱是不是要做點啥, 找出受體？他蠻支持的，后來我才跨到了這個行業(yè)上，研究SARS病毒。

知識分子：2020年的新型冠狀病毒（SARS-CoV2）的受體，發(fā)現(xiàn)也是ACE2。

李文輝：有點難以置信！2020年新冠來了以后，我和我太太隋建華看了半天，真是難以置信，冠狀病毒又來了。

隋老師（注：2003年時，隋建華在哈佛做博士后研究）是全世界第一個做出SARS抗體的人。但因為，一是病毒很快就突變了，二是SARS后來消失了，這個抗體就沒繼續(xù)研發(fā)。

圖2 
隋建華和李文輝合照
 |
受訪者供圖

新冠病毒和SARS病毒相比，發(fā)現(xiàn)的時候已經(jīng)容易人傳人了，而SARS病毒剛開始感染人是很差的。新冠病毒一旦受到選擇壓力，一定會變的，如果要做一個廣譜的藥物，需要很好的一些設(shè)計。

我們用截短的ACE2分子設(shè)計出了一個廣譜抗新冠的藥物HH-120，能夠霧化和鼻噴，正在做臨床試驗?，F(xiàn)在看結(jié)果還不錯，它可以擋住新冠病毒，要是感染完以后，（病毒）清零的速度也快。

這個藥物的設(shè)計，使得它能夠更優(yōu)先地和病毒結(jié)合，也就直接能把病毒給擋住，不管病毒怎么變化，只要還結(jié)合宿主細胞的ACE2，分子就都是有效的。另外，它還有帶一個抗體的Fc區(qū)域，可以借助免疫效應把表達S蛋白的細胞清除掉。

知識分子：你們做的時候，有沒有想過新冠病毒的危害會越來越小、越來越弱？

李文輝：這個事情都在我們腦子里面都過無數(shù)遍了。我曾經(jīng)給陳吉寧市長說，希望我們HH-120用不上，但是如果需要用上的時候，我們一定是頂?shù)蒙系?。這也是我們剛開始就定的基調(diào)。如果以后新冠病毒變得像流感一樣，這些藥物還是有用的，就像感冒藥一樣。


尋求最好的發(fā)現(xiàn)

知識分子：你們最初找乙肝病毒受體時，有四年沒有找到NTCP受體，但你就特別堅信它存在。這一判斷是怎么產(chǎn)生的？當時為什么就會認為它一定存在？

李文輝：因為它的基本規(guī)律在那兒，概念上講并不是全新的，所以我認為NTCP的發(fā)現(xiàn)還不是最高水準的科學發(fā)現(xiàn)。

它的基本規(guī)律是，如果沒有一個特定受體，病毒的感染不會如此高效的發(fā)生。有些病毒有受體，但不特異，但肯定會有，因為它需要與細胞結(jié)合。

有些受體是糖，有些受體是蛋白。乙肝病毒我們前期也做了一些文獻調(diào)研和實驗研究，糖是重要的，但不夠，因為它的親和力和特異性都不足，一系列的科學數(shù)據(jù)已經(jīng)證明，應該有高度特異和高親和力的受體，這些我看來是很自然的。

說到發(fā)現(xiàn)NTCP，我覺得它是解決了一個問題，但是科學的問題本身，不是我們提出來的，就是說我們找著了這個東西，回答了這個問題。

現(xiàn)在我們做的工作，則是在提出問題，這個更讓我們感覺到思想的自由。這就像你腦子里有個大片，它大概是怎么樣發(fā)生的，整個過程中應該會發(fā)生什么事情，你如何去分析，這些需要建立新的概念，從根本上都是新的。

知識分子：是否可以理解，發(fā)現(xiàn)NTCP科研更像是定向越野，現(xiàn)在你們在根據(jù)已有的發(fā)現(xiàn)，建立自己的游戲規(guī)則？

李文輝：我覺得科學就像是攀登，去攀到山峰上。有些科學，你就知道是田徑跑800米和3000米，目標很清楚，但我們不跑，我們希望至少是個登山，你不知道會看到什么，但這是我們希望做的。

說老實話，這也是比較奢侈的，因為你不需要趕緊發(fā)表，你需要去沉思這些事情，必須把它理順。

不管是在NIBS，還是在原來的這些地方，真正在智力的前沿上面去思考新的概念、新的路徑、新的問題，你提的問題不一定完全對，就像我剛才說的，大片也不一定真的是那么回事，但至少的話，你已經(jīng)超出了領(lǐng)域里面絕大部分科學家在思考的問題。

除了具體的這些問題以外，你還在想下一步它是不是有普遍的規(guī)律。

我開玩笑說，如果我們要把這些基本的問題搞清楚了，是不是真的在病毒學領(lǐng)域有個青霉素一樣的發(fā)現(xiàn)。做科學研究，首先當然是認識世界，其次這個過程中有什么關(guān)鍵的節(jié)點，可能對很多病毒都有效，對于改造世界、研發(fā)出新的藥物有幫助，這就很有意思。

知識分子：你們怎么根據(jù)NTCP來研發(fā)新藥呢？

李文輝：我們做了個抗體分子來阻斷乙肝病毒包膜蛋白和人體細胞NTCP的結(jié)合，補上目前治療所缺乏的關(guān)鍵短板，配合已有藥物，徹底打破病毒的長期感染狀態(tài)。我們認為朝這個方向走，乙肝有可能可以能夠?qū)崿F(xiàn)所謂的臨床治愈。


帶你走的不是拐杖，而是腿

知識分子：你回國后決定尋找乙肝病毒的受體，這是個很難的問題，但你很堅定地要去研究這個問題。為什么會如此堅定？NIBS的所長王曉東也一直在支持你？

李文輝：王曉東對每個人都挺支持的。這一點，我覺得NIBS的大家都很幸運。不管是王所還是上面，都支持這個事情。

我其實也想過，如果做不出來，做點其他事不也一樣嗎？我做啥事都可以啊。如果最后我夠不上NIBS的要求，我再去找個地方，也不一定非要做乙肝。

但是，我覺得先想退路肯定是不對的，想做啥，就好好去做了，謀事在人成事在天。要是早早想好退路，沒有什么意思，反正把時間一樣的花了，對吧？

就像我們后來基于受體ACE2做新冠病毒藥物，這個藥物分子太大，到不了肺，但是從血液里面進來又不行，就只能考慮霧化。霧化的話，我給王所和我們團隊說，成功的可能性只有5%，因為從來沒有人做成過這么大的霧化分子，挑戰(zhàn)還是挺大的。

但是你總得試一下。隋建華很支持。王所也說，你試一下，試一下，反正我們也不用抱太大希望。我自己其實也沒有抱那么大希望。但是團隊一試以后發(fā)現(xiàn)了，霧化出來的是理想的粒徑的分布，很神奇。

知識分子：所以剛開始你們并不認為自己會成功，畢竟這個藥物分子太大，理論上不適合霧化。

李文輝：我覺得這就是所謂的 “實踐是檢驗真理的唯一標準”，真的是。

就過往經(jīng)驗重要也不重要。過往經(jīng)驗，只能是你的拐杖，但一定是你的腿在走，不是拐杖在走，這一點非常重要。很多人希望拐杖帶著你走，但實際上，拐杖不會帶著你走的，只有你這腿往前走，才真正能夠帶動領(lǐng)域往前走。

我覺得我們還是比較幸運。做了以后，居然成了?，F(xiàn)在想想，做乙肝研究其實也是這樣子的，乙肝我們?nèi)绻遣挥脴潼氉觯覀兊穆窌y不少。

知識分子：為什么這么說？

李文輝：我們剛開始做乙肝病毒研究室時，法國一家機構(gòu)有可以感染乙肝病毒的細胞系，但沒賣給我們，人的肝我們又拿不到。一翻資料，樹鼩有科學家做過，我們剛開始看到是德國科學家的資料，他們正式發(fā)表了論文，后來才追到了國內(nèi)云南的科學家，醫(yī)科院的老師們他們很早以前就做過乙肝病毒感染樹鼩實驗。

然后我們就拿樹鼩的細胞做了。樹鼩細胞做了以后，在NTCP的發(fā)現(xiàn)里面，有個關(guān)鍵的地方，我覺得就是老天幫忙，就是我們需要有一個指紋圖譜，在所謂的質(zhì)譜鑒定里需要一個確定的信號，樹鼩的NTCP和其他其他物種，包括人的NTCP都不一樣，樹鼩里面NTCP的信號很獨特，它的指紋圖譜是非常唯一的和確定的，質(zhì)譜鑒定的結(jié)果就明確指向了NTCP。

后來我說我們真的是很幸運，拿樹鼩來尋找乙肝病毒受體，前面的實驗，我們費了點功夫，但是關(guān)鍵的時候，它是如此之清楚，真的幫了我們大忙。


乙肝病毒是非常好的 “模式病毒”

知識分子：關(guān)于乙肝病毒，還有什么問題沒有解決？

李文輝：我覺得從基礎(chǔ)研究的角度，HBV是非常好的一個模式病毒。

圖3 電子顯微鏡下的乙肝病毒 | 圖源：wikipedia


知識分子：模式病毒怎么理解？

李文輝：模式病毒是什么？模式病毒能夠帶領(lǐng)你來探索病毒學，甚至細胞生物學一些非?；镜臋C制和規(guī)律。

很多人可能原來都沒有想過，一個病毒，如乙肝的基因組大小和人的細胞核基因組之比可以達到1:100萬倍。這個尺度是什么意思呢？相當于一個1.2米的小孩站在了地球上，因為地球直徑是12,000公里，對于1米2，正好也是100萬比1。

過去幾年，我們在問的一個問題，一個病毒為何能影響全世界如此之大？你能想象一個小孩把整個地球搞得天翻地覆嗎？

我們現(xiàn)在大概知道乙肝病毒并不是完全隨機的，它在細胞中增殖，其實是利用細胞，經(jīng)過了多種步驟的前期準備和演化，然后在不同的時間和不同的地方發(fā)生了不同的事情。它一旦準備好的時候，就會以很高的效率增殖。但是，這個過程中的一些問題目前還沒有搞清楚。

知識分子：模式病毒是個新的概念嗎？

李文輝：之前也有人提出模式病毒的說法。在我們看來，從一個病毒身上，能夠問的問題很多，都很基本，這些問題對于其他的病毒的感染也許會有啟發(fā)，對認識宿主細胞本身也會有啟發(fā)。

研究乙肝病毒，要知道它不光是作為一個重要的病原，在基礎(chǔ)的生物學上，它有什么特點，先要搞清楚生物學上它是啥，再去搞清楚它為什么會致病。

乙肝病毒剛開始的時候可能也是會變的，因為從動物里面看到的乙肝病毒和人體的乙肝病毒差別很大，從動物到人，或者從最早的動物到最早的人類里面，有個進化的過程。

但科學家們從8000多年前人的遺骸的牙齒里面，做核酸擴增，拼接起來的乙肝病毒和現(xiàn)在是一樣的，NTCP結(jié)合的位點都是一樣的，這就說明在近萬年前，乙肝病毒已經(jīng)相當穩(wěn)定，就像我剛才說的機制，像外星人入侵，建立它的殖民地，能夠復制，能夠生存、傳播的這套機制已經(jīng)相當?shù)某墒炝?，不然的話它不可能穩(wěn)定的。

其實不光是乙肝病毒本身，可能很多病毒都是這樣子的：病毒進來相當?shù)驼{(diào)，選擇特定的路徑，落腳合適的地方，掩人耳目地生長，躲開細胞的監(jiān)視系統(tǒng)，不讓它們看到，但是最終，它長大以后，自己表達一些蛋白，壓制甚至主動把細胞里面的防御系統(tǒng)滅掉，最后難以被控制。

整個過程在分子層面，需要有人透徹地來研究這個問題。這就是做基礎(chǔ)科研特別有意思的地方，我們會想這些事情，腦子里面就會想，一個病毒到一個細胞里面，真的就是外星人到地球上來。

知識分子：感染了乙肝病毒，人們會得乙肝，但并非所有人都會最終發(fā)展成肝癌。癌癥就是腫瘤細胞不受控制地增殖。那么，從感染乙肝病毒到肝癌，是怎么發(fā)生的？

李文輝：這個問題領(lǐng)域里現(xiàn)在還沒有很好的回答。

肝實質(zhì)細胞是肝臟的主要功能細胞，大約有10的11次方個細胞，只要有一個無限制增殖起來，系統(tǒng)不能控制它的時候，最后就會發(fā)展為肝癌。問題是，這一個細胞是怎么產(chǎn)生的？這個問題也還沒有完全解決，人們猜測，可能在感染的時候，人體細胞整合了乙肝病毒的基因，而這個細胞沒有被及時發(fā)現(xiàn)，整合的位置又特別重要，然后它慢慢的就長大了，這是現(xiàn)在大家考慮的一個可能。

還有一些其他的因素，比如黃曲毒素的攝入也容易導致肝癌。但導致中國肝癌高發(fā)的主要因素還是感染HBV，還有一些外界環(huán)境的影響，這些因素有時候會疊加起來。


研究路上，需要創(chuàng)造新的工具和方法

知識分子：你在研究中有沒有進入到死胡同的時候？解決辦法會是什么？

李文輝：如果我們進入了死胡同，我們通常會再創(chuàng)造一種新的方式來做這個東西。

在研究中遇到問題，尋找和創(chuàng)造新的工具和方法，是我們的一個特點，我覺得我們應該堅持這一點。很多時候，領(lǐng)域里面有啥，大家都去做什么，因為條件成熟，但是這樣做不一定對。

我們需要想我們提出的問題是什么，想要解決的問題是什么？現(xiàn)有的工具是什么？現(xiàn)有的工具不能解決的事情該怎么處理？是不是需要我們自己創(chuàng)造工具，創(chuàng)造方法，然后再往前走？我們其實是這種思路。

知識分子：2003年當時做SARS病毒的時候，你們好像也用了一些新的技術(shù)？

李文輝：我覺得每個事情總有它的必然性和偶然性。SARS的時候，當時需要盡快去找受體，我們就想著用最直接的辦法的去做。

怎么去做？生化的辦法可能是最快的，但當時并不是最成熟的辦法。成熟的辦法，我們也快快（在腦子里）過了一遍，滿足不了我們的希望。

要用生化的辦法去做這個事情，有幾個前提條件，那時候人類基因組計劃完成了，要拿到大量的刺突蛋白做實驗。但是要表達刺突蛋白，你需要拿到它的基因做克隆，但是波士頓沒有。

最早發(fā)表刺突蛋白克隆的是香港和加拿大英屬哥倫比亞的兩家機構(gòu)，他們說可以給克隆，但是得一段時間之后，還要幾千美元。我聽了之后給邁克說，這要是等了幾個月以后是不是就晚了，疫情這么急。

所以，我們當時就采用了人工合成刺突基因。有兩種辦法，一種是按照天然的序列，重新做一個人工序列和它一樣就行了；還有一種辦法，做密碼子優(yōu)化，就是按照天然氨基酸序列，但把它的基因密碼子三連體優(yōu)化一下，優(yōu)化成一個你需要的體系里面表達效率最高的DNA序列。

我們采取的是后面這種密碼子優(yōu)化的方法。邁克當時通過寫計算機程序，產(chǎn)生出我們需要的可能重組DNA序列，然后我來看那些序列有沒有缺陷，哪些可以用，我們倆就來回前后這么對，設(shè)計了一個序列。把序列送出去，拿到了材料，很快就合成出來了。當時競爭也蠻激烈的，簡單的路是直接拷貝天然DNA序列，但我們走了一條有些困難但正確的路，后來居上，很快的就拿到了刺突蛋白。

這個技術(shù)現(xiàn)在是常用的，每個實驗室都在用，但是20年前，我們就開始在SARS上用了，那時候挺超前的。拿到 刺突蛋白后，就可以做很多實驗了。

這個很關(guān)鍵，因為很多人用了原始的病毒序列，放在細胞里面轉(zhuǎn)染，表達不出病毒蛋白。

知識分子：為什么？

李文輝：這個也是巧了，后來我們才意識到為什么病毒天然的基因不能表達，因為SARS病毒的RNA本身是在細胞質(zhì)里頭，而質(zhì)粒轉(zhuǎn)染是要到細胞核里頭，天然病毒基因如果直接轉(zhuǎn)到細胞核里面，病毒RNA加工轉(zhuǎn)運等步驟可能會有問題，如果沒有經(jīng)過優(yōu)化的，是不表達的。

但我們把它優(yōu)化了以后，就解決了這個問題。我們最后說，我們雖然費了點錢費了點勁，但是我們一下跑到前面了。

知識分子：所以你們也是誤打誤撞。

李文輝：我們原來沒想到會是如此大的差距。我們剛開始想的是讓他們寄過來，還得三四周，還得好幾千美元，不如自己做了。自己把這個東西優(yōu)化，想做成什么樣就什么樣。結(jié)果后來就發(fā)現(xiàn)我們幸虧沒有走大部分人的那條路，要走那條路，和其他人一樣，就做不了。


基礎(chǔ)研究為何難轉(zhuǎn)化？

知識分子：你是做基礎(chǔ)科學研究的，現(xiàn)在也做藥物開發(fā)，這兩個行業(yè)對于人的能力要求有不同嗎？橫跨兩個行業(yè)，有什么樣的體會？

李文輝：我是學醫(yī)的，醫(yī)學院畢業(yè)的，但是我學的是預防醫(yī)學，預防醫(yī)學和我現(xiàn)在做的兩個方向都不太沾邊，但是它更靠近醫(yī)學。

我覺得在思想方法上，基礎(chǔ)科學和臨床藥物研發(fā)或者做醫(yī)生，是有共通之處的，第一是基于事實的，第二，一定是有邏輯的。

不太一樣的是，基礎(chǔ)科學講求的深度和精度，看的是最長的一支箭或一支矛，能夠插到的深度，也就是基礎(chǔ)科學的邊界。

做醫(yī)生或者是開發(fā)藥物，對全面性更為看重，也就是一個木桶，最差的部分決定了這個桶里面裝水的容量。

如果能夠很好地切換這兩種能力，應該是最好的。但很多時候，純粹做基礎(chǔ)科學的人不太理解做應用科學的木桶效應。做應用研究的，總覺得基礎(chǔ)科學的想法離現(xiàn)實太遠，用不上。

我們比較幸運的是，我們有具體的科學問題，比如說像乙肝這樣的問題，會把臨床的需要和基礎(chǔ)科學研究結(jié)合起來，在同一個問題上，相向而行，對雙方都會有幫助。

知識分子：現(xiàn)在大家都在討論基礎(chǔ)科學如何更好地去轉(zhuǎn)化。沒有很好的轉(zhuǎn)化，問題出在哪兒？

李文輝：其實是兩頭都夠不著。

要么臨床的人能夠往下走，認識到基礎(chǔ)的問題，臨床上沒有解決的短板本質(zhì)上到底是啥，能把這個事情得說清楚；要么基礎(chǔ)的人，再往后走，知道基礎(chǔ)科學能夠給臨床支撐的最大點或程度在哪兒。現(xiàn)在接不上，很多時候是因為兩頭都做得不夠好。

知識分子：是研究得不夠深入？

李文輝 ：一個是研究的不夠深入，另一個是臨床的問題沒有梳理清楚。

醫(yī)生要把臨床問題梳理得很清楚，比如治療中關(guān)鍵的難點和重點，這些東西后面所面臨的具體科學問題需要分析和清晰地界定出來。

基礎(chǔ)科學要去提供引導和支撐，首先也要了解臨床中的問題，把實際問題搞清楚，把解決問題的具體思路和方法清楚地梳理出來。好的對接解決一半的問題，現(xiàn)在的問題是大家兩頭都不太好對上。


不要等技術(shù)完全成熟再去做研究

知識分子：你好像已經(jīng)實現(xiàn)了很多科學家的夢想，做出了重要的發(fā)現(xiàn)，還能夠把它應用于臨床，去驗證是否能夠治病。

李文輝：我覺得確實比較幸運，這也真的是大家支持，我們周圍有一幫挺不錯的同事，我太太隋建華也挺支持的，因為沒有她的支持和幫助，我肯定干不了。

知識分子：說到未來的工作，你還有什么樣的目標或計劃嗎？

李文輝：我們在做基礎(chǔ)研究，也在和臨床結(jié)合。臨床科學試驗很復雜，需要基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化科學在關(guān)鍵的步驟上支持和指引。臨床試驗十分重要，也更費時費力，相對于基礎(chǔ)研究，花費也要多幾個數(shù)量級的。但是到一定階段以后，它就像是相當于車開到了公路上，這時候讓有豐富經(jīng)驗的職業(yè)駕駛員駕駛往前沖就行了。

公路上飆車我覺得當然刺激，相比而言，我更喜歡探索性強的一些工作。

所有的科學都需要有人做，但是人的心理、思考的深度，還有心理建設(shè)、體力，都會對結(jié)果有影響。

知識分子：NTCP的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在有了，但是乙肝病毒的結(jié)構(gòu)還沒有人解出來是嗎？

李文輝：是的，NTCP的結(jié)構(gòu)歷經(jīng)10年，最后有4家國外科研機構(gòu)解出來了。乙肝病毒的結(jié)構(gòu)還沒有人解出來。其實從我在做研究生的時候，就知道有人在解乙肝病毒的結(jié)構(gòu)，到現(xiàn)在一直也只有小的結(jié)果在出來，但是沒有把它完全搞清楚，因為它確實難。

知識分子：是不是現(xiàn)在的技術(shù)還達不到？

李文輝：也可能，技術(shù)邊界可能還沒達到。但是要做事情，你不能夠老是等技術(shù)完全成熟了再去做吧，技術(shù)有七八成的時候，往上再走兩步，就可以起帶動作用了。

如果技術(shù)完全成熟，做一個成一個，那還有什么意思？沒什么挑戰(zhàn)，你肯定成啊。所以像我們課題組，這種基本上說大概有一半以上成功率的課題，我們都不做。


制版編輯 | 姜絲鴨



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