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腸癌有了特效藥？它沖上中國新發(fā)癌癥第二更值得警惕

2022/08/04
導(dǎo)讀
中國腸癌發(fā)病率上升背后
    8.4
知識分子The Intellectual

結(jié)直腸癌已經(jīng)成為國內(nèi)新發(fā)病例數(shù)第二高、病死率第四高的癌種


 編者按

盡管國外又有了號稱可 “百分百緩解” 的腸癌新療法，但對于結(jié)直腸癌已經(jīng)上升為腫瘤里發(fā)病率第二高的中國來說，如何開展預(yù)防和早期篩查，以降低發(fā)病率及病死率，或許是國內(nèi)衛(wèi)生主管機(jī)構(gòu)與全社會更值得關(guān)注的問題。


撰文 | 宋安娜

責(zé)編 | 錢煒


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6月5日，在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會2022年年會上，紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的腫瘤學(xué)家 Andrea Cercek 展示了一篇她作為主要研究者的論文。當(dāng)藍(lán)色投影儀上出現(xiàn)一行粗體、白色、帶下劃線的文字時，參會者倒吸一口氣，甚至淚如雨下，上面寫著她的研究發(fā)現(xiàn)：“首批14名受試患者的臨床完全緩解率為100%”。她甚至還沒完成10分鐘的演講，房間里就響起了掌聲。

這是一項PD-1單抗藥物治療局部晚期直腸癌的II期臨床試驗，論文同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。經(jīng)過6個月的PD-1單抗藥物治療后，直腸指檢、直腸磁共振、PET-CT及腸鏡活檢病理結(jié)果顯示，前14名連續(xù)入組的直腸癌患者都獲得了100%的臨床完全緩解率，即均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存，且在隨訪半年到2年后，仍沒有患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。這些患者亦無需接受后續(xù)的同步放化療和手術(shù)。同時，在安全性方面，無患者發(fā)生3級及以上的不良反應(yīng)。

圖1 在紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心接受臨床試驗的4位腸癌病人和他們的醫(yī)生。左4為負(fù)責(zé)這項研究的腫瘤學(xué)家Andrea Cercek | 圖源：MSK官網(wǎng)


結(jié)直腸癌是一個大癌種，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年，結(jié)直腸癌在全球新發(fā)病例排名第三、死亡病例排名第二。在中國，結(jié)直腸癌尤其值得關(guān)注——從2011年至2020年的10年時間，這個癌種的發(fā)病率已經(jīng)增長了126%，年均增長9.5%。據(jù)2022年最新的全國癌癥登記報告，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為國內(nèi)新發(fā)病例數(shù)第二高、病死率第四高的癌種。



一項可能用藥物替代手術(shù)的研究

“結(jié)直腸癌”，是指腸道上皮來源的癌癥，包括結(jié)腸癌與直腸癌，病理類型以腺癌最為常見，極少數(shù)為鱗癌；在中國，以直腸癌最為常見，其次是結(jié)腸癌（乙狀結(jié)腸、盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸）。

圖2 兩例結(jié)直腸癌的位置和表現(xiàn) | 圖源：wikipedia,Blausen Medical Communications, Inc.
這項直腸癌研究的靈感來自于文章通訊作者、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的腫瘤學(xué)家 Luis Diaz 在2017年開展的一項臨床試驗。這項臨床試驗納入了86名轉(zhuǎn)移性癌癥患者，這些患者都有一個共同的基因突變，會阻止細(xì)胞修復(fù)DNA損傷。受試者們接受使用的是最著名的PD-1單抗藥物——默沙東公司的免疫檢查點抑制劑 “K藥”。治療兩年后，大約1/3到1/2的患者腫瘤縮小或穩(wěn)定，生存周期延長；10%左右受試者的腫瘤完全消失。


因此，Luis Diaz 與同事 Andrea Cercek 希望知道，如果在癌癥擴(kuò)散之前，更早地使用這種藥物，會發(fā)生什么？于是，便有了這項引起轟動的直腸癌小樣本臨床研究：受試者們的腫瘤位于直腸，部分患者腫瘤擴(kuò)散到周圍淋巴結(jié)，但尚未擴(kuò)散到其他器官。

這項研究從2019年開始入組患者，贊助企業(yè)是Tesaro公司，所用藥物為多塔利單抗（Dostarlimab）。2014年3月，腫瘤藥研發(fā)公司Tesaro獲得了多塔利單抗的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利；2018年，重返腫瘤藥業(yè)務(wù)的GSK公司宣布以51億美元的價格收購Tesaro公司，自然也把多塔利單抗收入產(chǎn)品管線。

腫瘤免疫治療被稱為繼放化療、靶向治療之后，腫瘤治療中的第三次革命。其中，最有代表性的是免疫檢查點抑制劑PD-1抗體類藥物，它已經(jīng)成為當(dāng)下癌癥治療的顯學(xué)。也是過去10多年間發(fā)展最快的藥物領(lǐng)域。多塔利單抗于2021年4月獲得美國FDA加速批準(zhǔn)上市，適用于治療復(fù)發(fā)性或晚期錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的成人患者實體瘤，是 “K藥” 之后，又一個獲批泛癌種適應(yīng)癥的PD-1抗體類藥物。目前尚未在國內(nèi)上市。

這項研究的成功，很大原因在于受試者選擇——目前報道的14名直腸癌患者均為錯配修復(fù)功能缺失（dMMR）型。dMMR型直腸癌患者屬于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的基因類型，他們對化療不敏感，但其體內(nèi)會產(chǎn)生更多新抗原，從而更容易被免疫細(xì)胞識別，成為結(jié)直腸癌免疫治療中最精準(zhǔn)的療效預(yù)測生物標(biāo)志物。

實際上，將PD-1單抗應(yīng)用于dMMR型晚期結(jié)直腸癌治療，還有另一項更大型的研究——默沙東的III期臨床研究 “KEYNOTE-177”，被認(rèn)為是結(jié)直腸癌免疫治療領(lǐng)域一個里程碑式的研究。與使用既往常規(guī)化療方案組對比，免疫治療組61%的患者生存時間超過了3年，相當(dāng)一部分患者生存時間接近4年并仍然處于隨訪觀察中，而對照組總生存期僅為2年左右；另一方面，K藥治療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低40%。

這項研究改寫了國內(nèi)外結(jié)直腸腫瘤的治療指南。2021年6月8日，基于KEYNOTE-177的研究結(jié)果，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn) “K藥” 單藥一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌。

“100%的臨床完全緩解率”，使最新的這項研究結(jié)果看起來更加引人注目。國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科主任醫(yī)師周海濤告訴《知識分子》，兩個試驗的一個重要差別，在于受試者的腫瘤進(jìn)展程度不一樣，“K藥” 的大型III期臨床研究中，受試者們是更晚期的病人，已經(jīng)發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

目前，該臨床試驗的隨訪仍在繼續(xù)。不過，多位腫瘤專家都表示，這項嘗試可能會展開一個充滿希望的新前景：PD-1抗體免疫治療有望治愈局部晚期dMMR直腸癌患者，并且使他們免除放化療甚至手術(shù)。

“這是一個開創(chuàng)性的工作！” 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師周愛萍在接受《知識分子》采訪時表示：對于結(jié)直腸癌腫瘤治療領(lǐng)域來說，這項臨床試驗可能會開啟一種全新的治療模式。

過去，II期和III期結(jié)直腸癌的治療模式會以手術(shù)切除作為最主要手段，僅是在手術(shù)之前，會進(jìn)行一些術(shù)前治療，包括化療、放射治療和現(xiàn)在的抗PD-1免疫治療。這種治療模式會給患者帶來明顯的并發(fā)癥或毒性反應(yīng)，包括腸道、尿道相關(guān)不良反應(yīng)，以及性功能障礙、不孕不育等等。部分直腸癌患者因為腫瘤位置離肛門很近，常規(guī)的手術(shù)切除保不住肛門，需要進(jìn)行腸造口手術(shù)，排泄物直接從腹壁排出，對病人生活質(zhì)量影響非常大。

“這個研究提示，以后對于確診的結(jié)直腸癌病人，應(yīng)該積極地進(jìn)行相關(guān)檢查，明確其疾病分期、病理類型和基因分型，對于適合免疫治療的病人，可以嘗試盡早地使用。” 周海濤指出。

不過，多位專家也強(qiáng)調(diào)，應(yīng)該理性地看待這個結(jié)論，因為這項研究還未獲得長期隨訪結(jié)果，是否能完全取代手術(shù)治療，還有待更大樣本和更長時間的觀察。

周愛萍說，過去的研究發(fā)現(xiàn)，在同樣的晚期錯配修復(fù)功能缺陷結(jié)直腸癌患者當(dāng)中，經(jīng)這類抗PD-1藥物治療后，可能60~70%患者的癌細(xì)胞會被完全清除，但剩余人群還會有腫瘤細(xì)胞殘存，繼而復(fù)發(fā)。因為大部分患者腫瘤復(fù)發(fā)一般都在兩年之內(nèi)，經(jīng)免疫治療后，復(fù)發(fā)時間甚至可能延長到兩年以后，而這個臨床試驗中隨訪時間達(dá)到兩年的受試者不多，所以隨訪時間不夠長，很難得出一個特別確切的結(jié)論。

周愛萍因此強(qiáng)調(diào)說，需要對接受這種療法的患者進(jìn)行密切監(jiān)測、評估，最好是采用多學(xué)科團(tuán)隊診療模式（MDT），當(dāng)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)時，需要盡快采取補救措施，而非用藥之后就一勞永逸，在這一點上，基層醫(yī)院和公眾應(yīng)該尤為警惕。

此外，結(jié)直腸癌患者中只有5%~10%為錯配修復(fù)功能缺陷型，其適用對象范圍比較有限。該研究所使用的這款藥物也并不便宜，據(jù)外媒報道，其每劑價格約為11000美元（約合人民幣7.3萬元），每三周給藥一次，治療周期為六個月。


中國腸癌發(fā)病率上升背后

周愛萍指出，在中國的消化道腫瘤里面，當(dāng)一些癌種如胃癌、食管癌等疾病的發(fā)病率下降時，結(jié)直腸癌發(fā)病率卻正在快速上升。

近十年以來，結(jié)直腸癌在浙江、上海、江蘇等沿海發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率增速已超過西方國家。從2010年開始，結(jié)直腸癌在全國腫瘤發(fā)病率的排名穩(wěn)步上升，并于2015年開始穩(wěn)居前三名。

2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，該報告使用的是2016年全國487個癌癥登記處的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，2016年，中國癌癥新發(fā)病例約406.4萬例，癌癥死亡病例241.35萬例。其中，新發(fā)病例最多的前五位癌種依次是肺癌（82.8萬人）、結(jié)直腸癌（40.8萬人）、胃癌（39.7萬人）、肝癌（38.9萬人）、乳腺癌（30.6萬人），占總新發(fā)病例的57.4%。

結(jié)直腸癌發(fā)病率的上升，是以中國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展、物質(zhì)生活水平提高為大背景的。不同于胃癌、肝癌等發(fā)展中國家常見的 “窮癌”，結(jié)直腸癌被認(rèn)為是一種 “富癌”，其發(fā)病與不健康的生活方式密切相關(guān)，常年的高脂肪飲食、缺少膳食纖維攝入、久坐少動、不按時排便等因素都是這種癌癥常見的誘因。

在美國，結(jié)直腸癌的高峰發(fā)病年齡是67歲，而據(jù)國內(nèi)多地的數(shù)據(jù)，高峰發(fā)病年齡集中在55-60歲區(qū)間。但是，在近些年的臨床診療中，周愛萍感到，中國結(jié)直腸癌患者當(dāng)中開始出現(xiàn)越來越多的年輕人，10多歲、20多歲的人罹患結(jié)直腸癌，這是以前很難碰到的。

這也是全球性的趨勢。今年4月，一項關(guān)于早發(fā)性結(jié)直腸癌的綜述發(fā)表在《柳葉刀-腸胃病學(xué)和肝臟病學(xué)》，文章指出：近幾十年來，盡管老年群體結(jié)直腸癌發(fā)病率保持平穩(wěn)或下降態(tài)勢，但越來越多年齡在50歲以下的人開始發(fā)病，這種情況被稱為早發(fā)性結(jié)直腸癌。

這種現(xiàn)象令人痛心，周愛萍說，“一部分人可能是有家族遺傳史，那另當(dāng)別論，但是很多人是沒有的，這就讓我們反思，背后的原因是什么？”

只有15%左右的結(jié)直腸癌患者有明確的遺傳背景。由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會牽頭發(fā)布的《中國結(jié)直腸腫瘤綜合預(yù)防共識意見（2021年）》指出，結(jié)直腸癌大致分為家族遺傳性和散發(fā)性。70%的散發(fā)性結(jié)直腸癌與生活習(xí)慣有關(guān)，且66%~78%的結(jié)直腸癌可通過健康的生活習(xí)慣加以預(yù)防。

周愛萍指出，因為結(jié)直腸癌直接與消化道有關(guān)，因此，飲食因素更是密切相關(guān)的發(fā)病風(fēng)險，比如，加工食品、油炸和燒烤食品、使用劣質(zhì)油制作的外賣、奶茶、飲酒等等，都有可能導(dǎo)致發(fā)病率的上升。

除了日常生活方式的病因預(yù)防，早期篩查對結(jié)直腸腫瘤尤為有效。因為90%以上結(jié)直腸癌都是癌前病變經(jīng)過5~15年的緩慢生長，最終演變成惡性腫瘤，因此，通過人群篩查有效檢出并治療，能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳指出，西方國家結(jié)直腸癌的發(fā)病率雖高，但其生存率卻高于中國，主要原因在于篩查。中國結(jié)直腸癌患者大多確診時已是中晚期，篩查能力和意識還未達(dá)到理想的水平，很多人不知道要篩查、在哪里篩查，甚至查出息肉等危險因素也置之不理，錯過了最好的治療時機(jī)。

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會早診早治學(xué)組2020年發(fā)表的《中國結(jié)直腸癌早診早治專家共識》中提及，中國各個地區(qū)和醫(yī)院診治水平參差不齊，總體診斷的早期結(jié)直腸癌患者占比約20%~30%，大部分患者診斷時已是中晚期。而目前Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率平均可以達(dá)到90%、Ⅲ期患者71%，如果到了Ⅳ期才確診，患者5年生存率將降至14%。

根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會主任委員王錫山等人2021年11月發(fā)表的論文《結(jié)直腸癌篩查策略的研究現(xiàn)狀與思考》，1980年以來，美國結(jié)腸癌發(fā)病率與死亡率連續(xù)下降，這與美國篩查計劃的推廣、結(jié)腸鏡檢查的普及有關(guān)。反觀國內(nèi)，2019年，中國建議接受結(jié)直腸癌篩查的人口，篩查滲透率為16.4%，遠(yuǎn)低于美國的60.1%。

傳統(tǒng)的簡便早篩方法主要是糞便免疫化學(xué)測試（FIT），但靈敏度有限。近年來，有公司研發(fā)的早篩產(chǎn)品檢測糞便中腸道腫瘤脫落細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，并與FIT結(jié)合檢測，該方法可提高結(jié)直腸癌進(jìn)展期腺瘤的篩檢敏感性和特異性，目前國內(nèi)已經(jīng)有獲批上市產(chǎn)品，不過，其仍然較高，普遍在1000至2000元。

腸鏡依然是確診的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，但是檢測過程較為痛苦，因而人們依從性不高。而且，很多人需要在無痛、麻醉條件下來做，一個胃鏡、腸鏡做下來，就需要一個多小時，因此很難成為一種人群篩查手段。

近年來，一種新的篩檢手段在各種體檢機(jī)構(gòu)被推薦：膠囊內(nèi)鏡。它看上去像一粒膠囊藥物，里面帶有攝像頭，通過無線連接到圖像記錄儀。吞下后，膠囊內(nèi)鏡會從口腔開始，經(jīng)過食道、胃、小腸、大腸，最后從肛門排出，檢查結(jié)束后醫(yī)生取下記錄儀，胃腸內(nèi)情形可像錄像一樣播放。

不過，周海濤介紹，膠囊內(nèi)鏡最大的缺點是可控性差。在服用后，膠囊內(nèi)鏡隨著胃腸道的自然蠕動在體內(nèi)運動，因此檢查的范圍受腸道運動快慢的影響；與此同時，膠囊內(nèi)鏡在腸道內(nèi)翻滾，拍照的角度、位置等不受控制，存在遺漏病灶的可能。且它不能進(jìn)行病理活檢病理，發(fā)現(xiàn)病變后仍需胃鏡、腸鏡檢查來做診斷。此外，膠囊內(nèi)鏡一次只能給一個人使用，價格大約在4000元左右，遠(yuǎn)高于普通內(nèi)鏡檢查。

不過，膠囊內(nèi)鏡有一個使用場景：小腸。小腸長達(dá)5～6米，普通腸鏡無法到達(dá)。但相比大腸來說，小腸出現(xiàn)癌變的風(fēng)險大約只有大腸的1%，因此，臨床需求其實很小。

不過，周愛萍解釋說，也不是所有人都要去做腸鏡。對于公眾來說，根據(jù)風(fēng)險不同，預(yù)防應(yīng)該是分層的。所有人都應(yīng)該有意識地改善生活方式，包括健康飲食、積極運動、調(diào)節(jié)情緒等等。如果頻繁出現(xiàn)腹脹、腹痛或者便秘，或者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、便血或者莫名其妙的消瘦等等癥狀，就一定要引起重視、及時就醫(yī)了。

一定年齡以后，尤其是有高危風(fēng)險的人群，應(yīng)該進(jìn)行定期篩查。最簡便的就是糞便的潛血檢測，或者是進(jìn)一步開展一些靈敏度更高的無創(chuàng)早篩，如果結(jié)果初篩陽性，則需要用腸鏡進(jìn)行確診。具體來說，她建議，有家族性遺傳史的人，可能早至20歲之后就要開始有意識地進(jìn)行篩查，有高危因素的群體40歲之后就可以開始篩查，一般人群45歲之后，也應(yīng)該開始做首次腸鏡。

比起漫長、往往痛苦且昂貴的晚期治療，如何開展預(yù)防和早期篩查以降低發(fā)病率及病死率，或許是國內(nèi)衛(wèi)生主管機(jī)構(gòu)與全社會更值得關(guān)注的問題。

制版編輯 | 姜絲鴨


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