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40年的科學(xué)謎題：讓孩子發(fā)燒，能治療自閉癥嗎？

2022/07/26
導(dǎo)讀
自閉癥還需進(jìn)一步研究，但首要問(wèn)題是消除他們生活的障礙
    7.26
知識(shí)分子The Intellectual

自閉癥還需進(jìn)一步研究，但首要問(wèn)題是消除他們生活的障礙 | 圖源：pixabay.com


  導(dǎo)  讀

發(fā)燒與自閉癥關(guān)系的研究歷經(jīng)40年，曾被認(rèn)為可有效改善自閉癥人士的表現(xiàn)。本文作者梳理相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，二者的關(guān)系其實(shí)并沒(méi)有定論，無(wú)論是泡熱水澡，還是基于發(fā)燒的吃蘿卜硫素，對(duì)自閉癥的好處都沒(méi)有令人信服的科學(xué)依據(jù)。

撰文 | 丫丫爸爸

責(zé)編 | 崔箏 陳曉雪


 ●                  　●                   　●


孩子生病發(fā)燒，家長(zhǎng)總是憂心忡忡。但是，對(duì)于焦頭爛額的自閉癥孩子家長(zhǎng)，有些人可能會(huì)對(duì)此暗暗慶幸。這是因?yàn)?，“發(fā)燒可能會(huì)改善自閉癥核心癥狀”的說(shuō)法，在科學(xué)界和民間都流傳了很久。

成立于1736年的紐約Bellevue醫(yī)院，是美國(guó)最早的公立醫(yī)院，有上百年治療和照料心智障礙人士的歷史 [1,2]。1980年1月，一場(chǎng)流感襲擊了Bellevue醫(yī)院的兒童自閉癥中心，醫(yī)護(hù)人員回憶，在發(fā)燒的時(shí)候，一些自閉癥兒童表現(xiàn)得更有社交欲望和社交能力，交流能力也更強(qiáng)。但是燒退之后，那些被視為改善的社交行為消失了[3]，此事被自閉癥領(lǐng)域的家長(zhǎng) Ruth Sullivan 博士隨后發(fā)表文章記錄了下來(lái)。自此，“發(fā)燒改善自閉癥” 的說(shuō)法就在家長(zhǎng)中流傳開(kāi)了 [4]，并有許多家長(zhǎng)表示觀察到了類似現(xiàn)象。

如果發(fā)燒的確能夠改善自閉癥的核心障礙，即使只是短暫地改進(jìn)，那真是革命性的突破。發(fā)燒能夠帶來(lái)改變，就說(shuō)明自閉癥是一種動(dòng)態(tài)障礙，而不是一種永久的障礙，也許，治療自閉癥就有可能。

然而，發(fā)燒改善自閉癥孩子的癥狀，有切實(shí)的科學(xué)依據(jù)，還是家長(zhǎng)的自我心理暗示和美好愿望？

本文梳理了科學(xué)界40多年來(lái)對(duì)于這一問(wèn)題的研究進(jìn)展。最新的研究表明，發(fā)燒期間絕大部分自閉癥孩子的行為沒(méi)有得到改善，并且基于 “發(fā)燒改善自閉癥” 的推測(cè)而推出的物理療法及保健品，也沒(méi)有證據(jù)顯示能夠改善自閉癥癥狀。

這或許是個(gè)讓人沮喪的結(jié)論，但自閉癥研究正如所有科學(xué)進(jìn)展一樣，需要耐心觀察，大膽假設(shè)，小心求證。我們的社會(huì)在焦急等待神奇療法的出現(xiàn)，但更重要的一個(gè)議題應(yīng)該是，如何對(duì)待這些 “不一樣” 的人士，理解他們的存在，并為他們的發(fā)展創(chuàng)造更寬容的空間。


發(fā)燒能改善自閉癥孩子的核心障礙？

40多年來(lái)，高燒改善自閉癥孩子的核心癥狀的故事很多，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)卻寥寥無(wú)幾。

2007年，美國(guó)肯尼迪·克里格研究所（Kennedy Krieger Institute ）的兒科神經(jīng)學(xué)家Andrew W. Zimmerman領(lǐng)導(dǎo)的研究組，跟蹤了30名2-18歲的自閉癥個(gè)體在發(fā)燒期間（38度）、發(fā)燒消退期和無(wú)發(fā)燒7天后的行為，發(fā)現(xiàn)高達(dá)83%的受試自閉癥兒童在對(duì)視、專注力和語(yǔ)言能力等方面都得到改善 [6]。研究中的數(shù)據(jù)收集是讓家長(zhǎng)填寫(xiě)行為異常量表（ABC量表），對(duì)個(gè)體的行為進(jìn)行評(píng)估。盡管作者強(qiáng)調(diào)，研究中并沒(méi)有告知家長(zhǎng)該研究的目的是試圖證明發(fā)燒能夠改善自閉癥人士的行為，但是Zimmerman自己后來(lái)也承認(rèn)，家長(zhǎng)在報(bào)告數(shù)據(jù)時(shí)，肯定會(huì)受到廣為流傳的發(fā)燒能改善自閉癥人士行為的說(shuō)法影響，因而數(shù)據(jù)的客觀性有欠缺，83%的結(jié)論應(yīng)該是有水分的 [7,8]。

當(dāng)然，樣本量比較小也是上述研究的重要缺陷。為此，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）教授 Catherine Lord 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，分析了西蒙斯基金會(huì)數(shù)據(jù)庫(kù)（Simons Simplex Collection，SSC）2152名自閉癥兒童的信息，發(fā)現(xiàn)其中17%的兒童家長(zhǎng)確認(rèn)，他們的孩子在發(fā)燒期間行為得到了提高。進(jìn)一步分析這些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，發(fā)燒期間行為得到改善的孩子，大部分都是自閉癥程度比較嚴(yán)重的孩子，例如語(yǔ)言能力不足、較低的非語(yǔ)言智商、自閉癥特質(zhì)嚴(yán)重，存在嚴(yán)重的重復(fù)刻板行為、不合適的語(yǔ)言、多動(dòng)和情緒易變等情況。因而，文章?lián)送茰y(cè)，可能有某個(gè)亞型的自閉癥兒童，特別是程度嚴(yán)重、語(yǔ)言交流能力不夠的兒童，在發(fā)燒的時(shí)候行為得到改善。遺憾的是，比較他們的基因信息，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些兒童有特定的相同基因變異，因而也無(wú)法確定任何的自閉癥亞型 [9,10]。

雖然這兩份研究結(jié)論相差很大，但也似乎預(yù)示著，發(fā)燒有助于改善部分自閉癥兒童的核心障礙。


怎么用發(fā)燒治療自閉癥？

如果上述結(jié)論正確，理論上就有可能尋找一種合適的方法，來(lái)根據(jù)發(fā)燒的原理，治療、甚至治愈自閉癥。根據(jù)這個(gè)假設(shè)，科學(xué)家也進(jìn)行了種種嘗試。

其中的一種 “發(fā)燒” 方法是，僅僅提高孩子的體溫，試圖治療自閉癥。2013年，美國(guó)紐約阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的 Eric Hollander 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報(bào)道，每天給孩子洗熱水澡，試圖提高孩子的體溫，模擬發(fā)燒時(shí)的高溫，出現(xiàn)了改善孩子行為的跡象 [11]。但是，這只是一個(gè)會(huì)議報(bào)告，后來(lái)不了了之。當(dāng)然，這一點(diǎn)也不奇怪，由于人體的自我調(diào)節(jié)體溫能力，這樣做其實(shí)不會(huì)造成體內(nèi)，特別是大腦中的溫度升高，也不會(huì)有治療效果。2020年，加州菲爾丁研究生大學(xué) Frances Poteet 在博士論文中，嘗試?yán)靡环N儀器直接提高4-17歲自閉癥兒童和青少年的血液溫度，同樣沒(méi)有治療效果 [12]。

發(fā)燒療法曾被早期醫(yī)學(xué)用來(lái)嘗試治療一些其他疾病，但結(jié)果并不樂(lè)觀，并造成了嚴(yán)重的副作用。1900年代初期，發(fā)燒療法曾被用來(lái)治療梅毒，特別是晚期梅毒。奧地利的精神病學(xué)家 Wagner-Jauregg 給患者體內(nèi)注入瘧原蟲(chóng)，從而引發(fā)高燒（39.4°C以上），殺死造成梅毒的螺旋體。同時(shí)，用喹啉控制瘧疾——這個(gè)概念聽(tīng)起來(lái)不錯(cuò)，據(jù)說(shuō)也有治療效果，Wagner-Jauregg因此還獲得1927年的諾貝爾獎(jiǎng)。但是，后人考究，Wagner-Jauregg的方案效果并不好，他治療的病人，2年后有60%復(fù)發(fā)，同時(shí)，發(fā)燒還造成了3-20%人死亡 [12]。這樣危險(xiǎn)的 “以毒攻毒”，自閉癥孩子的家長(zhǎng)絕對(duì)不應(yīng)該在家嘗試。

科學(xué)家們繼續(xù)嘗試分析發(fā)燒與自閉癥之間的生物學(xué)機(jī)制。

有一些研究推測(cè)，自閉癥與氧化應(yīng)激、抗氧化能力的降低、谷胱甘肽的合成異常、線粒體功能異常、神經(jīng)炎癥等等都有關(guān)系 [13]。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，自閉癥人士大腦神經(jīng)突觸功能受到損傷，發(fā)燒造成體溫升高，從而提高熱激蛋白的表達(dá)，保護(hù)了大腦的神經(jīng)突觸的功能，改善自閉癥的行為。但是這些所謂的生物學(xué)機(jī)制，基本上還僅僅停留在猜測(cè)階段。

發(fā)燒一直被認(rèn)為是人體的一種免疫機(jī)制。自閉癥如果與發(fā)燒相關(guān)，則預(yù)示著與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系 [14]。研究發(fā)現(xiàn)母體孕期病毒感染發(fā)燒，后代有自閉癥的幾率明顯升高，其中免疫分子，白細(xì)胞介素17A (IL-17A)被認(rèn)為是其背后的機(jī)制。2012年，埃及開(kāi)羅的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童的血清中，白細(xì)胞介素17A (IL-17A)的水平是對(duì)照組的40名兒童的近2倍，在重度自閉癥兒童中更加顯著 [15]。

美國(guó)麻省理工學(xué)院大腦與認(rèn)知科學(xué)助理教授 Gloria Choi 和哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)助理教授Jun Huh常年合作。他們?cè)?016年發(fā)現(xiàn)，在孕期發(fā)燒的母鼠后代，會(huì)有自閉癥的特質(zhì)，而且這主要是由于孕期母鼠產(chǎn)生的IL-17A造成的。他們建立了4個(gè)自閉癥小鼠的模型：因母鼠孕期發(fā)燒而造成有自閉癥特質(zhì)的小鼠（MIA）， 三個(gè)單基因變異造成有自閉癥特質(zhì)的小鼠（Cntnap2，F(xiàn)mr1和Shank3）。給小鼠模型注射一種能夠激發(fā)模擬發(fā)燒狀態(tài)的脂多糖（LPS）分子，能夠反轉(zhuǎn)MIA小鼠的自閉癥行為，不能反轉(zhuǎn)三個(gè)單基因變異的小鼠模型。如果給小鼠注入IL-17A，則對(duì)4個(gè)模型的老鼠都有效果。相反，如果抑制IL-17A或敲除IL-17A受體，那么對(duì)4個(gè)模型的老鼠都失去了效果。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)單純升高體溫，而不激活小鼠的免疫系統(tǒng)，并沒(méi)有帶來(lái)發(fā)燒造成的行為改善。這一系列事實(shí)提示，免疫分子IL-17A在自閉癥與發(fā)燒之間的機(jī)制中，可能有重要作用 [16,17]。

免疫分子IL-17A是近年的一個(gè)熱點(diǎn)研究課題，也許能為部分自閉癥個(gè)體的治療提供可能的方向，但是，這還僅僅是動(dòng)物模型階段，目前還沒(méi)有基于這一機(jī)制的臨床治療研究，人體中是否存在同樣的生物學(xué)機(jī)制還需要更多的探索。


蘿卜硫素是神藥？

與 “發(fā)燒” 有關(guān)的自閉癥研究和療法中，蘿卜硫素被認(rèn)為能夠像高溫一樣，調(diào)節(jié)人體的熱激蛋白的表達(dá)，這樣不讓自閉癥人士發(fā)燒生病，達(dá)到治療自閉癥的目的 [13]。

蘿卜硫素是西蘭花、卷心菜和花菜等很多十字花科蔬菜中的天然產(chǎn)物。在北美市場(chǎng)上，富含蘿卜硫素的西蘭花種芽提取物可以作為保健品銷售。和所有的保健品一樣，蘿卜硫素對(duì)一系列疾病可能有功效：癌癥、心血管病、糖尿病等等，以及自閉癥。當(dāng)然，這些神奇的功效，大部分都是體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，只有少部分經(jīng)過(guò)人體的臨床實(shí)驗(yàn) [18,19]。

2014年，Andrew W. Zimmerman（這篇論文的通訊地址為麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童神經(jīng)科和哈佛醫(yī)學(xué)院麻省兒童總醫(yī)院兒科自閉癥中心）和約翰·霍普金斯大學(xué)的 Paul Talalay 教授合作，由Talay教授兒子的公司提供了富含蘿卜硫素的西蘭花籽芽提取物制成的膠囊，進(jìn)行了一個(gè)小型（40名13-27歲的男性）的臨床雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參與受試的自閉癥人士，他們的行為都得到了不同程度的改善 [13]。

在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站 （https://www.clinicaltrials.gov） 還能查到幾個(gè)與含蘿卜硫素相關(guān)的小型雙盲試驗(yàn)/開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，也報(bào)道了類似的結(jié)果。

但是，行為能力的些許提高，并不意味著治愈自閉癥。就像當(dāng)年Zimmerman接受Spectrumnews的采訪時(shí)說(shuō)的，“盡管有改進(jìn)，但是這些提高不足以改變受試者的自閉癥診斷?！?[20] 并且，試驗(yàn)中，西蘭花種芽提取物對(duì)一些自閉癥程度輕的孩子效果更加明顯，這點(diǎn)與Lord的數(shù)據(jù)中發(fā)燒對(duì)重度自閉癥孩子的效果更明顯正好相反。

受第一個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的鼓勵(lì)，Zimmerman在2015年開(kāi)始了第二個(gè)設(shè)計(jì)更加完備的臨床試驗(yàn) [21]。雖然樣本量依然不大（總共57名），但是受試者的年齡比第一個(gè)臨床有所降低（3-12歲）。試驗(yàn)總共進(jìn)行了36個(gè)星期：前15個(gè)星期是標(biāo)準(zhǔn)的雙盲對(duì)照試驗(yàn)，28名孩子服用蘿卜硫素。之后的15個(gè)星期是開(kāi)放標(biāo)簽，所有孩子都服用蘿卜硫素。最后的6個(gè)星期停止服用。作者首先使用OACIS（俄亥俄自閉癥臨床印象量表）來(lái)測(cè)量孩子們的進(jìn)步，但是不管在什么階段，都沒(méi)有看到明顯的進(jìn)步。次級(jí)測(cè)量使用的SRS（社交反應(yīng)量表）也沒(méi)有觀察到明顯進(jìn)步。自閉癥評(píng)估行為異常量表（ABC量表）雖然看到進(jìn)步，但是受試組和對(duì)照組并沒(méi)有顯著性差異。Spectrumnews對(duì)這個(gè)臨床結(jié)果進(jìn)行了一句話的報(bào)道，“試驗(yàn)組和對(duì)照組，結(jié)果沒(méi)有明顯差異[22]”。文章還進(jìn)行了一些生物標(biāo)記物的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)兩組兒童之間在谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)、線粒體呼吸、炎癥標(biāo)記物和熱激蛋白等方面都有顯著性的差異。這些生物標(biāo)記物也是前述關(guān)于自閉癥機(jī)制的推測(cè)中的關(guān)鍵指標(biāo)，蘿卜硫素確實(shí)能夠影響這些指標(biāo)，但是并沒(méi)有改善自閉癥的核心癥狀。那么，自閉癥真的和這些指標(biāo)有關(guān)系嗎？對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，目前還沒(méi)有答案。

一個(gè)值得注意的問(wèn)題是，有多少自閉癥人士能夠長(zhǎng)期接受蘿卜硫素。蘿卜硫素是十字花科蔬菜中的天然產(chǎn)物，研究中沒(méi)有觀察到受試者有明顯的副作用。但是，在57名受試兒童中，最后只有37名完成了試驗(yàn)。他們退出實(shí)驗(yàn)的原因包括不喜歡膠囊的味道、失眠、腸道疾病、出現(xiàn)挑戰(zhàn)性行為等。還有的孩子出現(xiàn)了癲癇——雖然作者認(rèn)為，癲癇與服用西蘭花種芽提取物膠囊并無(wú)關(guān)聯(lián)。


反轉(zhuǎn)！發(fā)燒與自閉癥關(guān)系的最新結(jié)果

于是，研究者們開(kāi)始重新審視此前關(guān)于發(fā)燒時(shí)行為得到改善的研究。

在現(xiàn)有的兩個(gè)研究中，Catherine Lord 等認(rèn)為，他們團(tuán)隊(duì)2017年的結(jié)論，雖然樣本量比較大，但是基于家長(zhǎng)的自行報(bào)告，難免不準(zhǔn)確并且有傾向性。而2007年Zimmerman等人的研究，采用即時(shí)收集數(shù)據(jù)的方法，但是樣本量比較小，而且沒(méi)有對(duì)照組兒童參與。

而在近期發(fā)表的一個(gè)研究，與原來(lái)發(fā)燒可以改善自閉癥兒童行為的結(jié)果大相徑庭。

2022年5月12日，在世界自閉癥研究大會(huì)（INSAR）上，Lord團(tuán)隊(duì)報(bào)道了新的研究結(jié)果 [23]，并于5月23日，在medRxiv網(wǎng)站預(yù)發(fā)表了未經(jīng)同行評(píng)議的結(jié)果 [24]。他們同樣采用了即時(shí)收集數(shù)據(jù)的方法，有141名自閉癥兒童和103名沒(méi)有自閉癥兒童的參與。

與之前的結(jié)論相反，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大部分自閉癥兒童的行為在發(fā)燒時(shí)，并沒(méi)有得到改善。與沒(méi)有自閉癥的兒童一樣，大多數(shù)自閉癥兒童在發(fā)燒時(shí)比健康時(shí)更不快樂(lè)、更不活躍、更不善于社交，而這些負(fù)面變化在沒(méi)有自閉癥的兒童中更為明顯——這可能與自閉癥兒童不知道如何處理生病的狀態(tài)有關(guān)。

研究中有3名自閉癥兒童的父母報(bào)告說(shuō)，孩子在發(fā)燒期間的煩躁和其他行為有所改善——這表明可能有某種亞型的自閉癥兒童在發(fā)燒時(shí)行為得到提高，但是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于之前的83%或者17%的數(shù)據(jù)。Cathrine Lord 在接受采訪時(shí)也承認(rèn)，用三個(gè)樣本來(lái)說(shuō)明發(fā)燒和自閉癥行為改善的關(guān)系，實(shí)在有點(diǎn)牽強(qiáng)。


至于研究中總結(jié)出的發(fā)燒時(shí)孩子的行為變化，大部分家長(zhǎng)都不會(huì)覺(jué)得意外。研究顯示，最大的負(fù)向變化包括飲食、活躍程度和高興的程度。在社交交流等行為，負(fù)向行為同樣占比很大。而正向行為變化最大的是睡眠。這其實(shí)就是大部分人感冒發(fā)燒的狀態(tài)，無(wú)論有沒(méi)有自閉癥，大部分人都是嗜睡、不太愛(ài)動(dòng)，也沒(méi)有很好的胃口。

  結(jié)  語(yǔ)  

自閉癥還需進(jìn)一步研究

但首要問(wèn)題是消除他們生活的障礙


自閉癥作為一種廣泛性發(fā)育障礙被確認(rèn)以來(lái)，其背后的生物學(xué)機(jī)制依然是未解的謎題。在科學(xué)共同體努力尋求答案的同時(shí)，也有各種未經(jīng)證實(shí)或是已經(jīng)證偽的推測(cè)，影響著急于尋找原因和治療方案的家長(zhǎng)們。這其中不乏“冰箱媽媽”這樣荒誕不經(jīng)的假設(shè)，引發(fā)了無(wú)數(shù)的人道悲劇，也有疫苗造成自閉癥這樣已經(jīng)被證偽、但民間依然流傳的陰謀論，誤導(dǎo)家長(zhǎng)，也影響著公共健康系統(tǒng)。

發(fā)燒與自閉癥關(guān)系的研究歷經(jīng)40年，至今依然沒(méi)有定論，更沒(méi)有發(fā)展出有效的療法，無(wú)論是泡熱水澡，還是吃蘿卜硫素，都沒(méi)有令人信服的科學(xué)依據(jù)。當(dāng)然，對(duì)于自閉癥生物學(xué)機(jī)制的研究，依然是科學(xué)界的重大課題，全世界自閉癥人士及其家人都盼望著出現(xiàn)醫(yī)學(xué)治療方法的那一天。

在漫長(zhǎng)、充滿不確定性的等待中，我們也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，自閉癥是一
種人與人之間的不同，也是一種殘疾，需要社會(huì)的努力，去消除造成自閉癥群體在社會(huì)生活中的障礙，讓每一個(gè)孩子以自己的步伐成長(zhǎng)，達(dá)到自己能夠達(dá)到的高度。



“
作者簡(jiǎn)介
丫丫爸爸 （黎文生），北京師范大學(xué)本科和研究生畢業(yè)，美國(guó)密歇根州立大學(xué)化學(xué)博士，自閉癥兒童家長(zhǎng)。2015年發(fā)起成立基于美國(guó)密蘇里的非營(yíng)利組織“小丫丫自閉癥項(xiàng)目”，專注于自閉癥的科普，介紹自閉癥領(lǐng)域的最新觀點(diǎn)和科研動(dòng)態(tài)，旨在提高并糾正對(duì)自閉癥的認(rèn)識(shí)，倡導(dǎo)科學(xué)的干預(yù)方法，幫助自閉癥兒童達(dá)到他們所能達(dá)到的高度。
”

 參考文獻(xiàn)：
（上下滑動(dòng)可瀏覽）

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19.https://www.spectrumnews.org/news/trial-sprouts-doubts-about-broccoli-extract-for-autism/ 

20.https://www.spectrumnews.org/news/fever-doesnt-ease-challenging-traits-in-most-autistic-children/

21.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.05.23.22275374v1.full

制版編輯 | 姜絲鴨



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