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阿爾茨海默癥開創(chuàng)性論文涉嫌造假，后果究竟有多嚴(yán)重？

2022/07/24
導(dǎo)讀
這一高被引論文的涉嫌造假事件遠(yuǎn)沒有顛覆Aβ的毒性假說
    7.24
知識分子The Intellectual

這一高被引論文的涉嫌造假事件遠(yuǎn)沒有顛覆Aβ的毒性假說 | 圖源：pixabay.com


  導(dǎo)  讀

涉嫌造假的論文僅研究了Aβ*56，而Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，并非是該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式。文章雖然引用量較高，但真正重復(fù)該實驗的研究并未廣泛地開枝散葉。因此，總的來說，這一高被引論文的涉嫌造假事件遠(yuǎn)沒有顛覆Aβ的毒性假說。

撰文 | 方圓責(zé)編 | 錢煒

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近日，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇調(diào)查報告 [1]。事情的緣由是青年科學(xué)家Matthew Schrag對另一名阿爾茲海默癥（AD）領(lǐng)域的新星 Sylvain Lesné 的系列工作提出公開質(zhì)疑，認(rèn)為其自2006年至今，圍繞Aβ*56的工作存在的開創(chuàng)性工作以來，可能存在科學(xué)不當(dāng)行為?！犊茖W(xué)》雜志已為此進(jìn)行了為期6個月的調(diào)查，為Schrag的懷疑提供了強(qiáng)有力的支持。

Sylvain Lesné和Karen Ashe | 圖源：Science


報道一出，輿論一片嘩然。很多媒體都以 “重磅” “16年研究被顛覆” 為標(biāo)題來報道此事件。光看這些標(biāo)題，很多人可能以為關(guān)于阿爾茲海默癥多年以來一個重要的致病假說被徹底推翻，但實際并非如此。

“淀粉樣蛋白假說” 是阿爾茨海默病幾大發(fā)病機(jī)制假說之一。該假說認(rèn)為，腦組織中的Aβ斑塊是導(dǎo)致這種毀滅性疾病的主要原因，這種疾病折磨著全球數(shù)千萬人。許多研究熱點都是基于這一假說來開發(fā)新藥。

然而，涉嫌造假的論文只是研究了Aβ*56，而Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，并非是該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式。作為Aβ寡聚物領(lǐng)域的早期工作和奠基工作，該文引用量雖然較高，但真正重復(fù)該實驗的研究并未廣泛地開枝散葉。同時，國內(nèi)針對Aβ*56的跟進(jìn)研究有限，因此這一工作對國內(nèi)AD研究領(lǐng)域似乎影響不大。

因此，總的來說，這一高被引論文的造假事件遠(yuǎn)沒有顛覆Aβ的毒性假說。


被疑圖像造假

Sylvain Lesné 就職于美國明尼蘇達(dá)大學(xué)雙城分校，2006年，他在Karen Ashe實驗室工作期間，在頂級期刊Nature上以第一作者身份發(fā)表了名為“A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory” 的工作 [2]。在老年Tg2576（AD模型小鼠）的腦組織中分離純化出分子量為56kD的Aβ寡聚物形式，并將其注射到年輕Tg2576小鼠中，發(fā)現(xiàn)其可發(fā)揮神經(jīng)毒性。該工作是第一次在動物體內(nèi)純化出了特定的Aβ寡聚物形式，并證明了Aβ寡聚物的毒性，彼時被稱為Aβ領(lǐng)域內(nèi)的新星，該文發(fā)表至今已有2600的引用量，是Aβ寡聚物領(lǐng)域的重要奠基性工作。論文發(fā)表后不到2周，Ashe就獲得了著名的波大金神經(jīng)科學(xué)獎。Lesné也于2009年入職加入明尼蘇達(dá)大學(xué)，由NIH資助，建立起自己的實驗室。

圖1 “圖像偵探” 的調(diào)查步驟（局部）


本次的質(zhì)疑是從圖像角度出發(fā)，主要針對的是幾張蛋白質(zhì)免疫印跡的實驗結(jié)果圖片，Schrag認(rèn)為這些圖片存在明顯的圖片剪接和拼貼（圖1）。

分子生物學(xué)家和著名的圖像顧問 Elisabeth Bik也表示，作者 “似乎通過拼湊來自不同實驗的部分照片來組成圖片”?！矮@得的實驗結(jié)果可能不是預(yù)期的結(jié)果，并且該數(shù)據(jù)可能已更改為……更好地擬合假設(shè)?！?/span>


Lesné的工作

那么，以今天的眼光來看，Lesné的工作是否依然重要，如果該研究存在造假，對AD研究領(lǐng)域會造成怎樣的影響呢？我們需要回歸到2006年這篇原創(chuàng)性的工作中尋找答案。

Lesné的工作證明了兩個問題：

 1  在小鼠腦內(nèi)存在一個明確的Aβ寡聚物，與認(rèn)知障礙的發(fā)生基本同步，分子量為56Kd，可通過復(fù)雜的分離純化程序獲得。

圖2 老年Tg2576小鼠腦內(nèi)Aβ*56鑒定和純化

 2  體內(nèi)純化得到的Aβ*56可產(chǎn)生直接的神經(jīng)毒性，這為Aβ致病的充分性假設(shè)提供了有力支撐。

圖3 Aβ*56在年輕Tg2576小鼠中的神經(jīng)行為學(xué)表型鑒定


這些工作在當(dāng)時具有相當(dāng)?shù)闹匾?。?998年Lambert等發(fā)現(xiàn)Aβ可溶性寡聚物的自發(fā)形成以來，Aβ寡聚物的分離純化和毒性研究就成為AD領(lǐng)域的重要方向 [3]。已有越來越多的研究表明 ，Aβ寡聚物在AD患者的腦提取物中有顯著升高。但究竟是何種Aβ寡聚形態(tài)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降仍不明確。

這首先是由于該工作的難度：Aβ單體雖極易聚集，但形成寡聚物的結(jié)構(gòu)形態(tài)與生物活性十分多樣。在復(fù)雜遞增的情況下，Aβ可以作為單體（單個肽單元）、二聚體、三聚體、低聚物、原纖和淀粉樣蛋白斑塊等多種形式存在 [4]。這些不同的組裝體在與復(fù)雜的大腦的細(xì)胞環(huán)境中，可以和各種其他結(jié)構(gòu)相結(jié)合。因此，在體內(nèi)提取特定形式的Aβ寡聚物十分困難。而該研究通過精巧復(fù)雜的組織分餾和蛋白質(zhì)純化步驟，找出了特定的毒性的Aβ寡聚物（Aβ*56），提升了Aβ研究的精度。

Ashe通過電子郵件拒絕了Science的采訪，她寫道，“我仍然對Aβ*56有信心”，并提到她正在進(jìn)行的研究Aβ寡聚體結(jié)構(gòu)的工作。“我們已經(jīng)取得了初步結(jié)果。我仍然對這項工作感到興奮，并相信它有可能解釋為什么Aβ療法仍然有效，盡管最近針對淀粉樣斑塊的治療失敗了?！?/span>


漣 漪

根據(jù)Ashe的發(fā)現(xiàn)，后續(xù)研究本應(yīng)逐層深入，關(guān)鍵問題包括：其他AD模型小鼠和AD患者中是否存在Aβ*56？Aβ*56的精細(xì)結(jié)構(gòu)如何？Aβ*56通過怎樣的細(xì)胞機(jī)制發(fā)揮作用等。

但十幾年過去，其他 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中也報告了 Aβ*56 的存在，如 J20、Arc6/ 48、3xTgAD等 [5,6,7]。Lesne的后續(xù)發(fā)現(xiàn)在人類樣品中驗證了Aβ*56的存在，并做出了關(guān)于突觸損傷的機(jī)制探討 [8,9]。然而 Aβ寡聚物結(jié)構(gòu)分析受到其自身亞穩(wěn)態(tài)和異質(zhì)性的阻礙。不同團(tuán)隊之間的數(shù)據(jù)往往無法直接比較。因此，受限于Aβ*56的穩(wěn)定性和純化方法的復(fù)雜性，鮮有實驗室可以真正重復(fù)出Aβ*56的純化結(jié)果和神經(jīng)毒性。

雖然該工作有著大量的引用，但通過檢索發(fā)現(xiàn)，在論文標(biāo)題及摘要中提及Aβ*56的研究只有47篇，包括11篇lesne實驗室的后續(xù)報道。

該工作也在其后的十?dāng)?shù)年間飽受爭議，學(xué)者認(rèn)為難以確證Aβ*56是否真的參與AD致病，抑或只是在實驗條件下誘發(fā)的產(chǎn)物。至今，該寡聚物的精細(xì)結(jié)構(gòu)尚未解出，這也大大限制了該領(lǐng)域的發(fā)展。

除Lesné團(tuán)隊外，2008年，Ganesh M Shankar 等人發(fā)現(xiàn)了從AD病人腦提取物中分離出的 Aβ二聚體能夠損傷神經(jīng)細(xì)胞的長時程增強(qiáng)效應(yīng) [10]。Aβ二聚體隨后成為該領(lǐng)域最受關(guān)注的聚合形態(tài)。此外，Aβ三聚體、環(huán)形前原纖維和胞內(nèi)Aβ寡聚物等也被證明存在神經(jīng)毒性。針對Aβ寡聚物的研究，我們?nèi)耘f可以肯定，不同形態(tài)種類的可溶性 Aβ寡聚物似乎具有類似的結(jié)構(gòu)，也被證明與AD的發(fā)病高度相關(guān) [11],而這仍舊可能是AD的關(guān)鍵致病機(jī)制之一。


 參考文獻(xiàn)：
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[1]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

[2]S. Lesné, M.T. Koh, L. Kotilinek, R. Kayed, C.G. Glabe, A. Yang, M. Gallagher, K.H. Ashe, A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory, Nature, 440 (2006) 352-357.

[3]M.P. Lambert, A.K. Barlow, B.A. Chromy, C. Edwards, R. Freed, M. Liosatos, T.E. Morgan, I. Rozovsky, B. Trommer, K.L. Viola, P. Wals, C. Zhang, C.E. Finch, G.A. Krafft, W.L. Klein, Diffusible, nonfibrillar ligands derived from Abeta1-42 are potent central nervous system neurotoxins, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 95 (1998) 6448-6453.

[4]R. Morris, L. Mucke, Alzheimer's disease: A needle from the haystack, Nature, 440 (2006) 284-285.

[5]I.H. Cheng, K. Scearce-Levie, J. Legleiter, J.J. Palop, H. Gerstein, N. Bien-Ly, J. Puoliv?li, S. Lesné, K.H. Ashe, P.J. Muchowski, L. Mucke, Accelerating amyloid-beta fibrillization reduces oligomer levels and functional deficits in Alzheimer disease mouse models, The Journal of biological chemistry, 282 (2007) 23818-23828.

[6]S. Oddo, A. Caccamo, L. Tran, M.P. Lambert, C.G. Glabe, W.L. Klein, F.M. LaFerla, Temporal profile of amyloid-beta (Abeta) oligomerization in an in vivo model of Alzheimer disease. A link between Abeta and tau pathology, The Journal of biological chemistry, 281 (2006) 1599-1604.

[7]W.J. Meilandt, M. Cisse, K. Ho, T. Wu, L.A. Esposito, K. Scearce-Levie, I.H. Cheng, G.Q. Yu, L. Mucke, Neprilysin overexpression inhibits plaque formation but fails to reduce pathogenic Abeta oligomers and associated cognitive deficits in human amyloid precursor protein transgenic mice, The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 29 (2009) 1977-1986.

[8]S.E. Lesne, M.A. Sherman, M. Grant, M. Kuskowski, J.A. Schneider, D.A. Bennett, K.H. Ashe, Brain amyloid-beta oligomers in ageing and Alzheimer's disease, Brain : a journal of neurology, 136 (2013) 1383-1398.

[9]K.R. Zahs, K.H. Ashe, beta-Amyloid oligomers in aging and Alzheimer's disease, Frontiers in aging neuroscience, 5 (2013).

[10]G.M. Shankar, S. Li, T.H. Mehta, A. Garcia-Munoz, N.E. Shepardson, I. Smith, F.M. Brett, M.A. Farrell, M.J. Rowan, C.A. Lemere, C.M. Regan, D.M. Walsh, B.L. Sabatini, D.J. Selkoe, Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory, Nature medicine, 14 (2008) 837-842.

[11]韓愛東, 林燕玲, 劉志安, Aβ寡聚體與阿爾茨海默病, 中山大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版), 61 (2022) 1-10.



制版編輯 | 姜絲鴨



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