“不明原因”兒童急性肝炎，最新病因調(diào)查進(jìn)展如何？
不明原因兒童急性肝炎，病因還需進(jìn)一步研究 | 圖源：unsplash.com
最近，全球多國(guó)出現(xiàn)不明原因兒童急性肝炎病例報(bào)告。學(xué)者普遍認(rèn)為，不明原因兒童急性肝炎在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上一直存在，并非最近才出現(xiàn)。盡管對(duì)于這些病例的發(fā)生有多種假設(shè)，但我們目前還不能確定病因，相關(guān)研究還在進(jìn)行中。
撰文 | 王雨丹
責(zé)編 | 陳曉雪
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最近，全球多國(guó)出現(xiàn)不明原因兒童急性肝炎病例報(bào)告，截至2022年5月10日，報(bào)告病例至少450例，大多出現(xiàn)在英國(guó)、歐盟和美國(guó)。
截至5月10日，全球不明原因兒童急性肝炎的報(bào)告病例至少450例 [1]，其中：英國(guó)176例，歐盟經(jīng)濟(jì)區(qū)106例，美國(guó)至少109例（死亡人數(shù)5例），阿根廷8例，加拿大7例，哥斯達(dá)黎加2例，印度尼西亞20例（死亡人數(shù)5例），以色列12例，日本7例，巴拿馬1例，巴勒斯坦1例，塞爾維亞1例，新加坡1例，韓國(guó)1例。
5月14日，發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上的一篇論文提出假說(shuō) [9]，兒童急性肝炎的發(fā)生可能與新冠病毒超抗原介導(dǎo)的免疫激活有關(guān)，并因合并感染腺病毒而誘發(fā)疾病。
而在此前，有推測(cè)稱這一疾病可能與腺病毒、新冠病毒或新冠疫苗有關(guān)。
北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝表示，由已知肝炎病毒以外的其它病毒感染所致的兒童急性肝炎在新冠大流行之前就有。當(dāng)前報(bào)道的兒童不明原因肝炎與 “新冠病毒超抗原介導(dǎo)的免疫激活” 的關(guān)系，是科學(xué)猜想而非確定的結(jié)論，需要進(jìn)一步的研究。他也指出，如果最后證明確實(shí)是這個(gè)原因，那么就要采取針對(duì)性的免疫抑制治療。
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院主任醫(yī)師王建設(shè)則表示，新冠病毒確實(shí)會(huì)影響人的免疫系統(tǒng)，因此論文中提到的超抗原理論是有可能的，但確切原因還需要進(jìn)一步研究。
他還指出，目前的不明原因兒童急性肝炎也有可能是多種病因混合之后的結(jié)果，單一因素或許并不足以解釋數(shù)百例患兒發(fā)病的原因，一切都還要時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。
4月15日，世界衛(wèi)生組織通報(bào)英國(guó)蘇格蘭地區(qū)出現(xiàn)10例不明原因兒童急性肝炎病例，許多病例在報(bào)告嚴(yán)重急性肝炎之前出現(xiàn)了胃腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉和嘔吐，以及肝酶水平升高（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于500 IU/L）和黃疸，大多數(shù)病例沒(méi)有發(fā)燒。病例多發(fā)生在10歲以下兒童中，部分兒童需要進(jìn)行肝移植，且有少量死亡病例?；颊咧形礄z出普通肝炎病毒，同時(shí)正在進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查以了解這一突發(fā)疾病的病因。[2-3]
英國(guó)衛(wèi)生安全局此前發(fā)布的報(bào)告也描述了英國(guó)患兒出現(xiàn)的癥狀 [4]：眼睛或皮膚的白色部分變黃（黃疸）、尿液顏色變深、淺灰色糞便、皮膚瘙癢、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、體溫升高、感覺(jué)異常疲憊、食欲不振、腹痛。
肝炎可能有多種原因（病毒、自身免疫、藥物副作用等），不過(guò)據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的信息，現(xiàn)有病例中均未檢測(cè)到引起急性病毒性肝炎的常見(jiàn)病毒（甲到戊型肝炎病毒）[3]。那么這些兒童突發(fā)肝炎的原因何在？
根據(jù)目前的全球病例調(diào)查結(jié)果和歐洲疾病預(yù)防控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生安全局及美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）等機(jī)構(gòu)的綜合公開(kāi)信息，有以下一些可能原因：
- 腺病毒？
在英國(guó)，大多數(shù)患兒的腺病毒檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，其他國(guó)家的一些病例也是如此。腺病毒感染人體后常有喉嚨痛等呼吸道癥狀，而感染F41型腺病毒后還常有腹瀉、嘔吐和發(fā)燒等癥狀。
據(jù)ECDC的公開(kāi)數(shù)據(jù) [1]，截至4月28日，在英格蘭和蘇格蘭分別有75.5%和50%的病例檢測(cè)出腺病毒陽(yáng)性。在這些腺病毒陽(yáng)性病例中，部分病例為F41型，與美國(guó)報(bào)告的幾例病例中發(fā)現(xiàn)的亞型相同。歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告信息雖不完整，但仍有10例腺病毒檢測(cè)呈陽(yáng)性。
美國(guó)首例病例于2021年10月在阿拉巴馬州的一家兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，該醫(yī)院收治了5名不明原因的嚴(yán)重肝損傷（包括一些急性肝衰竭）兒童，他們的腺病毒檢測(cè)也呈陽(yáng)性，且排除了甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎病毒。因此，包括美國(guó)CDC在內(nèi)的許多聲音也都認(rèn)為腺病毒可能是導(dǎo)致這些報(bào)告病例的原因，但調(diào)查人員仍在了解更多信息。目前，美國(guó)CDC要求醫(yī)生考慮對(duì)患有不明原因肝炎的兒童進(jìn)行腺病毒檢測(cè)。[5]
關(guān)于腺病毒感染，既往沒(méi)有與肝衰竭的臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的報(bào)道。另外，盡管有腺病毒感染免疫力低下兒童而發(fā)生肝炎的病例報(bào)告，但并沒(méi)有健康兒童感染腺病毒并出現(xiàn)肝衰竭的報(bào)道 [6]。世衛(wèi)組織稱，雖然腺病毒目前是潛在原因的一種假設(shè)，但它并不能完全解釋臨床表現(xiàn)及肝功能異常的嚴(yán)重程度 [3]，英國(guó)衛(wèi)生安全局表示目前報(bào)告病例與腺病毒是否有關(guān)的流行病學(xué)研究正在進(jìn)行 [4]。
- 新冠病毒和疫苗？
據(jù)英國(guó)衛(wèi)生安全局4月份的數(shù)據(jù)，在當(dāng)時(shí)報(bào)告的肝炎患者中，有20人感染了新冠病毒，其中19人同時(shí)感染了新冠病毒和腺病毒。
有研究提示接種新型冠狀病毒mRNA疫苗可引發(fā)以T細(xì)胞為主的自身免疫性肝炎 [6]，但目前并沒(méi)有證據(jù)支持與新型冠狀病毒疫苗副作用相關(guān)的假設(shè)。英國(guó)的大多數(shù)病例都在5歲以下，10歲以下的報(bào)告病例中還沒(méi)有人接種過(guò)新冠疫苗 [5]。美國(guó)最初報(bào)告的9例病例全部來(lái)自阿拉巴馬州，但阿拉巴馬州的兒童新冠疫苗接種率為全美最低 [7]。世衛(wèi)組織也指出，由于絕大多數(shù)受影響兒童沒(méi)有接種新冠疫苗，因此目前不支持與新冠疫苗副作用相關(guān)的假設(shè)。[3]
還有一種跟新冠大流行相關(guān)的猜想：有的學(xué)者認(rèn)為，新冠疫情封鎖（lockdown）期間，許多兒童因?yàn)槌３８綦x在家，所以沒(méi)有接觸到本該出現(xiàn)在幼兒時(shí)期的多種病毒（包括腺病毒），這可能使得他們的免疫力變得更加脆弱。來(lái)自諾丁漢大學(xué)的病毒學(xué)家威爾·歐文（Will Irving）表示：“隨著兒童接觸新冠封控，我們看到一些典型的兒童病毒感染激增案例，其中也包括腺病毒感染。”但這種猜想目前也沒(méi)有權(quán)威證據(jù)。[8]
- 新冠病毒導(dǎo)致的超抗原性？
這是關(guān)于不明原因兒童急性肝炎原因的最新猜想。5月14日，一篇發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上的論文稱 [9]，兒童急性肝炎的發(fā)生可能與新冠病毒導(dǎo)致的超抗原性有關(guān)。
此前有研究證明，兒童感染新冠病毒可導(dǎo)致體內(nèi)形成病毒庫(kù)（即新冠病毒不停地從宿主細(xì)胞中釋放出來(lái)）[10]，新冠病毒在胃腸道中的持續(xù)存在可導(dǎo)致病毒蛋白在腸道上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放從而引起免疫激活，而這種免疫激活可能是由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序（superantigen motif）介導(dǎo)的。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活已被認(rèn)為是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的一種致病機(jī)制，新冠病毒超抗原使免疫細(xì)胞一直激活，釋放炎癥因子（也就是說(shuō)，新冠病毒的存在使炎癥一直存在，可能使得宿主免疫力異常）。
此前在患有多系統(tǒng)炎癥綜合征的兒童中也曾報(bào)道過(guò)急性肝炎，但未調(diào)查其他病毒的合并感染。因此，研究人員推測(cè)最近的兒童急性肝炎病例可能是感染新冠病毒后腸道中出現(xiàn)了病毒庫(kù)，然后又感染了腺病毒，在腺病毒和新冠病毒S蛋白的共同作用下，人體免疫反應(yīng)失調(diào)，從而導(dǎo)致了急性肝炎的發(fā)生。并指出如果發(fā)現(xiàn)超抗原介導(dǎo)的免疫激活證據(jù)，則應(yīng)考慮對(duì)患有嚴(yán)重急性肝炎的兒童進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。[9]
英國(guó)衛(wèi)生安全局臨床和新發(fā)感染主任 Meera Chand 博士說(shuō)：“我們調(diào)查收集的信息越來(lái)越多地表明，兒童突發(fā)性肝炎的增加與腺病毒感染有關(guān)。但是，我們正在徹底調(diào)查其他潛在原因?！?/span>
截至4月28日，ECDC已對(duì)英國(guó)的70余例病例進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括人口統(tǒng)計(jì)、疾病癥狀、醫(yī)療和藥物史、家庭結(jié)構(gòu)、最近的家庭/密切接觸疾病、父母職業(yè)、食物和飲用水、旅行、動(dòng)物接觸以及潛在的毒物接觸。調(diào)查結(jié)果顯示，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何特殊情況或常見(jiàn)暴露（包括藥物或毒素），也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與患者先前的免疫抑制有關(guān)。且在所有出現(xiàn)病例的國(guó)家，大多數(shù)病例都沒(méi)有重大的既往病史。[11]
5月6日，英國(guó)衛(wèi)生安全局發(fā)布了關(guān)于英國(guó)病例調(diào)查的第二份工作簡(jiǎn)報(bào)[12]，更新了一些致病可能性：
· 正常的腺病毒感染
· 新的變異腺病毒感染
· 新冠病毒感染后綜合征
· 藥物、毒素或環(huán)境暴露
· 新的未知病原體感染（單獨(dú)或共同感染）
英國(guó)衛(wèi)生安全局表示，正在對(duì)這些可能性進(jìn)行積極調(diào)查，如：調(diào)查是否由于在新冠大流行期間暴露減少而導(dǎo)致不明原因兒童急性肝炎易感性增加，或者腺病毒的基因組是否發(fā)生了變化，并正在與全國(guó)各地的科學(xué)家和臨床醫(yī)生合作，試圖盡快厘清這些問(wèn)題。[4]
關(guān)于為何不明肝炎的發(fā)病原因到現(xiàn)在還不明，李文輝表示這一事件雖然已經(jīng)在網(wǎng)絡(luò)上發(fā)酵了一段時(shí)間，但就全面病理學(xué)研究的時(shí)間而言還很短，“我們還得再耐心等等，看之后能不能找到確切的病因。我覺(jué)得應(yīng)該用不了太久，更明確的一些結(jié)果就會(huì)出來(lái)?！?/span>
此次不明原因兒童急性肝炎，一些學(xué)者也稱之為 “不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎”，王建設(shè)表示，因?yàn)樗锌赡馨l(fā)展為肝衰竭，所以才冠以 “嚴(yán)重” 二字。
王建設(shè)所在的復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院擁有全國(guó)最大的兒童肝病中心。他介紹，不明原因兒童急性肝炎在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上一直存在，不是這次世衛(wèi)組織報(bào)告才有的，而且由于世衛(wèi)組織的號(hào)召，世界各國(guó)一有病例就主動(dòng)報(bào)告，這也讓大家感覺(jué)到病例似乎一直在增加。
“就算是世界上最好的兒童肝病中心，在以往的兒童肝衰竭病例中也有約1/3都是病因不清楚的?！?王建設(shè)提到，在一些基本情況（比如是否具備新的傳染病特征）弄清楚之前，媒體過(guò)多的報(bào)道可能會(huì)引起大眾恐慌。
王建設(shè)還指出，新冠大流行封鎖期間，由于社交減少、戴口罩等措施，全球范圍內(nèi)許多傳染病的病例都減少了，造成易感者（沒(méi)有特定疾病的免疫力）積累，因此恢復(fù)開(kāi)放后有些病例會(huì)逐漸回升，這也是此次事件的可能解釋之一。
另外 “因?yàn)樾鹿?/span>（大流行），大家對(duì)這種 ‘集體’ 性的報(bào)告病例變得更為關(guān)注，這一情況雖然值得警惕但不必太過(guò)焦慮?！?他提醒道。
他認(rèn)為，目前的不明原因兒童急性肝炎也有可能是多種病因混合之后的結(jié)果，單一因素或許并不足以解釋數(shù)百例患兒發(fā)病的原因，一切都還要時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。
王建設(shè)還表示，雖然目前沒(méi)有確認(rèn)這種肝炎為傳染性病癥，但即使有傳染性，其傳播和致病力也遠(yuǎn)不及新冠病毒，“以我們目前的醫(yī)療水平和新冠大背景下的疾病防控措施而言，不用擔(dān)心這類(lèi)病例在國(guó)內(nèi)的傳播”。
他介紹，此前復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院也診治過(guò)一些患 “不明原因” 急性肝炎的兒童，他自己平均每年總會(huì)遇到幾例 “不明原因” 急性肝炎的兒童?！斑@些小孩子也有一些肝炎的癥狀，但不知道具體為什么，所以就歸到 ‘不明原因’ 之中。”
王建設(shè)說(shuō)，對(duì)于這類(lèi)患兒的治療方法就是穩(wěn)定代謝、保證營(yíng)養(yǎng)，大多數(shù)患兒經(jīng)治療后都能康復(fù)，極少數(shù)不能康復(fù)的就需要進(jìn)行肝移植手術(shù)。在國(guó)外相關(guān)新聞出來(lái)之后，他們也在聯(lián)系國(guó)內(nèi)的一些兒科機(jī)構(gòu)做監(jiān)測(cè)，以了解國(guó)內(nèi)是否也會(huì)有類(lèi)似病例的報(bào)告及增加——因?yàn)閲?guó)內(nèi)此前并沒(méi)有這類(lèi)專(zhuān)門(mén)的統(tǒng)計(jì)，因此目前沒(méi)有具體的數(shù)據(jù)。
他還提到，英國(guó)只有三家醫(yī)院能做兒童肝移植術(shù)，病人比較集中，所以更容易匯總報(bào)告病例。
目前，世衛(wèi)組織與ECDC、英國(guó)衛(wèi)生當(dāng)局及其他會(huì)員國(guó)一起，支持已有報(bào)告病例的各國(guó)進(jìn)行調(diào)查并收集病例相關(guān)信息，包括更詳細(xì)的臨床和接觸史、毒理學(xué)測(cè)試（環(huán)境和食品毒性測(cè)試）以及其他病毒及微生物測(cè)試。
總體而言，目前肝炎病例的病因還在調(diào)查中。此前，一篇刊登在國(guó)際雜志Eurosurveillance上的論文指出 [13]，考慮到此次不明原因肝炎的流行病學(xué)和臨床特征，以及來(lái)自英國(guó)和美國(guó)集群的其他病例，研究人員們認(rèn)為這更有可能是傳染性病因，但目前關(guān)于人際傳播的證據(jù)仍不清楚。
世衛(wèi)組織表示，需要排除其他傳染性和非傳染性的解釋?zhuān)匀嬖u(píng)估和管理風(fēng)險(xiǎn)，且根據(jù)目前可獲得的信息，國(guó)際旅行尚未被確定為影響因素?？紤]到未知的病因、受影響的兒科人群和潛在的嚴(yán)重后果（肝功能衰竭、肝移植等），這目前構(gòu)成了一個(gè)值得關(guān)注的公共衛(wèi)生事件。
對(duì)于此次不明原因肝炎的未來(lái)趨勢(shì)，ECDC表示，由于缺乏有關(guān)病原體、傳播途徑和危險(xiǎn)因素的證據(jù)，因此無(wú)法量化兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎增加的可能性。不過(guò)由于兒童更有可能通過(guò)糞口接觸腺病毒等病毒，因此建議在有幼兒的環(huán)境中加強(qiáng)良好的衛(wèi)生習(xí)慣（包括仔細(xì)的手部衛(wèi)生、清潔和消毒表面）。[14]
此前，國(guó)內(nèi)也傳出北京似有不明原因兒童肝炎病例的聲音。4月27日，北京市衛(wèi)健委回應(yīng)稱，網(wǎng)傳北京出現(xiàn)不明原因兒童肝炎病例為不實(shí)信息[15]，目前北京市沒(méi)有發(fā)生不明原因兒童肝炎病例及因此導(dǎo)致死亡的事件。同時(shí)，針對(duì)近期國(guó)外報(bào)道的相關(guān)病例信息，為防患未然，北京市衛(wèi)健委下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)不明原因兒童肝炎病例救治的通知》，提示相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高警覺(jué)，關(guān)注不明原因引起的兒童肝炎患者，如出現(xiàn)此類(lèi)病例要盡快查明原因、加強(qiáng)救治。
國(guó)內(nèi)也有公衛(wèi)學(xué)者指出，雖然我們目前暫無(wú)不明原因兒童急性重型肝炎病例報(bào)告，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)疫情監(jiān)測(cè)，同時(shí)開(kāi)展必要的衛(wèi)生宣教，攜手全球科學(xué)家深入調(diào)研以盡早確定病因，積極開(kāi)展臨床救治和公共衛(wèi)生管控行動(dòng)。[16]
《知識(shí)分子》編輯
派大星地球分星
制版編輯 | 姜絲鴨
