異種器官移植，中國還有多遠？
最近，世界首例接受豬心移植的心臟病患者在術后兩個月去世，這一不幸的消息令人遺憾。但對于異種心臟移植來說，首次手術的患者能夠存活兩個月，已經是個不小的奇跡。 這一里程碑式的科學事件，為異種器官移植的未來帶來了希望，也讓中國的研究人員希冀國內在國家投入、設施建設和動物實驗上加快步伐。
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進行移植手術的馬里蘭大學醫(yī)學院外科醫(yī)生巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）表示，醫(yī)院的工作人員對貝內特先生的去世感到 “震驚”?！八且晃挥赂叶呱械牟∪?，一直戰(zhàn)斗到最后?！?格里菲斯博士說。 [2]
圖1 1月7日，晚期心臟病患者貝內特在接受世界首例豬心移植手術 | 圖源：medschool.umaryland.edu
患者在術后兩個月離世，是否意味著手術的失??？異種器官移植的長期安全性如何？中國異種器官移植情況如何？距離真正的應用還有多遠？
國內多位受訪專家認為，“豬心移植” 是劃時代的醫(yī)學進步，雖然病人只活了兩個月，但這是一個相當成功的案例，就像宇航員登月一樣，（這次事件）是 “病人的一小步，但是人類醫(yī)學史上的一大步”。
他們認為，中國在異種器官移植技術方面與美國相當，但若能在國家投入、設施建設和動物實驗上加快步伐，有望緩解目前器官移植的窘狀。
貝內特于1月7日接受了移植手術，術后48小時表現(xiàn)良好，表明經基因編輯后的動物心臟可以在人體內發(fā)揮作用且不會立即被排斥。[1]
對于貝內特去世的原因，醫(yī)院方面稱，目前還不能對患者的死因作進一步結論，因為他的醫(yī)生還沒有進行徹底檢查，未來計劃在同行評議的醫(yī)學期刊上公布詳細結果。[3]
南京醫(yī)科大學教授、江蘇省異種移植重點實驗室主任戴一凡也向《知識分子》表示：“目前不知道病人是不是發(fā)生了嚴重的排斥反應，也可能是因為他的身體太虛弱了，（做移植手術）之前他的身體狀況就已經很糟糕了?！?/span>
“排斥”，是使用豬作為器官供體面臨的一個最大的難題。
豬的細胞表面有一個類似于人B型血的糖分子aGal。人和猴的血液里對這個糖分子有大量的天然抗體，因此，豬器官的血管一旦和人或猴的血管接通，幾秒種內就會開始出現(xiàn)超急性排斥反應，很短的時間內豬器官的血管內皮細胞就會被破壞，大量的血液會滲透到器官內部，破壞整個器官。
這個難題直到2002年，第一批aGal敲除克隆豬的出現(xiàn)才真正得到解決。近幾年，各種新的基因編輯技術，使得我們能非常高效地產生可作為器官供體的基因修飾豬（基因敲除豬）。
此次美國 “豬心移植” 所用的供體豬，有三個與人類對豬器官發(fā)生超急性排斥反應有關的基因被敲除，而為了防止豬心臟在人體內過度生長，豬體內的另外一個生長激素受體基因被敲除；另外，六個人類抗排斥和凝血的基因被插入到豬的基因組中，以使豬的器官更適應人類的體內環(huán)境。也就是說，在供體豬中總共進行了10次獨特的基因編輯。
“（這次移植手術中豬的）10次基因編輯還能不斷優(yōu)化的，理論上越多越好，可以讓豬的器官跟人無限接近，未來如果我們要做可能就不止10個（基因）了，這些都得益于基因編輯技術的進步。” 原吉林大學動物醫(yī)學院院長、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員賴良學告訴《知識分子》。
據馬里蘭大學醫(yī)學院的報告，貝內特的心臟移植手術進行了七八個小時。器官移植專家、華中科技大學附屬同濟醫(yī)院長江學者特聘教授陳忠華認為，豬心移植這種難度的手術，“在這么短的時間內完成是很了不起的”。
他解釋說，他曾給11位病人做過人體心臟移植，最快記錄是六個小時。而直立的人和一個 “平行” 于地球的動物進行心臟交換是有解剖差異的，人心和豬心的大小、角度以及血管的走向都不太一樣，手術過程中需要現(xiàn)場矯正以確保完美配適。
賴良學也表示，這次移植手術很成功，是人類醫(yī)學史上重要的一步?！盎蛐揎椮i在動物疾病模型、生物反應器和異種器官移植等方面都大有可為”，他對器官移植的前景也持樂觀態(tài)度，認為除了腦和生殖器外，理論上基因修飾豬所有的器官都可以用在人身上，可以緩解移植器官源稀缺的困境。
去年一年，美國進行了超過4萬例移植手術；與此同時，約有11萬美國人正在等待器官移植，每天有17人在等待器官移植中死去 [4]…… 此次豬心移植的主人公貝內特，也是因為病情緊急且又等不到器官源，才會接受豬心移植手術。
實際上，不僅是美國，移植器官稀缺在全球范圍內都很普遍，中國的情況比美國還嚴重。2015年起，公民捐獻成為我國器官移植醫(yī)療的唯一來源，據統(tǒng)計，我國每年約有5-6千器官捐獻者（捐出大概2萬個器官），但器官移植等待者則高達150萬左右 [5]。
這一數據也并不完善，因為國內有大量未注冊的 “隱形器官等待者”。
陳忠華告訴《知識分子》，很多病人不會去登記，第一是對器官移植技術沒有足夠的信任，第二就是經濟原因——對許多普通家庭而言，器官移植的手術費和術后需要終身服藥的醫(yī)藥費都是很大的經濟負擔，加之器官移植手術等費用尚未納入大病醫(yī)保，需要患者全自費。
大量的患者在等待合適的移植器官。但隨著醫(yī)療系統(tǒng)的進步，人均壽命的增長，器官捐獻者很多面臨多器官衰竭。因此，對于器官等待者而言，要想等到一個完美、健康的腎臟或心臟是很難的。
即便等來了健康的移植器官，移植器官還存在配型、血型匹配和感染風險等問題。
具體來說，人體器官移植需要HLA（human leukocyte antigen，人類白細胞抗原，又稱移植抗原）配型盡量一致，但除同卵雙生子外，在人群中找到HLA配型一致的概率只有幾萬到幾十萬分之一。
此外，器官移植也和輸血一樣遵循血型原則，醫(yī)學史上出過不少因配型和血型不一致而導致移植手術失敗的案例。更嚴重的是感染風險，國內外都出現(xiàn)過狂犬病人捐獻器官導致接受者死亡的事故。2019年1月，我國發(fā)現(xiàn)第4例因器官移植引起的狂犬病病例，捐獻者的5個器官（左右眼角膜、雙腎和肝）最后移植到了5位接受者體內，釀成了不可挽回的慘劇 [6]。
但總的來說，自第一例成功的器官移植案例以來，人們已經清楚地看到，器官移植對于拯救生命不可替代的巨大作用，為患者提供了一種新的治療方案。例如，一些腎臟功能缺失的患者為了維持生命不得不定期進行血液透析，而血液透析一般建議是每周3次，每次4小時，患者非常痛苦，長此以往花費也是巨大的，而移植健康的腎臟就成了一種選擇。
至于異種器官移植，戴一凡表示，和其他手術一樣，也需要考慮風險和收益的平衡?！叭绻械男呐K病人已經在死亡線上掙扎，不做（異種器官移植）就沒有別的治療辦法了，做了也許還能活幾個月甚至更長，那可能需要嘗試。而對于一些需要終生進行血液透析的病人，異種器官移植也有望減輕他們的痛苦”。
“（手術的）風險總是有的，術前病人肯定要了解的，最后做不做還是由他們自己決定?！?戴一凡說。
戴一凡認為，異種器官移植和人體器官移植不是替代關系，二者應該并駕齊驅、共同發(fā)展，然后真正通過臨床試驗來檢驗到底哪個更好，或者直接讓病人自己選擇。“就像生病了去藥房買藥一樣，針對同一種癥狀有價格和療效不同的藥，可以讓病人自己去選擇?！?/span>
他表示，國內病人對器官移植的需求量大，如果有朝一日異種器官移植真能發(fā)展起來，將極大地緩解器官移植的窘狀。
他也指出，這一愿景目前還是 “遠景”，目前異種器官移植走在世界前列的就是美國，中國還需迎頭趕上，“我國這一領域的發(fā)展需要國家、研究人員和病人三方的共同推動，其中國家的力量是最主要的，單靠研究人員（去做這事）很難。”
此次美國的豬心移植手術，打響了異種器官移植人體試驗的第一槍。中國目前的異種器官移植水平又如何？
戴一凡認為，在異種器官移植所需的兩個核心技術——基因編輯和克隆上，中國和國際先進水平在理論技術上沒有本質差距，但動物實驗還沒跟上。
“克隆我們能做，基因編輯豬也能做，而且一只豬要做哪些基因編輯我們都知道，只是具體的基因編輯應該如何組合優(yōu)化，需要在動物身上實操?！?戴一凡說。
他認為，中國目前缺乏動物實驗的系列條件，從動物到經費、再到團隊，都落后于國際先進水平。沒有動物實驗，就沒有辦法來確定具體做什么樣的基因編輯，也沒有辦法來確定什么樣的手術方案和免疫治療是最好的?！昂芏噙@些測試我們還不能做，所以現(xiàn)在就只能跟在別人后面。”
中國缺乏做動物實驗的 “動物”。雖然異種器官移植的器官源是豬，但在推廣應用之前，需要在猴子、猩猩和狒狒這些非人靈長類動物上做動物實驗。
戴一凡介紹說，目前國際上多用狒狒和猴子，由于地理環(huán)境限制，中國并沒有野生狒狒，而這類實驗常用的藏酋猴（Macaca thibetana）和食蟹猴（Macaca fascicularis）也因數量稀缺而價格高昂，現(xiàn)在一只成年藏酋猴的價格甚至可達10萬，這樣 “燒錢” 的實驗要做起來很困難。
十年前，戴一凡離開美國回到中國。從那時候起，從基金委到科技部，他一直在呼吁建立中國自己的狒狒繁殖基地，以此來提供異種器官移植動物實驗的受體。
現(xiàn)在，要想再從美國引進狒狒已經非常困難——美國對此有長遠規(guī)劃，國立衛(wèi)生研究院有專門的經費來支持美國的幾個狒狒養(yǎng)殖和實驗中心，但他們自己的狒狒也是供不應求。
“有狒狒，有經費支持，美國前些年積累了大量的動物實驗經驗，做了很多心臟、腎臟、肺和肝臟移植（的實驗）……這些效果較好的動物實驗也是美國FDA能緊急批準年初的豬心移植手術的重要原因?！?談起這些，戴一凡頗為感慨。
從去年9月份腦死亡病人的腎臟移植事件起，國內有一些做器官移植的臨床醫(yī)生陸續(xù)來到戴一凡所在的異種移植重點實驗室，希望其能夠提供合適的基因編輯豬，以此開始動物實驗（猴子等動物）。
“他們受到了國外的信息驅動，這是一個好的開始。” 戴一凡說。
戴一凡所在的江蘇省異種移植重點實驗室是國內第一個以異種移植為主要研究方向的省級重點實驗室，目前有4000平米以上的實驗室和能容納300頭豬的帶有手術室及育嬰室的科研專用豬場，以及克隆豬專用實驗室和分離胰島專用的GLP（優(yōu)良實驗室規(guī)范）實驗室。
近年來，實驗室先后做了幾十種不同的基因修飾豬，這些豬不僅用來做異種器官移植的供體，也用做不同的疾病動物模型，同時還提供心臟瓣膜、豬蛋白等生物材料。戴一凡介紹，接下來他們會跟國內的一些臨床移植實驗室合作，進行豬器官移植的動物實驗研究。
值得一提的是，這次豬心移植所用的豬，第一個基因敲除就是戴一凡當年在美國做的，現(xiàn)在美國用的這些基因敲除豬都是他當初負責做的豬的 “后代”。美國此次 “豬心移植” 所用的豬由位于弗吉尼亞州布萊克斯堡的醫(yī)學公司Revivicor提供，戴一凡曾在Revivicor任職，從1998年開始做豬的克隆和基因敲除。Revivicor前身為英國PPL公司，PPL曾參與培育出世界上第一只克隆羊（多利）、第一頭體細胞克隆豬和第一頭基因敲除豬。
近年來，Revivicor力推異種器官移植。由于主要的幾個肺源性心臟病的孤兒藥銷量很好，利潤每年在千萬美元級，以利潤支持異種器官移植，為基因修飾豬和動物實驗提供經費。
源源不斷的經費支持才能使研究有長足的進展，但中國目前還沒有這樣 “財大氣粗” 支持異種器官移植研究的公司。
“在這一領域需要國家和社會資本的同時進入：國家要支持，但不能完全依賴國家，（國家）每年的科研經費是有限的，除了國家支持，外面投資公司的資金也是推動研究的一大動力，最好是一些企業(yè)本身就能夠盈利，然后可以把一部分的利潤拿出來支持研發(fā)?！?戴一凡說。
經費投入和動物實驗之外，戴一凡認為，中國需要加強無指定病原體（Designated Pathogen Free，DPF）設施的建設，這是完全封閉的醫(yī)用供體豬飼養(yǎng)環(huán)境，能培育出符合器官移植標準的豬。他介紹，美國近期就準備花上億美元，在北卡建1萬頭豬規(guī)模的無指定病原體設施。
關于中美差距，賴良學認為中國在異種器官移植的技術水平上和美國水平旗鼓相當，因為20年前在美國剛開始做這些的也是華人，“比如我當時做（豬的）克隆，戴一凡做基因編輯，需要兩個結合在一起才能做（豬器官移植），我們回國就把這些技術也帶回來了?！?/span>
賴良學1998年赴美做博士后，2001年，他在密蘇里大學采用基因敲除技術首次實現(xiàn)了人類培育 “基因敲除” 克隆豬 [7]?；貒笏麕е鴪F隊，幫助了國內不少高校實驗室和科研機構把基因編輯的克隆技術發(fā)展起來。
談到國內研究的未來時，賴良學表示，從他回國到現(xiàn)在這10幾年的時間里，國內有關異種器官移植的重大立項很少，不超過5個。不過在設施方面，近幾年國內陸續(xù)新建了一些可支持異種器官移植的研究基地，如計劃今年6月正式投入使用的華南生物醫(yī)藥大動物模型創(chuàng)新研究院，以及3月10日落地四川的中國異種器官移植供體產學研用基地項目，未來可為異種器官移植臨床試驗提供供體。
圖5 （點擊可查看大圖）
圖為中國產的巴馬小型豬的仔豬和成年豬，成年后的豬體重和人相似，經基因編輯后可提供尺寸與人相似的器官。圖中的這些豬養(yǎng)在位于廣東江門市的華南生物醫(yī)藥大動物模型研究院 | 賴良學供圖
中國首例體細胞克隆豬的完成人、四川省人民醫(yī)院器官移植研究所研究員潘登科2018年成立了生物科技公司，公司主要以小型豬為研究對象，通過基因編輯與體細胞克隆技術培育低免疫排斥醫(yī)用豬。
他介紹說，相比美國，中國的異種器官移植研究起步較晚，但近十年來發(fā)展很快，國家和地方先后立項十余項，總經費1億多元；國家投入基礎設施建設近8億元；社會資本投入近4億元，累計投入13億多元。
潘登科介紹，像他們這樣做異種器官移植相關研究的公司，全國目前只有5家。目前，他的公司已經培育了10余種基因工程豬種系，飼養(yǎng)了400多頭各種基因組合的供體豬，且已經開展了腎臟、胰島、心臟、肝臟到猴體內的臨床前試驗，初步驗證了基因工程豬在異種器官移植領域的可行性。
潘登科指出，在異種移植研究領域，我國的 “豬到猴” 試驗做得還遠遠不夠，“（國內）參與動物試驗的醫(yī)學院所太少了，整個領域的資金也不夠，如果這種情況持續(xù)下去，我們和國外的差距會越拉越大?！?/span>
他也表示，隨著美國開展的異種腎臟和心臟 “到人” 的測試試驗，異種器官移植的新時代已經開啟。他預計，異種器官移植很快會有更多的人體測試試驗，3年內會進入臨床試驗。
“作為異種器官移植的專業(yè)人員，希望國家更加重視異種器官移植的研究和應用，加大異種器官移植的基礎研究投入，建立我國的監(jiān)管和倫理制度體系，推動異種器官移植的應用，解決臨床器官短缺問題?！?潘登科說。
可以預見，未來技術的發(fā)展，中國也很快將迎來豬心移植 “試驗到人” 的一天，那么我國目前相關的倫理和監(jiān)管是怎樣的呢？
賴良學提到，單就動物而言，國內異種器官移植基本上沒有什么倫理問題；一旦涉及到人，就需要謹慎處理?！皣鴥饶壳斑€沒有正式立法規(guī)定異種器官移植不能進行活人試驗，但這種試驗做之前一定需要國家食品藥品監(jiān)督管理總局的審批，而且這種審批會非常嚴格”。
他認為，在目前 “大勢所趨” 之下，國家可能會、也應該要及時完善異種器官移植相關的法律法規(guī)。“但也要看我們在技術上的發(fā)展，發(fā)展得越好，國家在這方面的政策和法規(guī)制定就越快”。
《知識分子》編輯 派大星地球分星 王雨丹 制版編輯 | 姜絲鴨
