“孤兒藥”：從藥廠棄兒到莎樂美腸策略
孤兒藥的前世今生：從藥廠棄兒到莎樂美腸策略 | 圖源：pexels.com 每年的2月28日是國際罕見病日，和 “罕見病” 常常同時(shí)被人提起的另一個(gè)名字是“孤兒藥”（orphan drug）。“罕見病” 和 “孤兒病” 兩者的關(guān)系和差別在哪里，是可以互相替換的嗎？“孤兒” 一詞又是從何而來？該領(lǐng)域?qū)W者董咚在《知識(shí)分子》發(fā)文，回顧這段歷史，并展望罕見病和孤兒藥的未來。 
撰文 | 董咚
責(zé)編 | 劉楚
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目前，世界上大概存在7,000-8,000種罕見病（rare diseases / disorders），并且正以每年約250種新疾病的數(shù)量增長 [1,2]。其中，約一半的罕見病在兒童時(shí)期發(fā)病，且極少可治愈。目前，僅有5%-10%的已知罕見病可以通過藥物或手術(shù)等手段進(jìn)行治療，而這些治療手段多數(shù)只能提高患者存活率或延緩病情的惡化。就這個(gè)意義而言，罕見病囊括了非常廣泛的疾病及其臨床癥狀，也對(duì)患者在身體、精神、經(jīng)濟(jì)和其他方面造成巨大的負(fù)擔(dān) [3]。
和 “罕見病” 常常同時(shí)被人提起的另一個(gè)名字是 “孤兒藥”（orphan drug）。維基英文詞條中關(guān)于罕見病的介紹是一句拗口的話：
“罕見病是影響一小部分人的任何疾病。在世界的某些地方，孤兒病是一種罕見病，其罕見性意味著缺乏足夠大的市場(chǎng)來獲得支持和資源來發(fā)現(xiàn)治療它，除非政府給予經(jīng)濟(jì)上有利的條件來創(chuàng)造和銷售這種疾病治療藥物?！?/span> [4]
2009年，比利時(shí)的一個(gè)研究中心曾經(jīng)出具過一份關(guān)于《孤兒病和孤兒產(chǎn)品的政策》的報(bào)告，其中明確指出 “孤兒病通常被定義為患病率極低的疾病或者就是罕見病”；而 “罕見病通常難以診斷，專業(yè)臨床醫(yī)生通常稀缺……罕見病治療藥物不太可能由私營公司生產(chǎn)，因?yàn)槭袌?chǎng)太小，孤兒產(chǎn)品的研發(fā)成本通常太高，無法使產(chǎn)品盈利。（因此）用于治療罕見病的藥物因此又稱為孤兒藥?！?/span> [5]
但是 “罕見病” 和 “孤兒病” 的差別在哪里，它們是可以互相替換的嗎？又是如何發(fā)展而來的？
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“孤兒藥” 的說法實(shí)際上是從60年代才開始的，但彼時(shí) “孤兒” 這一說法與罕見病并無關(guān)聯(lián)。
1930年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration）成立。1938年，美國發(fā)布新的《食品藥品與化妝品法》（Food, drug, and cosmetic act, FDCA），取代1906年的《純凈食品與藥物法》（Pure Food and Drug Act），新藥上市申請(qǐng)（new drug application, NDA）的程序開始逐步規(guī)范化，但這距離藥物的 “安全性” 嚴(yán)格審查仍有很長一段時(shí)間。
到了二十世紀(jì)六十年代，藥品安全的問題已經(jīng)非常令人擔(dān)心。1960年，當(dāng)時(shí)的聯(lián)邦德國藥廠 Chemie Grünenthal 向FAD正式提交在美國上市銷售沙利度胺（Thalidomide）的申請(qǐng)。當(dāng)時(shí)，這款已風(fēng)靡全球、抗妊娠反應(yīng)的止吐藥，被一個(gè)剛?cè)肼毜膶徳u(píng)員弗蘭西斯·凱爾西（Frances K.O. Kelsey）打回，并要求補(bǔ)充研究。
因?yàn)楦ヌm西斯·凱爾西一人的努力，沙利度胺沒有在美國上市，最終全美僅有17人因?yàn)榉昧擞舍t(yī)生分發(fā)的樣品而分娩了患有 “海豹癥” 的孩子；而當(dāng)時(shí)在全球46個(gè)批準(zhǔn)沙利度胺上市的其他國家，約有1萬名嬰兒因此而產(chǎn)生嚴(yán)重的出生缺陷 [6]。
這一事件間接促使了1962年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法——科夫沃—哈里斯修正案》（Kefauver–Harris Amendments to the Food, Drug and Cosmetic Act）的通過。該法案被認(rèn)為是現(xiàn)代消費(fèi)者權(quán)益運(yùn)動(dòng)的一個(gè)標(biāo)志性成果。
《科夫沃—哈里斯修正案》最重要的貢獻(xiàn)在于立法要求所有新藥的上市申請(qǐng)都必須基于藥物有效性證據(jù)，即新藥上市前必須做安全性、有效性評(píng)價(jià)，必須通過充分良好的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。同時(shí)，該修正案也賦予FDA作為藥品研發(fā)、審評(píng)和監(jiān)管守門人的角色，對(duì)美國乃至全球藥品審評(píng)制度的發(fā)展產(chǎn)生了極為深遠(yuǎn)影響。
修正案出臺(tái)以后，收緊新藥審批的同時(shí)，F(xiàn)DA提出了新藥研究申請(qǐng)（investigational new drug notice, IND notice）程序性要求：所有計(jì)劃進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物必須要在開始之前先向FDA提出申請(qǐng)，否則就不能開展臨床。
1962年修正案的出臺(tái)標(biāo)志著新藥審批從極其松散向嚴(yán)格逐漸收緊過渡。為了搞清楚有多少藥在IND申請(qǐng)規(guī)定出臺(tái)之前已經(jīng)進(jìn)入臨床，F(xiàn)DA要求藥企提供正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物清單；依據(jù)清單，藥企必須補(bǔ)充提交IND申請(qǐng)，或者撤出臨床并向FDA說明撤出理由。
結(jié)果，有四分之一的清單藥物最后選擇撤出了臨床試驗(yàn)。而撤出原因，依據(jù)當(dāng)時(shí)美國臨床醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)（The American Society for Clinical Investigation）的代表 Grant E. Liddle 的說法，這些藥的商業(yè)價(jià)值太低了 [7]。
據(jù)歷史學(xué)家Koichi Mikami考證，首個(gè)將 “孤兒”（orphan）單詞用來形容藥物的人是兒科醫(yī)生、美國兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics）藥物劑量委員會(huì)主席 Harry C. Shirkey。1963年舉行的一個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議上，Harry C. Shirkey 在表達(dá)對(duì)于兒童用藥可及性的擔(dān)憂時(shí)直接使用了 “pharmaceutical orphans”（制藥孤兒）一詞。
1968年，Shirkey醫(yī)生在《兒科學(xué)雜志》（The Journal of Pediatrics）又專門撰文，進(jìn)一步闡述對(duì)于 “制藥孤兒” 的擔(dān)憂。他說，“在命運(yùn)奇怪而不幸的轉(zhuǎn)折之下，嬰兒和兒童變成了 ‘治療或者制藥的孤兒（therapeutic or pharmaceutical orphans）’。自1962年，他們被很多新藥拒之門外…… 有一小部分在1962年之后批準(zhǔn)的新藥，應(yīng)該是既可以用于成人又可以用于嬰兒、兒童。然而，從1962年開始，很多藥物開始標(biāo)注 ‘孤兒化’ 的條款，例如聲稱 ‘不能用于兒童’ 或者 ‘由于缺乏在這一年齡組別的研究，該藥不推薦用于嬰兒或兒童’，抑或是‘沒有足夠的臨床證據(jù)可以證明適合推薦嬰兒或兒童使用該藥’?！?nbsp;[8]
確實(shí)，正如Shirkey醫(yī)生所言，《科夫沃—哈里斯修正案》的出臺(tái)是為了保護(hù)未出生的嬰兒不要因?yàn)樗幬飳?dǎo)致畸形；然而其后果卻造成了這些本應(yīng)被保護(hù)的人群無藥可用，成為 “孤兒”。
Shirkey醫(yī)生同時(shí)代的另一觀點(diǎn)認(rèn)為，正是由于《科夫沃—哈里斯修正案》使得藥物上市的成本驟升，因此很多藥企不愿意為了少數(shù)人（比如嬰兒和兒童）而專門做臨床試驗(yàn)，從而使得這些少數(shù)人無藥可用。那些沒有盈利性的藥品被藥廠棄于一邊，變成了 “孤兒”。然而，與此同時(shí)，因?yàn)樯鲜谐杀靖撸诿绹?dāng)時(shí)的市場(chǎng)上形成了 “drug lag”（藥品滯后）困境，孤兒藥也被認(rèn)為是這一情況的極端表現(xiàn)，有時(shí)也只能通過對(duì)相關(guān)企業(yè)喚醒其 “社會(huì)責(zé)任心” 才能稍微得以解決。
到了1974年，F(xiàn)DA牽頭組織成立了一個(gè)專門針對(duì) “商業(yè)價(jià)值較低的藥品” 的 “跨部門合作工作小組”，希望能夠發(fā)展出一套激勵(lì)機(jī)制來解決藥企因?yàn)檠邪l(fā)和生產(chǎn)成本昂貴而無法從一小部分患者那里收回成本的問題。
實(shí)際上，在1970年代中期，孤兒藥已經(jīng)不單指兒童用藥，還涉及所有因?yàn)槔麧櫟?、使用人?shù)少的藥物，包括單一用途藥物、用于治療第三世界國家流行病的藥物以及未獲得專利的藥物等等 [9]。
“跨部門合作工作小組” 在1975年得出的結(jié)論是，雖然應(yīng)該出臺(tái)激勵(lì)機(jī)制來鼓勵(lì)藥企生產(chǎn)這些因?yàn)槭褂萌藬?shù)太少而沒有商業(yè)價(jià)值的藥物，但是這些可能的藥物實(shí)在是太多太分散了，很難形成一套統(tǒng)一的機(jī)制。于是，這些藥不僅僅因?yàn)橹扑幤髽I(yè)而被 “孤兒化”，也被1970年代的藥品監(jiān)管改革 “孤兒化” 了。[7]
1977年,美國國會(huì)舉行了一個(gè)由亨廷頓舞蹈癥（Hungtington’s Disease）患者發(fā)起的聽證會(huì) [10]，基于這個(gè)聽證會(huì)所發(fā)表的報(bào)告被提交到這個(gè)FDA的跨部門工作小組。
1979年，F(xiàn)DA “跨部門合作工作小組” 發(fā)表了一份新的工作報(bào)告，其中特意回應(yīng)了亨廷頓舞蹈癥患者的需求，同時(shí)也提到亨廷頓的報(bào)告和其他 “人數(shù)少但是有發(fā)言權(quán)的特殊疾病（special disease）組織或者志愿機(jī)構(gòu)” 所談到的類似建議 [11]。
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1979年報(bào)告在某種程度上成為了1983年孤兒藥法案的前奏。從70年代中期開始，已經(jīng)有不同相關(guān)利益群體基于自身理由或多或少地關(guān)心起孤兒藥立法的事情。
第一個(gè)群體是醫(yī)生。例如，紐約西奈山醫(yī)院的一名研究人員研發(fā)了一個(gè)可用醫(yī)治肌陣攣的藥物。但是這個(gè)藥物的一個(gè)成分是5-羥基色氨酸——一種天然的氨基酸代謝中間產(chǎn)物。然而當(dāng)時(shí)并沒有任何廠商生產(chǎn)5-羥基色氨酸，因此這名研究人員只能自己在實(shí)驗(yàn)室里面提取，于是他和一個(gè)肌陣攣患者一起找到了紐約的議員，希望通過立法的方式來解決藥廠不愿意生產(chǎn)孤兒藥的問題。
第二個(gè)群體是藥企，尤其是生產(chǎn)仿制藥的藥企。70年代末80年代初，仿制藥廠的數(shù)量在美國也逐漸增多。原研藥企并非不知道孤兒藥所引發(fā)的問題，然而他們當(dāng)時(shí)的主要訴求是不希望FDA只針對(duì)孤兒藥而采取特殊的政策，更何況當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了針對(duì)某些新藥研究申請(qǐng)?jiān)谕?/span>（compassionate）基礎(chǔ)上的加速審批。原研藥企希望FDA可以一攬子解決藥物審批時(shí)間過長所導(dǎo)致的 “藥品滯后” 問題。但是，仿制藥企的看法卻不相同。他們敏銳地發(fā)現(xiàn)，有很大一批孤兒藥是專利已經(jīng)過期的藥物，許多原研藥企已經(jīng)因利潤縮減而停產(chǎn)。而專利過期的藥物正是仿制藥企發(fā)家致富的好機(jī)會(huì)。而專利過期的藥物正是仿制藥企發(fā)家致富的好機(jī)會(huì)。80年代初，仿制藥行業(yè)協(xié)會(huì)成立，隨后又立刻在協(xié)會(huì)下設(shè)了孤兒藥機(jī)構(gòu)，專門鼓勵(lì)仿制藥企來抓住孤兒藥立法的機(jī)遇。眼看著仿制藥企雄心勃勃準(zhǔn)備大干一場(chǎng)，原研藥企被逼無奈，不得不掉轉(zhuǎn)車頭，表明支持孤兒藥立法。
第三個(gè)群體是患者。還記得FDA的跨部門合作小組嗎？這個(gè)小組的組長曾代表FDA在美國國會(huì)議員面前表示，政府對(duì)于孤兒藥立法的支持，只能是針對(duì)那些已經(jīng)研發(fā)出來而且又有證據(jù)表明足夠安全、有效的藥物。但是，患者的看法并不相同。時(shí)任妥瑞綜合征協(xié)會(huì)會(huì)長 Abbey S. Meyers 在證詞里說：
“數(shù)百萬患有罕見疾病的美國人生活沒有希望。我們相信，患有鐮狀細(xì)胞性貧血、庫利氏貧血、亨廷頓氏病、囊性纖維化、威爾遜氏病、Tay-Sachs病、肌張力障礙等眾多疾病的患者，可以讓生產(chǎn)他們所需要的藥物有利可圖。[7]”
可以說，患者群體一方面敏銳地指出，罕見病的人群基數(shù)在整體上來看是很大的（數(shù)百萬）；另一方面，他們也提出自己的主張，希望孤兒藥的問題不僅僅只是立足于已經(jīng)研發(fā)成功但未上市的藥物，而是需要拓展到專門為罕見病來研發(fā)新的藥物。
在所有相關(guān)利益方的共同努力下，1983年孤兒藥法案終于出臺(tái) [12]。法案的主要內(nèi)容可以概括成四點(diǎn)：（1）藥企可在藥物獲批之后獲得七年市場(chǎng)獨(dú)占期；（2）臨床研究和臨床試驗(yàn)的費(fèi)用享有50%的稅收抵免優(yōu)惠政策；（3）政府將撥款補(bǔ)助企業(yè)的研發(fā)經(jīng)費(fèi)；（4）建立藥品研發(fā)企業(yè)與FDA的特殊溝通機(jī)制。
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孤兒藥法案的出臺(tái)產(chǎn)生了一個(gè)重要的成果是美國罕見病組織（The National Organization for Rare Disorders，NORD）的建立。其創(chuàng)建者之一就是上文提到的 Abbey S. Meyers。在NORD成立之前，大部分的罕見病團(tuán)體都是通過單個(gè)疾病組織抱團(tuán)取暖。罕見病這個(gè)名詞在大多數(shù)的時(shí)候都是以單數(shù)的形式，也就是單個(gè)疾病的形式出現(xiàn)的。而 Abbey S. Meyers 在聽證會(huì)上的發(fā)言，無疑成為了罕見病從單數(shù)變成復(fù)數(shù)的先聲。
在中文文獻(xiàn)里面，罕見病一開始也是作為一個(gè)單數(shù)出現(xiàn)的。1957年，紹興市第二人民醫(yī)院的葉壬高醫(yī)生給《中級(jí)醫(yī)刊》寫信，概括性地介紹了當(dāng)時(shí)并不為人所知的 “蠶豆病”。文末，葉醫(yī)生提醒讀者，需要將 “蠶豆病” 與其他一些表征類似的疾病區(qū)分。其中有一個(gè)名為Lederer氏急性溶血性貧血的疾病，被葉醫(yī)生稱為 “與蠶豆病并為罕見之病” [13]。
1965年,《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》在首期雜志上刊登了第一篇明確在標(biāo)題中提到罕見病的文章《咽鼓管異常開放癥并非罕見病》[14]。雖然這篇文章的主旨是幫助讀者澄清咽鼓管異常開放癥的癥狀并助其診斷，但罕見病這一名詞在標(biāo)題內(nèi)的使用也表明，在當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界，“罕見病” 已經(jīng)成為大家可以接受并且可以日常使用的詞匯，盡管仍然是以單數(shù)概念出現(xiàn)。
在英國，二十世紀(jì)七十年代中期，由于 “孤兒藥” 所引發(fā)的討論，有些英國醫(yī)生也開始用罕見病來描述一些不常見的疾病以及患有這些疾病的患者在尋醫(yī)問藥方面所遭遇的困難。例如，1975年《英國醫(yī)學(xué)雜志（The BMJ ）》上刊登了Walshe醫(yī)生的來信，題目就是 “給罕見病的藥”（Drugs for Rare Diseases）。J.M.Walshe醫(yī)生在治療威爾遜癥（肝豆?fàn)詈俗冃裕?/span>領(lǐng)域赫赫有名，他在信中表達(dá)了他的病人有藥可用卻無人生產(chǎn)的困境 [15]。
然而，正如一些學(xué)者指出的，1970年代之前，雖然 “罕見病” 一詞已經(jīng)出現(xiàn)，但是幾乎沒有任何的影響力。甚至在1983年孤兒藥法案第一版里，都沒有對(duì)于 “作為復(fù)數(shù)形式存在的罕見病” 的定義。甚至有人認(rèn)為 “罕見病” 是 “孤兒藥” 的一個(gè)副產(chǎn)品 [9]。事實(shí)上似乎也確實(shí)如此。
1983年孤兒藥法案剛通過的時(shí)候，并沒有 “罕見病” 的明確定義。后來，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)很難將孤兒藥所謂的 “不盈利” 性界定出來；換而言之，如何讓孤兒藥獲得盈利很難具體描述。究其原因，是無法確定哪些是屬于適合發(fā)展 “孤兒藥” 的 “罕見病”。
1982年，時(shí)任FDA孤兒藥開發(fā)辦公室主任，也就是FDA跨部門合作小組的組長Finkel在一個(gè)會(huì)議上提出，可以將一個(gè)孤兒藥的 “潛在使用人群” 定在發(fā)生率為0.05%的疾病，也就是說，全美患病人數(shù)不超過10萬人的疾病。
湊巧的是，NORD的創(chuàng)會(huì)會(huì)長 Abbey S. Meyers 也出席了上述會(huì)議，而她和Finkel更是會(huì)上唯二的兩位女性。會(huì)議間隙，Abbey把Finkel帶到了女廁所，向她建議將患病人數(shù)提高到20萬人；其原因是，10萬人的上限將把Abbey所了解的三個(gè)疾病——妥瑞氏綜合征、多發(fā)性硬化和發(fā)作性睡病都排除在了 “罕見病” 之外。[7]
就這樣，在1984年對(duì)孤兒藥法案的修正案中，美國把罕見病定義為患病人數(shù)不超過20萬的疾病。
罕見病第一次在英文文獻(xiàn)中作為復(fù)數(shù)形式可以追溯到19世紀(jì)中后期。1889年5月，英國醫(yī)生喬納森?赫金森（Jonathan Hutchinson）在題為《罕見病的臨床應(yīng)用》的演講中，把 “罕見病” 定義為 “少見到一定程度，以至于一個(gè)醫(yī)生在其漫長的職業(yè)生涯中幾乎都未曾遇到過一例的人類疾病” [16]。雖然在此之前也有人使用 “rare disease” 這個(gè)詞來描述一些單個(gè)的不常見的疾病，但赫金森醫(yī)生的文章是從醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中能找到的明確將罕見病作為一個(gè)集合名詞的最早定義。
此外，赫金森醫(yī)生對(duì)于罕見病領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)還有他在文中寫下的這幾句話：
“罕見往往是最有價(jià)值的，因?yàn)樗^照著常見……我懷有希望在此表明，這些罕見的疾病通常是最有啟發(fā)性的; 它們與常見的疾病休戚與共; 而我們所有人的責(zé)任就是要竭盡所能地去認(rèn)識(shí)它們，并努力加深對(duì)它們的了解?！?/span>
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罕見與常見永遠(yuǎn)是相對(duì)的。130多年前，當(dāng)赫金森醫(yī)生發(fā)出上述感嘆的時(shí)候，一定沒有預(yù)料到，我們今天可以把他的這番話演繹到何種極致的地步。
2003年人類基因組項(xiàng)目完成之后，藥物基因組學(xué)蓬勃發(fā)展。從定義上看，藥物基因組學(xué)是研究基因組、遺傳變異和藥物反應(yīng)之間的關(guān)系的學(xué)科，其目的是通過對(duì)病人特異基因位點(diǎn)的檢測(cè)來預(yù)測(cè)藥物濃度、藥物療效和藥物不良反應(yīng)，以達(dá)到個(gè)體化治療、改善人類健康的目的[17]。
而超過80%的罕見病是基因遺傳病，毋庸置疑，罕見病是藥物基因組學(xué)最適用的研究對(duì)象；而藥物基因組學(xué)對(duì)罕見病的影響也是巨大的。其正面影響在眾多的文獻(xiàn)中都進(jìn)行了充分闡述，限于篇幅，在此不多贅述；而其最主要的負(fù)面影響，卻值得我們深思。
第一個(gè)負(fù)面影響是關(guān)于 “Salami-slicing”，即莎樂美腸切割策略——指的是制藥公司依據(jù)遺傳或者生物標(biāo)志物將疾病分成極為細(xì)小的類別，使得其符合罕見病的定義，從而獲得孤兒藥資格。
salami-slicing 策略在制藥界久已有之，藥物基因組學(xué)的出現(xiàn)則使得這一做法愈演愈烈。在 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)” 的話語之下，企業(yè)更加有理由將較大的（非孤兒）疾病分為多個(gè)新定義的亞型以符合 “罕見病” 的定義，再通過對(duì)單獨(dú)的適應(yīng)癥申請(qǐng)“孤兒藥”認(rèn)證，從而充分享受孤兒藥法案的激勵(lì)措施，尤其是市場(chǎng)獨(dú)占期以及由此帶來的高額利潤 [18]。
與 salami-slicing 類似的策略還有藥品專利 “常青化”（evergreening）——主要指企業(yè) “通過發(fā)展防御專利組合，如開發(fā)新的藥物釋放形式、新劑量、新的組合或變體，或者采取限制競(jìng)爭(zhēng)的商業(yè)手段（如與仿制藥企業(yè)達(dá)成協(xié)議等）來延長藥物的專利生命周期”。因此，常青化有時(shí)也被稱為 “生命周期管理”（lifecycle management）[19]，這一做法并不僅限于罕見病領(lǐng)域,也廣泛應(yīng)用在常見病藥物研發(fā)領(lǐng)域。
具有諷刺意味的是，1962年出臺(tái)的《科夫沃—哈里斯修正案》初衷之一就是為了更好地監(jiān)管藥廠并通過促進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)來促使藥廠降低藥價(jià)。彼時(shí)，修正案的提議者之一、國會(huì)議員科夫沃，他同時(shí)也擔(dān)任美國參議院反托拉斯和壟斷小組委員會(huì)的主席（這一委員會(huì)也被稱為 “科夫沃委員會(huì)”）。1959年，科夫沃委員會(huì)出臺(tái)了一份報(bào)告，譴責(zé)醫(yī)藥行業(yè)通過重復(fù)研究和微不足道的分子修飾來創(chuàng)造新的可申請(qǐng)專利但治療上等效的產(chǎn)品。在某種程度上來說，就是 salami-slicing 和常青化的組合拳策略。然而，科夫沃議員的這一初衷并未得到議會(huì)的支持——在出臺(tái)的過程中，那些與之相關(guān)的條款最后并未被寫入。
salami-slicing 和常青化策略讓我們看到，基于發(fā)病率或者患病人群的罕見病定義實(shí)際上可能會(huì)帶來一系列的問題。換而言之，如果只提供定義，而對(duì)孤兒藥所獨(dú)有的優(yōu)惠條件和審核機(jī)制不加以監(jiān)管和更新，可能有一天，所有的疾病都可以被切割成罕見病，而所有的藥都會(huì)成為孤兒藥。
更值得重視的是，在罕見病的對(duì)立面并不僅僅只有常見病，還有被忽視的疾病（neglected diseases）。被忽視的疾病主要發(fā)生在經(jīng)濟(jì)極不發(fā)達(dá)的地區(qū)，同樣也是因?yàn)闊o法盈利的原因，沒有藥廠愿意生產(chǎn)藥物來解決問題。早在1985年，美國孤兒藥法案出臺(tái)之后不久，關(guān)于被忽視疾病的問題就已經(jīng)被提出 [20]。
直到2007年，在幾位學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)支持下，美國推出了針對(duì)被忽視疾病的 “優(yōu)先審查憑證”（priority review voucher）計(jì)劃。根據(jù)該計(jì)劃，為治療或預(yù)防16種被忽視熱帶病之一的產(chǎn)品獲得FDA上市許可的公司，有權(quán)獲得優(yōu)先審查憑證。這一憑證可以由獲得者用于未來任何產(chǎn)品的申報(bào)，即便該公司自己不使用 ，也可以按市場(chǎng)價(jià)格出售給另一家企業(yè)。2012年，在時(shí)任總統(tǒng)奧巴馬的批準(zhǔn)之下，優(yōu)先審查憑證資格范圍擴(kuò)大到罕見的兒科疾??；后在2016年又?jǐn)U大到 “醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品”，即那些可以用于應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件、恐怖襲擊或自然災(zāi)害所需的藥品、疫苗和醫(yī)療器械 [21]。
即便實(shí)踐中存在一定的局限性，不可忽視的是，這一計(jì)劃的絕妙之處在于將被忽略疾病、罕見病和常見病三者的利益綁定在一起。從2014年到2019年，F(xiàn)DA共授予31個(gè)藥獲得該憑證，其中有10個(gè)藥是針對(duì)被忽視疾病的（例如，登革熱、瘧疾、抗藥性肺結(jié)核等），19個(gè)是針對(duì)罕見兒科疾病的（例如，黏多糖、Dravet 綜合征、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良和脊髓肌萎縮癥等，參見下表）[22]。
至此，罕見病和孤兒藥對(duì)于常見病的啟示才變得無比的具體和現(xiàn)實(shí)。
結(jié) 語
歷史告訴我們，孤兒藥未必一直都是無人問津，罕見病也未必永遠(yuǎn)都會(huì)罕見。歸根到底，人才是疾病的本體，而本體的存在與感受才是真實(shí)所在。如果沒有弗蘭西斯·凱爾西的堅(jiān)持，世界上也許會(huì)出現(xiàn)更多不幸的 “海豹癥” 患兒；如果沒有 Abbey Meyers 的靈機(jī)一動(dòng)，在女廁所里與FDA的官員討價(jià)還價(jià)，把罕見病定義的門檻提高到20萬人，那可能今天就會(huì)有很多的 “罕見病” 患者無法獲得 “孤兒藥” 研發(fā)者的重視；如果不是全世界所有受罕見病影響的人一起努力，不停 “鼓與呼”，那今天，一個(gè)平凡的2月28日，就不會(huì)成為國際罕見病日。2022年，國際罕見病日的主題是 “分享你的生命色彩”。在全球3-4億受罕見病影響的人群中，你能看見TA們的生命色彩嗎？
作者簡介 北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會(huì)是專注支持罕見病群體的公益基金會(huì)，致力于通過病友服務(wù)、社會(huì)創(chuàng)新、公眾倡導(dǎo)等，解決罕見病群體的迫切問題，為其建立平等、受尊重的社會(huì)環(huán)境。
制版編輯 | 姜絲鴨
