貧困如何影響大腦？|《自然》新聞特寫
在孟加拉國達(dá)卡，一個孩子正在做腦電圖，這個技術(shù)可以測量他的腦電活動。
Smita Sharma for Nature
原文以How poverty affects the brain為標(biāo)題發(fā)布在2017年7月12日的《自然》新聞上。
原文作者：Carina Storrs
在孟加拉國進(jìn)行的一項史無前例的研究可以向世人展示，營養(yǎng)不良、落后的衛(wèi)生條件以及其他不利因素是如何在兒童發(fā)育過程中留下印跡的。
在20世紀(jì)60年代末，一支科研團(tuán)隊開始為危地馬拉有幼童的鄉(xiāng)村家庭提供營養(yǎng)補充劑。他們想要測試這樣一個假設(shè)：在生命早期為兒童提供充足的蛋白質(zhì)可以降低生長發(fā)育遲緩的發(fā)生率。
事實確實如他們所料。那些接受了營養(yǎng)補充劑的兒童比對照組的兒童要高1-2厘米。但是營養(yǎng)補充劑帶來的好處不只這一點。接受了營養(yǎng)補充劑的兒童長成青少年時，他們在閱讀和知識測試上的分?jǐn)?shù)也更高。研究人員在本世紀(jì)初回到當(dāng)?shù)卣{(diào)研回訪時發(fā)現(xiàn)，那些在3歲前接受了營養(yǎng)補充劑的女性受教育的年限也更長，男性則擁有更高的收入。
埃默里大學(xué)母嬰營養(yǎng)專家Reynaldo Martorell認(rèn)為：“如果沒有隨訪研究，這個研究恐怕早就被遺忘了。”該隨訪研究是由他領(lǐng)導(dǎo)的。他表示，這些研究成果讓世界銀行一類的金融機(jī)構(gòu)開始考慮將早期營養(yǎng)干預(yù)作為人類健康的長期投資。
繼危地馬拉研究之后，在全世界范圍內(nèi)（巴西、秘魯、牙買加、菲律賓、肯尼亞、津巴布韋）開展的許多研究都發(fā)現(xiàn)，生長發(fā)育遲緩或生長發(fā)育不良的孩子的認(rèn)知測試成績更低、學(xué)業(yè)表現(xiàn)也更糟糕。
這樣的一幅畫卷在我們面前徐徐展開：生命早期的生長發(fā)育遲緩是生長環(huán)境惡劣（如營養(yǎng)不良、腹瀉相關(guān)疾病經(jīng)常發(fā)作）的標(biāo)志，也能夠預(yù)測未來的智力缺陷以及死亡率。全世界大約有1.6億兒童生長發(fā)育遲緩，但并不是所有生長發(fā)育遲緩的兒童都沒有好結(jié)局?，F(xiàn)在研究者正在試圖厘清生長發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)系。營養(yǎng)不良是罪魁禍?zhǔn)讍?？情感忽視、傳染病和其他不利因素呢?/p>
Shahria Hafiz Kakon戰(zhàn)斗在這個研究領(lǐng)域的前線，她想要在孟加拉國達(dá)卡的貧民窟里找到這些問題的答案。在達(dá)卡的貧民窟里，大約40%的兒童在2歲時生長發(fā)育遲緩。作為國際腹瀉病研究中心孟加拉國分部（International Centre for Diarrhoeal Disease Research，ICDDR，B）的醫(yī)療官，她主持著世界首個對生長發(fā)育遲緩兒童進(jìn)行腦成像的研究。Kakon表示：“在孟加拉國做腦成像研究是一個很新奇的想法?！?/p>
這項受比爾和梅琳達(dá)·蓋茨基金會資助的研究在其他方面也有獨到之處。這是全世界首批調(diào)查發(fā)展中國家嬰兒和幼童大腦對逆境的反應(yīng)的研究之一，有望為幼兒發(fā)展和認(rèn)知表現(xiàn)提供重要的基準(zhǔn)信息。
Kakon和同事已對一些2、3個月大的兒童進(jìn)行了核磁共振成像（MRI），他們識別出了生長發(fā)育遲緩兒童比一般兒童更小的腦區(qū)。他們也采用了其他研究手段，如腦電圖（EEG）。
美國楊百翰大學(xué)的健康學(xué)家Benjamin Crookston 表示：“腦成像技術(shù)或許真的能派上用場?！彼I(lǐng)導(dǎo)了一些在秘魯和其他低收入國家做的研究，這些研究發(fā)現(xiàn)了生長發(fā)育不良和認(rèn)知能力落后之間的關(guān)系。
生長發(fā)育遲緩的長期陰影
2006年，世界衛(wèi)生組織（WHO）報告了一項測量兒童的身高體重的詳盡研究，該研究的對象是巴西、加納、印度、挪威、阿曼和美國的5歲及以下幼童及嬰兒。該研究顯示，全世界健康且營養(yǎng)充足的兒童都遵循著非常相似的生長軌跡，這條軌跡為非典型生長劃定了基準(zhǔn)線。WHO確定的生長發(fā)育遲緩的定義是，身高位于該年齡身高中位數(shù)的2個標(biāo)準(zhǔn)差以下。這樣的差異看起來似乎不明顯。6個月大的時候，女嬰的身高如果只有61厘米，那么她就會被認(rèn)為生長發(fā)育遲緩，而實際上她的身高和中位數(shù)僅差5厘米不到。
在孩子做腦血流測試的時候，一個研究人員陪他玩耍。
Smita Sharma for Nature
這些基準(zhǔn)有助于提高大眾對生長發(fā)育遲緩的意識。在許多國家，超過30%的5歲以下兒童生長發(fā)育遲緩。而在孟加拉國、印度、危地馬拉和尼日利亞，這個數(shù)字超過了40%。2012年，由于越來越多的研究者就生長發(fā)育遲緩的效應(yīng)達(dá)成了一致認(rèn)識，WHO承諾到2025年將生長發(fā)育遲緩的5歲以下兒童的數(shù)量減少40%。
雖然官員們開始行動了起來，但研究人員發(fā)現(xiàn)，在識別生長發(fā)育遲緩相關(guān)問題方面，不同的研究方案間存在巨大的鴻溝。許多大腦發(fā)展研究依賴記憶、言語以及其他認(rèn)知功能測試，而這些測試并不適用于幼童。明尼蘇達(dá)大學(xué)兒科醫(yī)生、兒童心理學(xué)家 Michael Georgieff表示，“嬰兒的行為譜比較小?！比绻议L和醫(yī)生等到孩子上學(xué)了才發(fā)現(xiàn)他們和別人不一樣得話，那時干預(yù)就太遲了。
這就是Kakon 的研究想要填補的空白。按照西方標(biāo)準(zhǔn)，只有1米63的她并不是高個，但在她所在的這個由公寓改造而成的達(dá)卡小診所里，她可以俯視大多數(shù)女同事。不久前的一天早上，她去探望一位在半夜給她打電話的母親，因為她的兒子發(fā)燒了。在對男童進(jìn)行檢查之前，Kakon例行詢問了她的家庭狀況、孩子在學(xué)校的表現(xiàn)。許多家長尊稱Kakon為apa，在孟加拉語里是大姐的意思。
大約五年前，蓋茨基金會開始對追蹤逆境中的兒童，尤其是生長發(fā)育遲緩和營養(yǎng)不良兒童的大腦發(fā)育產(chǎn)生了興趣。蓋茨基金會一直在研究兒童對Kakon診所疫苗的反應(yīng)。當(dāng)?shù)貎和L發(fā)育遲緩的高發(fā)，以及Kakon團(tuán)隊和研究參與者的親密聯(lián)系是促成這項研究的動因。
為了讓研究起步，蓋茨基金會為達(dá)卡的團(tuán)隊和哈佛醫(yī)學(xué)院、波士頓兒童醫(yī)院兒科神經(jīng)學(xué)家Charles Nelson牽線搭橋。Nelson是腦成像和兒童期逆境領(lǐng)域的專家。2000年，他開始追蹤研究在羅馬尼亞孤兒院的嚴(yán)酷環(huán)境中長大的兒童。雖然孤兒院為這些兒童提供了溫飽，但這些孩子沒有得到認(rèn)知刺激、社會交往或是情感支持。其中的許多人被長期的認(rèn)知問題所困擾。
Nelson 的研究發(fā)現(xiàn)，這些孤兒的大腦中留下了被忽視的印跡。MRI數(shù)據(jù)顯示，和那些由親生父母養(yǎng)大的孩子相比，在8歲時這些孤兒腦中和注意以及語言相關(guān)的白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域更小。一些在幼兒時期離開孤兒院被收養(yǎng)的孩子的缺陷則少一些。
達(dá)卡研究中的兒童則有著截然不同的成長經(jīng)歷。他們的周圍充滿著聲音和視覺刺激，他們也常常和一大家子人住在逼仄的環(huán)境里。Nelson認(rèn)為，這些孩子是“那些一整天都躺在嬰兒床里盯著白色天花板的孤兒的反面?！?/p>
不過，孟加拉國的孩子的確面臨著營養(yǎng)不足和衛(wèi)生條件差的問題。研究人員此前從未探索過這些環(huán)境因素對大腦發(fā)展的影響。有一些研究曾對那些在貧困中長大的兒童進(jìn)行腦成像。貧困和生長發(fā)育遲緩一樣，都意味著營養(yǎng)不足。但是這些研究主要關(guān)注的是高收入地區(qū)（如美國、歐洲和澳大利亞）的孩子。Nelson表示，不管這些研究中的孩子有多窮，他們中的大多數(shù)還是能夠吃到一些有營養(yǎng)的食物、喝到一點干凈的水，也能用得上抽水馬桶。而在達(dá)卡貧民窟生活的孩子就在敞開的下水道附近居住和玩耍。“世界上還有許多地方的孩子和達(dá)卡的兒童一樣，”他說，“我們以前對他們的大腦一無所知?！?/p>
逆境留下的印記
在2015年初，Nelson 的團(tuán)隊以及孟加拉國的研究者把達(dá)卡的簡陋診所改裝成了尖端實驗室。為了安置EEG設(shè)備，他們必須要找到一個墻上沒有安電線、室內(nèi)沒裝空調(diào)的房間，因為電線和空調(diào)會干擾設(shè)備檢測腦活動的能力。
研究人員還為功能性近紅外光譜儀（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）設(shè)置了一個房間。在這個房間里，孩子們要戴著一個裝有傳感器的頭帶，這些傳感器可以測量腦血流。通過這個技術(shù)獲得的腦活動信息和功能性磁共振成像（fMRI）差不離，但是fNIRS的設(shè)備不大，在測試時孩子們也不需要一動不動。20世紀(jì)90年代末的嬰兒研究就開始使用fNIRS了，現(xiàn)在在那些低收入的地區(qū)這種技術(shù)使用得越來越多。
Shahria Hafiz Kakon（右）和同事正在觀察EEG記錄的數(shù)據(jù)。
Smita Sharma for Nature
研究人員也在診所附近的一個醫(yī)院里做MRI。到目前為止，他們已經(jīng)掃描了12個2-3個月大的嬰兒，這些孩子均生長發(fā)育遲緩。和羅馬尼亞孤兒以及發(fā)達(dá)國家的貧困兒童類似，這些孩子的灰質(zhì)體積比其他20個生長發(fā)育正常的嬰兒要小。Nelson說，在這樣年幼的孩子身上看見這樣的差異“真是太糟糕了”。現(xiàn)在并不知道這些嬰兒的哪些腦區(qū)受到了影響，但是較少的灰質(zhì)意味著當(dāng)他們6個月大時，他們的語言以及視覺記憶測試的分?jǐn)?shù)會比正常孩子低。
在達(dá)卡研究中，大約有130個孩子在36個月大的時候做了fNIRS。研究人員發(fā)現(xiàn)，那些生長發(fā)育遲緩，或者遭遇了其他問題的兒童的大腦活動模式和一般的孩子有明顯的區(qū)別。孩子的個子越矮，他們對于非社會性的圖像和聲音刺激（如卡車）的大腦活動響應(yīng)就越多。個子較高的兒童則對社會性刺激（如女性面部）的響應(yīng)更多。Nelson認(rèn)為，這可能說明生長發(fā)育遲緩兒童對特定任務(wù)的腦區(qū)分化有延遲。
EEG的數(shù)據(jù)顯示，生長發(fā)育遲緩兒童的腦電活動更強，而一系列腦波表明他們的不同腦區(qū)參與了問題解決并互相交流。這令研究者感到意外，因為在一般研究中，孤兒和貧困兒童的大腦活動是被抑制的。研究間的差異可能和不同的逆境種類有關(guān)，達(dá)卡的兒童要面對的是食物短缺、感染，以及有高抑郁風(fēng)險的母親。
Nelson的團(tuán)隊想要排查出讓達(dá)卡兒童產(chǎn)生不同大腦活動的關(guān)鍵逆境因素。EEG測試中更強的腦電信號與血液中更多的炎癥標(biāo)志物密切相關(guān)，這說明他們的腸道中可能有更多病原體。
在對更多的兒童進(jìn)行測試后，如果這個現(xiàn)象依舊站得住腳，那么這就說明改善衛(wèi)生狀況、減少胃腸道感染是非常重要的。母親的抑郁也可能和兒童大腦發(fā)育高度相關(guān)，如果是這種情況，那么幫助母親克服抑郁與給孩子提供良好的營養(yǎng)的重要性是不相上下的。Nelson說，“我們還不知道到底是什么原因?！?/p>
那些在36個月大時接受測試的兒童現(xiàn)在已經(jīng)差不多有5歲了，研究者們正準(zhǔn)備給他們做隨訪測試。Nelson表示，隨訪研究能夠讓研究者看一看，這些孩子是否沿著相同的大腦發(fā)展軌跡發(fā)展。他們將會讓這些5歲的孩子做智商和入學(xué)準(zhǔn)備測試，這些測試可以評估幼年的測量結(jié)果是否能預(yù)測學(xué)業(yè)表現(xiàn)。
更好的基線
這些研究的一大挑戰(zhàn)在于，研究人員還不清楚正常的大腦發(fā)育軌跡是怎樣的。在達(dá)卡研究開始前幾年，一支英國和岡比亞的研究團(tuán)隊開始準(zhǔn)備為岡比亞鄉(xiāng)村地區(qū)的2歲以下兒童做EEG和fNIRS測試。這項研究也受到蓋茨基金會資助。
和達(dá)卡研究類似，這些研究者也想分析大腦發(fā)展和一系列因素（包括營養(yǎng)以及親子交互）間的關(guān)系。另外，他們還想定義兒童腦功能發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)軌跡。
蓋茨基金會顧問、俄勒岡州衛(wèi)生科學(xué)大學(xué)的兒科神經(jīng)學(xué)家Daniel Marks表示，蓋茨基金會和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）都在竭力促進(jìn)繪制正常大腦發(fā)展全貌的研究，“這可以反映問題的緊迫性。”
蓋茨基金會的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)項目部副主任 Jeff Murray表示，達(dá)卡研究的一大愿景以及蓋茨基金會的資助動機(jī)之一在于，這項研究有望找到預(yù)示著未來人生逆境的嬰兒大腦的特征，也可以用這些模式來判斷干預(yù)措施是否有效。
Martorell認(rèn)為，任何干預(yù)可能都要包括營養(yǎng)供給。他和同事對危地馬拉村民做了另一項隨訪研究，他們想知道，在7歲前接受了蛋白質(zhì)補充劑的村民在40年后罹患心臟病和糖尿病的可能性是否更低。Martorell認(rèn)為，想要預(yù)防生長發(fā)育遲緩或者促進(jìn)正常認(rèn)知發(fā)展，僅靠營養(yǎng)可能是不夠的。到目前為止，最成功的營養(yǎng)干預(yù)已經(jīng)幫助戰(zhàn)勝了大約三分之一的典型身高不足。但是這類干預(yù)計劃非常昂貴。以危地馬拉研究為例，研究者們建立了一些特殊的中心為當(dāng)?shù)厝颂峁I養(yǎng)補充劑。
不論如何，研究者們正在奮力改善干預(yù)手段。參與了孟加拉國疫苗研究的一個團(tuán)隊打算在孕婦身上測試補充劑的影響，他們希望能夠增加嬰兒出生時的體重，并讓他們在生命的頭兩年里處在正常的發(fā)育軌道上。ICDDR的營養(yǎng)與臨床服務(wù)高級主任Tahmeed Ahmed正在計劃一項試驗，他想要為孟加拉國12到18個月大的嬰兒提供食物（如香蕉和鷹嘴豆），以促進(jìn)腸道有益菌的生長。有益菌群能夠增強腸道抗感染的能力，腸道感染會妨礙營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，并會提高身體的炎癥反應(yīng)。
這些研究的宗旨不是為了判斷兒童是否生長發(fā)育遲緩、大腦發(fā)育是否良好，而是為了關(guān)照他們未來的人生。類似達(dá)卡的研究將能幫助研究者確定干預(yù)是否宜早不宜遲。Murray表示，“如果你要等孩子長到25歲才能知道他們能不能找到工作，那么每項研究可能都需要做25年?！?/p>
Nature|doi:10.1038/547150a
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How poverty affects the brain
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