巡山報告 | 新冠、細胞藥物和細菌 “自殺”
“智識前沿學者”、浙江大學教授王立銘
在本期的生命科學·巡山報告中，“智識前沿學者”、浙江大學教授王立銘介紹了新冠研究的幾項新進展，其中關(guān)于國產(chǎn)mRNA疫苗的I期臨床試驗數(shù)據(jù)的解讀為我們提供了很多細節(jié)。此外，近年來獲批上市卻因價格昂貴難以普及的CAR-T療法，科學家提供的新思路或許能夠解開這一療法批量生產(chǎn)的困局；關(guān)于細菌“自殺”研究的詳細科普和前景猜想也非常值得一讀！
撰文 | 王立銘
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你好，我是王立銘。2022年2月6日，第36期《巡山報告》又和你見面了。新年假期還沒結(jié)束，祝巡山報告的讀者們?nèi)梢⒛晷履昕鞓?！在剛剛過去的2022年元月里，有這么幾個話題，我認為值得你關(guān)注。
1
新冠研發(fā)進展梳理
首先還是討論新冠相關(guān)的科學事件，限于篇幅我就不多展開了，用幾句話簡單概括一下要點：
奧密克戎突變株的致病性分析
自2021年底奧密克戎突變株被發(fā)現(xiàn)以來，它已經(jīng)快速成為世界范圍內(nèi)的新冠主流傳播毒株，而且各種傳播力指標（包括基本傳染數(shù)、傳播帶間距、家庭續(xù)發(fā)率等）都大大超過了德爾塔毒株。稍微讓人不那么焦慮的是，這個突變株的致病性看來降低不少：奧密克戎變異株感染導致的疾病癥狀可能較為溫和，嚴重程度較德爾塔變異株明顯下降，主要體現(xiàn)在住院率、ICU入院率、機械通氣比例、病死率等方面，住院時間也顯著縮短 [1-3]。
但這些分析有一個不可忽視的系統(tǒng)缺陷：上述關(guān)于奧密克戎變異株的致病性數(shù)據(jù)主要來自于高人群免疫力國家（高水平疫苗接種率或高既往感染率），難以完全排除既往感染或疫苗接種保護作用對致病性的干擾。通俗一點說就是，你說奧密克戎感染的癥狀輕了，但這到底是病毒自己毒力下降，還是因為大部分人都打過疫苗或者被之前的新冠毒株感染過，所以有了抵抗力，還無法確定。
2022年1月的一項大規(guī)模研究 [4] 至少部分地回應了這個問題。這項研究分析了美國電子健康數(shù)據(jù)庫（EHR）中接近60萬名新冠感染者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在不同年齡層，不管是否接種疫苗，相比德爾塔感染，奧密克戎感染引起的住院風險、ICU風險和機械通氣風險都有了3-5倍的下降。這項研究還專門分析了5歲以下兒童的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)這群兒童患者在感染奧密克戎之后，健康風險也有同等程度的下降——要知道5歲以下兒童目前在美國是沒有接種疫苗的。這項研究基本可以幫助我們確定奧密克戎毒株的致病性相比德爾塔毒株確實有了明顯的降低。
兩款新冠口服藥對奧密克戎抗體仍然有效
我們在之前的巡山報告已經(jīng)介紹了近期上市的兩款新冠口服小分子藥物：默沙東公司開發(fā)的莫諾匹拉韋（monulpiravir）和輝瑞公司開發(fā)的復方藥物Paxlovid。兩款藥物都用于治療有重癥風險的輕中癥新冠患者（老年人、有基礎(chǔ)慢性疾病的人等），在臨床試驗中它們防止重癥和死亡的作用都不錯，分別達到了30%和89%。
但考慮到新冠變異株頻繁出現(xiàn)的大背景，一個顯然的問題是這些藥物是否會對新的變異株失去效果。一個可供參照的對象：已經(jīng)有多款已經(jīng)上市和未上市的單抗類藥物，對奧密克戎突變株失去效用，美國藥監(jiān)局也剛剛發(fā)布聲明[24]，限制這些藥物治療奧密克戎感染者。
從藥物的治療機理來說，這兩款口服藥物都是通過阻止新冠病毒的復制組裝起作用的，而目前的病毒變異主要集中影響病毒外殼的刺突蛋白結(jié)構(gòu)，因此藥物失效的可能性應該較小。
事實確實如此。2022年1月，多個研究組利用生物化學和體外細胞培養(yǎng)的方法，證明了兩種口服藥物仍然對奧密克戎變異株有效，且效果相比原始毒株并未下降 [5-8]。還有一項研究利用體外類器官培養(yǎng)的方法，也證明了兩家公司的藥物確實仍舊可以很好地抑制奧密克戎變異株的繁殖和感染，甚至兩款藥物聯(lián)用還有一加一大于二的協(xié)同效用 [9]。這些結(jié)果給我們吃下了一顆定心丸。目前兩款藥物已經(jīng)獲得了歐美多個國家的使用許可，并且已經(jīng)通過非排他性授權(quán)允許全世界105個中低收入國家低價獲得仿制藥。中國不在該名單內(nèi)，因此也需要加快類似藥物的引進、仿制和二次開發(fā)。
國產(chǎn)RNA疫苗首次披露臨床數(shù)據(jù)
在過去兩年內(nèi)，我們已經(jīng)多次提到RNA疫苗的革命性價值。目前最為廣泛使用的兩支RNA疫苗都是海外公司開發(fā)的：BNT162b2來自德國BioNTech公司和美國輝瑞公司，mRNA-1273則來自美國莫得納公司。這兩款疫苗對新冠原始毒株都呈現(xiàn)出了極好的保護作用。德爾塔和奧密克戎變異株席卷全球后，這兩款疫苗的保護作用有明顯下降，但在加強針的支持下，仍然對于預防重癥和死亡有很好的效果，這也是歐美各國最近開始討論放松甚至取消疫情管控措施、告別新冠大流行期的底氣所在。
咱們國內(nèi)普遍接種的是滅活疫苗，保護作用和安全性也都相當不錯，但相比RNA疫苗效果較弱也是不爭的科學事實。國內(nèi)學術(shù)機構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)也一直在推進RNA疫苗的開發(fā)，目前在開發(fā)階段的疫苗就有接近10款，其中三款已經(jīng)進入了臨床試驗：艾博生物和沃森生物開發(fā)的ARCoV，斯微生物開發(fā)的mRNA新冠疫苗，和麗凡達生物開發(fā)的LVRNA009。
2022年1月24日，艾博/沃森聯(lián)合開發(fā)的ARCoV疫苗1期臨床試驗結(jié)果 [10] 正式發(fā)表，這也是國產(chǎn)RNA疫苗第一份正式公布的臨床試驗數(shù)據(jù)，對于我們了解國產(chǎn)RNA新冠疫苗的研發(fā)進度意義重大。
我們知道，疫苗的1期臨床研究并不分析疫苗對病毒感染的保護作用，主要是分析疫苗本身的安全性有多好，以及它在健康人群中激發(fā)的免疫反應有多強。但從這兩方面看，艾博/沃森疫苗的數(shù)據(jù)都不是非常令人滿意。
在安全性方面，接種1針疫苗（15/20/25毫克劑量組）就有接近90%的受試者出現(xiàn)了發(fā)燒，并且其中1/3是39度以上的高燒，這個不良反應的比例實在是有點太高了。相比之下，另外兩款RNA疫苗雖然已經(jīng)被公認為 “反應比較大”，但打完第一針幾乎不會引起發(fā)燒，第二針之后也只有大約20%的人會發(fā)燒 [11-12]。
如果一款藥物或者疫苗的不良反應較高，一個自然的思路是降低劑量，一般來說副作用也會隨之下降。但這一點對于艾博/沃森疫苗也不太適用。因為從5毫克到25毫克這五個劑量組里，看起來15毫克組產(chǎn)生的中和抗體水平顯著的高于其他組別，達到了康復者血清水平的2倍，這個數(shù)字還是不錯的。但更高或更低濃度（20毫克和10毫克）產(chǎn)生的中和抗體水平就不足15毫克組的一半。
這就產(chǎn)生了兩個很棘手的問題：第一，這說明這款疫苗的有效劑量區(qū)間比較狹窄，這會大大干擾它在真實世界的大規(guī)模使用。因為實際打疫苗的時候，每個人身高體重不同，身體狀況不同，打疫苗部位的吸收不同，甚至打針護士的手法不同，真正起效的劑量出現(xiàn)波動是很正常的。要是劑量稍微高了低了都不怎么管用，可以預計會有相當比例的人群無法得到充分的保護。第二，這樣一來，想要通過降低劑量來實現(xiàn)更高的安全性就比較困難。如果把劑量降低到10毫克，中和抗體水平下降了一半，同時還有60%的人打完第二針會發(fā)燒；要是進一步降低到5毫克，發(fā)燒的人倒是少了，但中和抗體也同步降低到只有康復者血清水平的一半，保護作用也差了很多。
為什么同樣都是RNA疫苗，幾款疫苗的數(shù)據(jù)差異能這么大呢？
雖然我們不掌握全部的細節(jié)，但有些可能性還是可以討論一下的。我們知道RNA疫苗本質(zhì)上就是納米顆粒包裹的RNA片段，其技術(shù)核心主要是兩個：如何制造一段能夠指導細胞高效生產(chǎn)新冠刺突蛋白、且不引起人體劇烈免疫反應的RNA分子；以及如何制造一種顆粒大小均勻、能夠被人體細胞快速吸收、且不引起人體劇烈免疫反應的脂質(zhì)體納米顆粒。這兩方面，業(yè)界的領(lǐng)頭公司都有比較強的專利壁壘和技術(shù)積累，可能是艾博/沃森疫苗出現(xiàn)問題的原因。
拿RNA分子來說，過去20多年的研究已經(jīng)明確，直接使用未經(jīng)化學修飾的RNA分子注射入人體會引發(fā)強烈的免疫反應，這也是為何上市的兩家公司分別使用了假尿嘧啶/甲基假尿嘧啶對原裝的尿嘧啶分子進行了替換。但艾博/沃森生物限于專利限制，使用的是未經(jīng)修飾版本的RNA片段。之前還有一家RNA疫苗企業(yè)——美國Curevac公司，同樣由于專利限制和高濃度原裝RNA分子的毒性，只能使用較低劑量的疫苗，結(jié)果在臨床試驗中只取得了不到50%的保護作用，失去了登上舞臺的機會 [13]。
而艾博/沃森的思路則是，放棄使用3000多個堿基長度的完整刺突蛋白RNA序列制作疫苗，轉(zhuǎn)而使用刺突蛋白當中的一小段，也就是受體結(jié)合區(qū)域那1000多個堿基來制造疫苗。這樣一來同樣數(shù)量的RNA分子，后者的總質(zhì)量就只有1/3，也是一條規(guī)避不良反應的路線。這條路線之前輝瑞和BioNTech公司也曾經(jīng)嘗試過（BNT162b1）但效果不佳，這次艾博/沃森的疫苗似乎也印證了同樣的結(jié)論。
總而言之，這份剛發(fā)表的數(shù)據(jù)標志著國產(chǎn)RNA疫苗的一次重要進展，但也展示了讓人非常擔憂的技術(shù)問題。為了更好地管控疫情、降低新冠風險，我們需要國產(chǎn)的新冠RNA疫苗。特別是已經(jīng)有研究顯示，兩針滅活疫苗再加一針RNA疫苗作為加強，在誘導中和抗體能力上表現(xiàn)不錯，甚至還超過了兩針RNA疫苗接種的效果 [14]。
為了實現(xiàn)這個目標，國內(nèi)研究機構(gòu)和藥物研發(fā)企業(yè)，看來還有很多挑戰(zhàn)需要克服。
2
接下來要介紹的是一項聽起來相當 “科幻” 的藥物開發(fā)路線。
你可能聽說過CAR-T，也就是嵌合抗原受體T細胞療法。這是一項革命性的癌癥免疫治療方案 [15]：先把一群特殊的免疫細胞——專門負責殺傷外敵的T細胞，從癌癥患者體內(nèi)提取出來并純化，然后在體外培養(yǎng)，并在這些細胞內(nèi)部導入一個人工設(shè)計開發(fā)的蛋白質(zhì)，也就是所謂的嵌合抗原受體，合成的CAR-T藥物再被重新輸入患者體內(nèi)，CAR-T就可以根據(jù)嵌合抗原受體的指示專門識別體內(nèi)帶有某種特殊標簽的細胞，通過結(jié)合和殺傷這些細胞起到治療癌癥的作用。目前已有5款CAR-T藥物被美國藥監(jiān)局批準上市使用，主要針對的是兩個B細胞表面的蛋白質(zhì)標簽——CD19和BCMA，因此它們也主要用來治療和B細胞相關(guān)的幾種癌癥 [16]。過去一段時間一條熱門新聞—— “120萬一針的抗癌藥”，其實說的就是兩種剛剛被引入中國的CAR-T藥物。
近年來也開始有人探索用CAR-T技術(shù)治療癌癥之外的其他疾病。道理也不難理解，因為CAR-T本質(zhì)上說就是一群能夠定向攻擊特定人體細胞的殺傷性武器。2019年，美國賓州大學的研究者們設(shè)計了一種專門識別FAP蛋白的CAR-T，這個FAP蛋白集中出現(xiàn)在老鼠心臟部位過度活躍的一部分心肌細胞中，而這部分細胞能夠?qū)е滦∈蟮男募±w維化和心力衰竭。這種人工設(shè)計的CAR-T就能清除這些有害細胞，治療心肌纖維化的問題 [17]。
CAR-T這條技術(shù)路線的前景是毋庸置疑的，但CAR-T療法以及可能所有的細胞藥物開發(fā)路線都有一個根本性的障礙，就是治療成本問題。這類技術(shù)都需要從患者體內(nèi)提取細胞進行體外培養(yǎng)和基因改造，而因為免疫排異的原因，一個人體內(nèi)提取的T細胞無法輸送給另一個人使用，因此CAR-T療法高度個性化，無法實現(xiàn)規(guī)?；褂?，而且每個患者都需要一整套醫(yī)療團隊的支持。想要解決這個問題，一個主流的設(shè)想 [18] 是，也許我們可以在實驗室里改造T細胞，去掉它引發(fā)人體排異反應的標簽，比如主要組織相容性復合體（MHC）和T細胞受體（TCR），這樣也許可以開發(fā)出能夠給所有人使用的通用性CAR-T（universal CAR-T），目前這方面的研究和臨床進展都是很火熱的。
2022年1月6日，《科學》雜志發(fā)表的封面論文 [19] 則提出了一個新的、而且可能是更簡單的解題思路。簡而言之就是，這個思路繞過了從體內(nèi)提取細胞、進行基因改造、再重新輸回的程序，直接把一段RNA分子注入體內(nèi)，在體內(nèi)實現(xiàn)CAR-T細胞的改造。
這項技術(shù)的開發(fā)者正是上文提到的2019年用CAR-T治療心衰的賓州大學科學家們，因此我們可以省去介紹背景的環(huán)節(jié)了。區(qū)別于2019年的路線，這一次研究者們不再從小鼠體內(nèi)提取T細胞，而是在實驗室里制造了一些脂質(zhì)分子形成的空心納米顆粒，里面包裹上可以指導生產(chǎn)嵌合抗原受體（也就是CAR）的一段RNA分子。為了讓這些脂質(zhì)體納米顆粒能夠更好地被T細胞吸收，研究者們還在這些納米顆粒的外殼上嵌入了能夠?qū)ｉT識別T細胞表面標簽的抗體。這樣一來，這些納米顆粒在注射進入小鼠的血管之后會首先利用自身表面的抗體識別到T細胞并被T細胞吞噬，之后，納米顆粒內(nèi)部的RNA被釋放出來，在T細胞內(nèi)指導生產(chǎn)出CAR分子，即把這些T細胞改造成精準殺傷性武器CAR-T。實驗證明，這些CAR-T細胞確實能夠伴隨血液循環(huán)靠近心臟，在那里識別過度活躍的心肌細胞并將其消滅，從而逆轉(zhuǎn)小鼠的心肌纖維化，治療心力衰竭。
如果這個技術(shù)路線確實可行，那么它就提供了一種設(shè)計簡單、具備通用性的細胞藥物生產(chǎn)手段。不管患者是誰，只要是同一種癌癥，那么打一針包裹著特定RNA分子的納米顆粒也就可以了。
說到這里你可能也意識到了，這條CAR-T的技術(shù)路線，是不是很像這兩年非?；馃岬腞NA疫苗？就拿新冠疫苗來說，傳統(tǒng)思路是在實驗室和工廠里制造滅活病毒顆粒或者刺突蛋白，然后注射到人體中形成免疫記憶。而RNA疫苗則反其道而行之，直接把編碼新冠刺突蛋白的RNA合成出來并包裹在納米顆粒中，再注射到人體里。在人體內(nèi)，這些納米顆粒被細胞吸收之后，就可以把人體細胞轉(zhuǎn)變成生產(chǎn)刺突蛋白的微型工廠，訓練人體對它的免疫記憶。巡山報告的讀者朋友們可能還有印象，在過去兩年里我經(jīng)常會提到，伴隨著新冠RNA疫苗的上市和廣泛應用，核酸分子直接成藥治療疾病的時代可能要加速到來。這次介紹的研究，提供了一個很精彩的證明。
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這次巡山報告要討論的最后一個話題是一項基礎(chǔ)生物學的重要發(fā)現(xiàn)。想要理解這項研究可能需要更多的背景知識，但它確實非常重要和有啟發(fā)性，所以我還是會試圖把它給你說清楚。
我們知道地球生命的基本單元是細胞，像人這樣的多細胞生物，每個個體都由數(shù)十萬億個細胞構(gòu)建而來。極端點說，我們身體中這些細胞的使命就是竭盡全力保證我們的出生、成長、繁殖后代。為了實現(xiàn)這些偉大的目標，這些細胞的生命本身都是隨時可以犧牲和替代的，而且確實在很多場合，身體細胞要靠主動開啟死亡程序來幫助完成人體生存繁殖的任務(wù)。
細胞程序性死亡的方式很多，其中被研究得相對清楚的有三種，分別叫做細胞凋亡（apopotosis），細胞壞死性凋亡（necroptosis）和細胞焦亡（pyroptosis）[20]。
這里我不打算展開太多技術(shù)細節(jié)，只需要知道細胞有不同的死法、而且各有各的使用場景。舉個例子：人體胚胎發(fā)育過程中手指之間的細胞會逐漸主動死亡，否則人手指頭之間就會長蹼了；出現(xiàn)了嚴重DNA序列錯誤的細胞也會主動開啟死亡程序，防止這些DNA錯誤復制導致細胞癌變危及生命。
這些過程中，細胞凋亡是主要的實現(xiàn)方式，這是一種相對比較 “干凈” 和 “安靜” 的死亡方式，細胞的內(nèi)容物被細胞膜分割包裹成一個個小球，隨后被人體其他細胞吸收。相比之下，壞死性凋亡和焦亡過程就顯得更加 “臟” 和 “暴烈”。在這兩種死亡程序啟動后，細胞膜上會出現(xiàn)巨型的穿孔，細胞內(nèi)容物導出泄露和流淌，往往會引起周圍組織的發(fā)炎。也因為這樣，這兩種死亡方式主要的應用場景是對抗病原體感染 [21]。
在這個過程里，比起壞死性凋亡，人們一般認為焦亡起到了更關(guān)鍵的作用。人體免疫系統(tǒng)的很多細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，在正常狀態(tài)下可以直接識別和殺傷病原微生物；但如果它們自己也被病原微生物感染且無力清除時，可能會選擇焦亡這類暴烈的死亡方式——在和病原體同歸于盡的同時，也向周圍環(huán)境釋放了明確的危險信號，吸引免疫系統(tǒng)的火力，幫助機體更好的清除病原體威脅。
在細胞內(nèi)部，焦亡的啟動和一類名叫g(shù)asdermin的蛋白質(zhì)密切相關(guān)。人體中已知有6個不同的gasdermin蛋白，命名為ABCDEF。這些蛋白的基本結(jié)構(gòu)很類似，都是由功能性的的N端和抑制性的C端兩部分連接而成，中間還有一個切割位點。非入侵狀態(tài)下，因為抑制性的C端的存在，長度完整的gasdermin蛋白無法發(fā)揮功能；但如果細胞被病原體入侵，細胞內(nèi)的蛋白酶就會把gasdermin蛋白從中間一道剪開，被釋放出來的N端蛋白就會自己組裝形成一個幾十納米級直徑的空心管道，插入細胞膜，徹底把細胞內(nèi)外連通起來。此時，因為滲透壓的作用，細胞外的水分會洶涌進入細胞內(nèi)部，把細胞膜持續(xù)撐大，直到整個細胞像被吹爆的氣球一樣爆炸，將細胞內(nèi)的所有物質(zhì)隨機地噴射到周圍環(huán)境中。
這條防御機制在過去10-20年間被深入的研究。人們發(fā)現(xiàn)，細胞焦亡除了能夠防御病原體入侵，也在很多疾病中能找到蹤跡，如很多自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、慢性炎癥，都和焦亡過程的異常啟動有關(guān) [22]。
從上面的描述里可以看出，細胞焦亡應該是多細胞生物才有的功能，因為只有多細胞生物才存在犧牲一部分身體細胞來清除病原體入侵、從而保障機體生存繁殖的可能性。對于細菌這樣的單細胞生物來說，生命大部分時間都是獨來獨往，生存和繁殖也不需要什么同類的幫助。既然如此，細菌自殺好像就是毫無意義的舉動吧？
但就在2022年1月14日，一篇發(fā)表在《科學》雜志的論文 [23] 顯示，細菌也能啟動焦亡程序，而且其方式和目的居然和哺乳動物細胞的焦亡非常類似。
來自哈佛大學的研究者們在細菌基因序列數(shù)據(jù)庫里找到了50個和哺乳動物gasdermin很相似的新基因,他們進一步解析了其中幾個細菌蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)盡管細節(jié)存在很多差異，但整體結(jié)構(gòu)確實很像哺乳動物的gasdermin蛋白——都是由N端和C端相連而成的，而且一旦中間被蛋白酶切開，N端區(qū)域也能自己插入細菌的細胞膜，破壞細菌細胞膜的完整性，引起細菌的死亡。更有意思的是細菌基因組里也能找到類似哺乳動物蛋白酶的基因，而且這兩種基因，往往還在細菌基因組上緊密地靠在一起。
也就是說，單細胞細菌的體內(nèi)大致也藏著一套能夠啟動焦亡的程序。但這套系統(tǒng)是干啥用的呢？
研究者們想到，也許細菌也需要這套系統(tǒng)抵御病原微生物——噬菌體入侵。隨后，研究者們果然發(fā)現(xiàn)，如果破壞掉細菌內(nèi)的焦亡程序，那么在遭遇噬菌體感染時細菌的繁殖速度會顯著下降，而病毒的繁殖速度則會顯著提高。
但說到這，剛剛我們那個問題其實還沒解決。作為一類單細胞生物，在遭遇病毒入侵的時候，啟動自殺程序，這種自我犧牲怎么就能算是一件好事？
關(guān)于這一點，研究者們并沒有過多的涉及。但我們不妨展開一些討論和想象，這項發(fā)現(xiàn)對我們最重要的提示也許是：細菌固然是一類單細胞生物，但細菌個體之間的關(guān)系可能比我們想象的要密切。
首先，人們早就知道細菌有群體感應（quorum sensing）機制，即能夠在少數(shù)場合感知彼此的存在、步調(diào)一致地完成某些簡單的協(xié)同任務(wù)。但從剛剛介紹的這項研究看，細菌個體之間的關(guān)系甚至已經(jīng)緊密到了愿意為彼此犧牲、促進整個種群發(fā)展的程度了。我們可以設(shè)想，當一個細菌被噬菌體入侵后，如果束手就擒放棄反抗，那么病毒就可以在它體內(nèi)肆意復制，誕生更多的病毒個體入侵其他細菌。但如果這枚細菌啟動了焦亡程序，和病毒同歸于盡，那么不光入侵者會被消滅，自我犧牲的這枚細菌還能像外界同胞發(fā)出危險信號，提升同胞們的防御水平。這樣一來整個細菌群體的生存能力就會大大提高。
這么解釋聽起來好像有道理？但需要注意的是這只是我們的推測，幾乎所有細節(jié)都有疑問等待著發(fā)現(xiàn)和解釋。比如，細菌的gasdermin蛋白到底是如何感知病毒入侵并被激活的？這套系統(tǒng)和我們已知的細菌防御系統(tǒng)——著名的CRISPR/cas9系統(tǒng)，有什么關(guān)聯(lián)？還有，細菌打孔之后釋放出來的物質(zhì)到底是如何被其他細菌感受到的？其他細菌會出現(xiàn)什么樣的反應？以及，既然細菌都能焦亡，那焦亡是不是進化歷史中最古老的一種細胞程序性死亡方式？這種方式是如何出現(xiàn)和持續(xù)進化的？
還有一個重要的疑問：上面我們描述的過程似乎和經(jīng)典的進化論出現(xiàn)了沖突。細胞主動自殺這個特征，對于多細胞生物來說價值是不言而喻的，但對于細菌這樣的單細胞生物來說，它提供了什么進化優(yōu)勢呢？是進化論本身需要更新，還是細菌個體之間有更緊密的基因?qū)用娴穆?lián)系，使得自我犧牲反而幫助了細菌更好地傳遞自身基因？
這些問題都需要進一步回答，甚至看完這項研究，我腦子里的問題比看之前還要更多——也許這就是一項真正的好研究最重要的特征吧。
制版編輯 | 姜絲鴨
