復(fù)旦神經(jīng)科學(xué)家：成年人腦內(nèi)不再有新生神經(jīng)元｜ 爭鳴
成人大腦內(nèi)還會產(chǎn)生新的神經(jīng)元嗎？| 圖源：pixabay.com
撰文 | 楊振綱
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當(dāng)我們長大成人后，成年大腦內(nèi)到底還有沒有新生神經(jīng)元？這是一個非常重要的問題，也有著巨大的爭議。2021年最新的實驗證據(jù)給我們提供了一個比較清晰的答案：即成年人腦海馬腦區(qū)內(nèi)并沒有新生神經(jīng)元。接下來，我簡要介紹一下這一問題的來龍去脈。
成年人腦還會不斷地產(chǎn)生新的神經(jīng)元嗎？這個問題，對于大多數(shù)從事腦科學(xué)研究的工作者來說，一般都認為，成年人腦內(nèi)不會再有新的神經(jīng)元產(chǎn)生。這是基于一個簡單的邏輯，即，如果我們成年大腦內(nèi)可以不斷地產(chǎn)生或者替換新的神經(jīng)元（這一過程，通常叫做成體神經(jīng)發(fā)生），就像我們的血液系統(tǒng)一樣，不斷地更新?lián)Q代（紅細胞壽命120天，白細胞壽命不到2周，血小板壽命10天），那么，基于存儲我們記憶的神經(jīng)環(huán)路將不復(fù)存在或者將非常不穩(wěn)定，人類也不會有燦爛的文明。
然而，在1998年，發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志（Nature Medicine）的一篇文章（Eriksson et al., 1998）顯示，在成年人腦的特定腦區(qū)，比如海馬腦區(qū)和嗅球，類似于成年小鼠，可以不斷地產(chǎn)生新的神經(jīng)元。作者先后檢查了那些去世后自愿捐獻遺體的大腦，在5位不同年齡人（57歲、58歲、67歲、68歲和72歲）的海馬齒狀回，都發(fā)現(xiàn)了有新生神經(jīng)元的 “跡象”。
這篇文章帶來了巨大的轟動，自發(fā)表以來，已經(jīng)被引用8000多次。其中的原因之一，是近30年來，神經(jīng)干細胞一直是腦科學(xué)研究的一個熱點，與神經(jīng)干細胞有關(guān)聯(lián)的研究都很活躍；二是成年人腦中有新生神經(jīng)元，這是一個全新的概念，足以顛覆傳統(tǒng)觀念。以前的觀念認為，我們?nèi)祟惓錾螅X內(nèi)的神經(jīng)元將伴隨我們走過一生，不可更改和替換。轟動的原因之三，就是海馬本身是參與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，那么，這些海馬新生神經(jīng)元是不是參與了成人的學(xué)習(xí)和記憶、情緒調(diào)控、以及腦損傷后是否可以神經(jīng)再生等，這些可能的功能，讓從事腦科學(xué)研究的工作者浮想聯(lián)翩。
然而，《自然醫(yī)學(xué)》雜志這篇文章發(fā)表以后，也引起了一些人的思考和懷疑，畢竟文章當(dāng)時只是看到了可能的 “新生的成熟神經(jīng)元”（BrdU/NeuN雙陽性細胞），但是并沒有看到剛剛新生的不成熟的神經(jīng)元。因此，這個文章所提供的證據(jù)，缺了一個環(huán)節(jié)，因為從神經(jīng)干細胞到神經(jīng)前體細胞，再到不成熟的新生神經(jīng)元和成熟的神經(jīng)元，是一個完整的證據(jù)鏈條，缺一不可。
在《自然醫(yī)學(xué)》雜志的文章發(fā)表20年后，2018年3月，《自然》雜志（Nature）發(fā)表了一篇與之結(jié)論相反的文章（Sorrells et al., 2018），該文章顯示，神經(jīng)發(fā)生存在于成年獼猴海馬內(nèi)，并且隨著年齡的增加而下降，在23歲的獼猴海馬腦區(qū)，新生的真正成熟的神經(jīng)元已經(jīng)非常少了。
隨后，作者研究了不同年齡段的人腦海馬組織（從14周大小的胎兒，到77歲的人腦組織，一共37個標(biāo)本），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在新生兒的海馬腦區(qū)存在大量的新生神經(jīng)元，但是隨后新生神經(jīng)元的數(shù)量急劇減少，在1歲左右，海馬腦區(qū)只有少量的新生神經(jīng)元，到13歲左右，新生神經(jīng)元的數(shù)量就極少了，到35歲左右，一般就很難檢測到新生神經(jīng)元了（DCX和PSA-NCAM雙陽性細胞）。作者通過一系列的分析研究，得出結(jié)論，成年人腦內(nèi)幾乎沒有新生神經(jīng)元（或者幾乎很難檢測到）。
當(dāng)然，實事求是地說，盡管這篇文章已經(jīng)盡了最大努力，做了比較全面的分析，但是，也有其一定的缺陷性：文章所使用的新生神經(jīng)元的標(biāo)志物有限，基本上是靠免疫組織化學(xué)染色和電鏡。盡管如此，這篇《自然》雜志的文章發(fā)表后同樣是引起了巨大的轟動，文章發(fā)表4年來被引用近1000次，但是也引起了不少爭議，領(lǐng)域內(nèi)還是沒有形成一個完全的共識。
圖1 本圖上排顯示一個7歲獼猴海馬齒狀回的腦切片（低倍）；下排顯示獼猴腦內(nèi)海馬齒狀回的新生神經(jīng)元（高倍放大）。這些新生神經(jīng)元都同時表達DCX（綠色）和PSA-NCAM（紅色）蛋白。這是判斷成年腦內(nèi)是否有新生神經(jīng)元的一個非常關(guān)鍵的指標(biāo)。這種細胞，在成年人腦內(nèi)沒有找到（早前發(fā)表的染色結(jié)果，許多同行認為不準確）。
2021年，《神經(jīng)元》雜志（Neuron），先后發(fā)表了兩篇成年海馬腦區(qū)的單細胞核RNA測序（snRNA-Seq）的文章。第一篇文章（Ayhan et al., 2021）利用癲癇患者手術(shù)后切除的海馬組織，對來自24歲到60歲患者的13萬個單細胞進行了測序，沒有發(fā)現(xiàn)真正意義上的新生神經(jīng)元。第二篇文章（Franjic et al., 2021）對來自48歲到79歲的人腦海馬組織的22萬個單細胞進行了測序，同樣沒有發(fā)現(xiàn)新生神經(jīng)元的蹤跡。
由于scRNA-Seq（或者snRNA-Seq）是一個強有力的工具，往往可以在單個細胞內(nèi)同時檢測到1000-4000個基因。所以，在單細胞組學(xué)的數(shù)據(jù)中，沒有發(fā)現(xiàn)新生神經(jīng)元，是具有很強說服力的。本來以為，成年人腦內(nèi)沒有新生神經(jīng)元這個結(jié)論，在2021年基本上已經(jīng)明確了，可是，就目前根據(jù)同行的反饋來看，這個問題仍然沒有達成共識。同理，雜志的編輯對持不同觀點的雙方，一般都會給他們一個平等的機會，讓他們各自不斷地發(fā)表出來他們的研究論文。
那么，成年人腦是否還有新生神經(jīng)元呢？筆者根據(jù)這些新的數(shù)據(jù)，也有一個新的解讀。那就是，現(xiàn)已證明，成年小鼠海馬腦區(qū)的神經(jīng)干細胞就是那一群胚胎期小鼠海馬腦區(qū)的神經(jīng)干細胞，他們所產(chǎn)生的新生神經(jīng)元具有很強的共同特征。因此，小鼠成體神經(jīng)發(fā)生的過程，從神經(jīng)干細胞到神經(jīng)前體細胞，再到不成熟的新生神經(jīng)元和成熟的神經(jīng)元，是一個完整的鏈條。這個現(xiàn)象，對于人類胎兒（和新生兒）海馬腦區(qū)以及新生獼猴（和幼年獼猴）都是一樣的。唯獨在成年人腦海馬腦區(qū)內(nèi)，從接近35萬個細胞中，找不到這一群具有胚胎或幼年新生神經(jīng)元分子特征的細胞。這在很大程度上說明，成年人腦內(nèi)沒有新生神經(jīng)元。我們有理由相信，隨著越來越多的scRNA-Seq的數(shù)據(jù)出現(xiàn)（超百萬個單細胞的測序），成年人腦內(nèi)到底有沒有新生神經(jīng)元這個問題，或許將很快得到一個徹底的解決。
筆者認為，所謂的成體神經(jīng)發(fā)生可能就是一個令人誤解的概念。真正的概念是，成體神經(jīng)發(fā)生就是一些腦區(qū)在出生后的繼續(xù)發(fā)育。因此，成體神經(jīng)發(fā)生可以叫做出生后繼續(xù)發(fā)育（postnatal development）。比如小腦的顆粒細胞是這樣，出生后繼續(xù)發(fā)育，但是很快就發(fā)育結(jié)束了。海馬齒狀回出生后發(fā)育時間稍微長一點，高峰期不過2-6個月，絕大多數(shù)哺乳類在出生后1年左右，基本全部結(jié)束。嗅球出生后發(fā)育時間相對更長一點，但是，成年人腦的嗅球內(nèi)，那些新生的、真正意義上有功能的神經(jīng)元，幾乎沒有。
所謂哺乳動物的成體神經(jīng)發(fā)生，不是成年才開始有的，也不是后天習(xí)得的，而是一個出生后不斷減少的過程。這種現(xiàn)象與神經(jīng)發(fā)育一脈相承，中間從來沒有間斷。相反，比如幼兒學(xué)習(xí)語言，學(xué)會走路，學(xué)會邏輯思維等，都是后天習(xí)得的。成體神經(jīng)發(fā)生更像胎兒發(fā)育、幼兒生長，從胚胎期到青少年再到成年，生長越來越慢，最后停止。還是那句話，成體神經(jīng)發(fā)生，歸根到底就是出生后的繼續(xù)發(fā)育，既然是發(fā)育，就沒有不停止的道理。萬物，皆有始，亦有終。
由于現(xiàn)代實驗室往往需要花費大力氣去申請經(jīng)費，這與實驗室的生存密切相關(guān)，所以那些從事成體神經(jīng)發(fā)生的科研工作者，即便他們很可能已經(jīng)理解，而且自己也相信，成人海馬腦區(qū)沒有新生神經(jīng)元，這項研究實際上也沒有什么重要意義了，但是他們?yōu)榱私?jīng)費和生存，選擇了沉默。當(dāng)然，這其中已有很多人現(xiàn)在干脆不做成體神經(jīng)發(fā)生了。
所以，面對成年人腦內(nèi)是否有新生神經(jīng)元這樣的課題，全世界實際上不再需要投入大規(guī)模的研究經(jīng)費。如果這個時候還有人堅持不惜投入巨資和人力物力，繼續(xù)去研究這個課題，甚至研究成年人腦新生神經(jīng)元和學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系，與情緒情感障礙的關(guān)系，或者與神經(jīng)修復(fù)和再生的關(guān)系，那么，請首先仔仔細細地閱讀文獻、認認真真地分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并花大力氣去思考，然后再決定是否開始行動。
退一萬步講，即便偶爾在成年人腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了極少數(shù)的新生神經(jīng)元，這相對于人腦內(nèi)860億個神經(jīng)元來說，這些新生神經(jīng)元的功能也可能是微乎其微的。另外，神經(jīng)環(huán)路的穩(wěn)定性對于其功能至關(guān)重要，這不同于劃破皮膚以后的再生、外傷以后骨折的愈合、或者血液細胞的自我更替等。
在這里，我利用這個機會，給從事生命科學(xué)研究的同行們，尤其是年輕人，重點說說我自己工作多年來的一些體會、建議和感想，因為每一個人在探索未知世界的過程中，總會走一些彎路，有一些教訓(xùn)，當(dāng)然，成功的經(jīng)驗也是有的。
1 弄清楚干細胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的關(guān)系。
干細胞生物學(xué)，包括干細胞研究，細胞轉(zhuǎn)分化、逆分化，組織再生，類器官（organoid）神經(jīng)發(fā)生研究等等，都屬于干細胞研究的范疇，本質(zhì)上都是發(fā)育生物學(xué)的分野。因此，做干細胞研究，一定不可以離開發(fā)育生物學(xué)及其基本科學(xué)規(guī)律。否則，干細胞的研究可能就是無源之水、無本之木，就是空中樓閣、海市蜃樓。
以海馬神經(jīng)發(fā)生為例，小鼠海馬齒狀回的神經(jīng)干細胞來源問題，現(xiàn)在已經(jīng)很清楚了?，F(xiàn)已闡明，這些神經(jīng)干細胞不是在成年小鼠海馬腦區(qū)內(nèi)突然出現(xiàn)的，不是天上掉餡餅。相反，他們與齒狀回發(fā)育期的那一群神經(jīng)干細胞具有共同的胚胎起源，完全一脈相承，遵循相同的發(fā)育規(guī)律。
另外，干細胞的研究在體外做出的結(jié)果，最好在體內(nèi)重復(fù)一下。在體研究所得出的結(jié)論，往往比在體外得出的結(jié)論更加可信。
2 弄明白干實驗和濕實驗的關(guān)系。
干實驗和濕實驗的關(guān)系，就是毛和皮的關(guān)系。皮之不存，毛將焉附。
做生物信息學(xué)（干實驗）的人，絕對不可以離開做濕實驗（每天都是瓶瓶罐罐和試劑，基本上是濕的東西）的同行的合作。不建議一味的為測序而測序，為發(fā)文章而發(fā)文章。做生信的人，最好本身就是做濕實驗的出身，至少需要是一個博士水平。干實驗和濕實驗兩者合作的基本范式是，重要的科學(xué)問題，首先由做濕實驗的人提出來，再由做干實驗的人去提供數(shù)據(jù)，然后一起分析，最好再做一些扎實的濕實驗去驗證。否則，單純的干實驗數(shù)據(jù)分析可能會非常不準確。
3 重視單個分子（基因或蛋白質(zhì)）的生物學(xué)和系統(tǒng)（機體）生物學(xué)的關(guān)系。
還是以神經(jīng)發(fā)生為例子，在海馬腦區(qū)，同樣的一個信號分子，可以在不同時間，不同地點（海馬本部和齒狀回），被反復(fù)使用多次，甚至發(fā)揮不同的作用。而在發(fā)育過程中，同一個地方的神經(jīng)干細胞從來都是同時面對著各種各樣的信號分子，然后在特定的時間，對自己的增殖分化等命運做出一個相應(yīng)的選擇（抉擇）。
比如Wnt信號通路，對海馬早期發(fā)育是非常重要的，但是在成年小鼠的海馬內(nèi)，β-catenin介導(dǎo)的Wnt信號對神經(jīng)干細胞就不重要了。敲除Wnt信號通路中的β-catenin，對成體神經(jīng)干細胞基本上沒什么影響，因為這個時期，其它信號通路占據(jù)了主導(dǎo)地位。但是值得注意的是，小鼠成體神經(jīng)干細胞仍然對非生理狀態(tài)下外來的高濃度的Wnt分子做出響應(yīng)，這是胚胎發(fā)育期留下的印記，這個響應(yīng)，同樣遵循海馬發(fā)育期的基本規(guī)律。
總之，從孟德爾的遺傳學(xué)定律，達爾文的進化論，到沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型都已經(jīng)強有力地證明，生命科學(xué)，和其它自然科學(xué)一樣，具有很強的邏輯性和規(guī)律。當(dāng)然，這也是我們同行的共識。
所以，生命科學(xué)研究絕對不可以 “集郵”。一個人早期的研究成果或許看上去類似 “集郵”，做了一點表面上零零碎碎的研究，但是，考慮問題從整體角度出發(fā)不能變，自己心中的長遠目標(biāo)不能變。
4 牢記科學(xué)傳承和科學(xué)創(chuàng)新的關(guān)系。
科學(xué)研究首先是科學(xué)知識的學(xué)習(xí)、積累和繼承。當(dāng)代年輕的科研工作者，都已經(jīng)不再因循守舊，墨守成規(guī)，不再對于那些有人才大帽子的人盲目崇拜。相反，他們都有很開放的思想，和接納新生事物的頭腦，也有著在某一領(lǐng)域打算推翻傳統(tǒng)觀念的強烈愿望。但是，要實現(xiàn)這個目標(biāo)是非常不易的。科學(xué)知識的累計不是一朝一夕可以達到的。尤其是當(dāng)代生物學(xué)，發(fā)表文章如此之多，令人眼花繚亂，每個年輕人都需要在浩瀚的文獻中大浪淘沙，從各種數(shù)據(jù)中去偽存真（比如人腦新生神經(jīng)元這一命題）。要達到這個水平，對大家平常的訓(xùn)練，那是要求非常高的！所以，首先要站在巨人的肩膀上（知識積累）。德才兼?zhèn)洌娇蓜?chuàng)新。
5 一顆雄心，兩個準備。
年輕人從事和熱愛生命科學(xué)研究，就要準備好有跑馬拉松的決心，“板凳要坐十年冷”。同時，如有機遇，還要隨時做好百米沖刺的準備。
與其它領(lǐng)域相比（比如體育，音樂，金融方面等），在生命科學(xué)研究領(lǐng)域，像沃森（James Watson）發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型那樣，一戰(zhàn)封神，年少成名，是非常罕見的（沃森25歲發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，34歲獲得諾貝爾獎，但是，實際上，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)也是經(jīng)歷了累積、創(chuàng)新和沖刺的過程）。相反，像孟德爾那樣，索性死了30多年之后，自己發(fā)現(xiàn)的偉大的遺傳學(xué)定律，這個閃爍著人類智慧光芒的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，才得到國際廣泛認可，這種情況也是不少有的。
生命科學(xué)的研究貴在堅持，而不可半途而廢。打一槍換一個地方，什么熱門做什么，經(jīng)常更換研究方向是不可取的。同樣，如果你十年如一日，持之以恒，久久為功做一件事，那么取得成功也不是那么難的。
那么，對于我們有雄心壯志的年輕的科研工作者來說，這就必須要求自己從科學(xué)研究開始的第一天，就要瞄準領(lǐng)域內(nèi)最重要的問題，做高水平的自由研究。要敢于面對最重要的課題，堅決不做那些可有可無的研究，不單純追求論文數(shù)量的發(fā)表。在追求解決重要課題的過程中，練就一身真本領(lǐng)。這樣，你可以時刻聽候國家的召喚，有能力組成強有力的團隊進行集體攻關(guān)（圍繞當(dāng)今世界的重要科學(xué)難題和國家戰(zhàn)略需求，開展團隊合作、協(xié)同攻關(guān)），甚至有時候要求必須百米沖刺（比如新冠疫情、疫苗的研究）。
最后，我引用一段名言作為本文的結(jié)尾，這段名言出自前蘇聯(lián)名著《鋼鐵是怎樣煉成的》?！耙粋€人的生命應(yīng)當(dāng)是這樣度過的：當(dāng)他回首往事時，不因虛度年華而悔恨，也不因碌碌無為而羞恥。這樣，他在臨死的時候就能夠說：‘我整個的生命和全部精力，都已經(jīng)獻給世界上最壯麗的事業(yè)——為人類的解放而作的斗爭。’ ” 我想，這段話一定會對當(dāng)代年輕的科研工作者產(chǎn)生積極影響，鼓舞著他們?nèi)プ龃笫虑椋グl(fā)現(xiàn)重要的科學(xué)規(guī)律，去發(fā)明新的科學(xué)技術(shù)，從而為人類文明發(fā)展進步做出新的更大貢獻！
這是一個有家國情懷的科研工作者義不容辭的使命，比如你，還有我。
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制版編輯 | 盧卡斯
